程序性细胞死亡蛋白1配体1...在肿瘤免疫治疗中的应用进展_苏媛媛.pdf

综综述述文文章章编编号号：（）程程序序性性细细胞胞死死亡亡蛋蛋白白 配配体体 （）的的翻翻译译后后修修饰饰调调控控及及其其在在肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗中中的的应应用用进进展展苏苏媛媛媛媛，王王秦秦豪豪，茹茹懿懿，董董健健，李李霞霞，张张正正祥祥（延延安安大大学学医医学学院院药药理理学学教教研研室室，陕陕西西 延延安安 ；空空军军军军医医大大学学基基础础医医学学院院生生物物化化学学与与分分子子生生物物学学教教研研室室，肿肿瘤瘤生生物物学学国国家家重重点点实实验验室室，陕陕西西 西西安安 ）收收稿稿日日期期：；接接受受日日期期：基基金金项项目目：延延安安大大学学科科研研计计划划项项目目（）作作者者简简介介：苏苏媛媛媛媛（），女女，陕陕西西汉汉中中人人，硕硕士士研研究究生生 ：；：通通讯讯作作者者，李李霞霞，：；张张正正祥祥，：摘摘 要要 程程序序性性细细胞胞死死亡亡蛋蛋白白 配配体体 程程序序性性细细胞胞死死亡亡蛋蛋白白 （）免免疫疫检检查查点点是是最最有有前前景景的的肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗靶靶点点之之一一。肿肿瘤瘤等等细细胞胞表表面面过过度度表表达达的的 通通过过与与 细细胞胞表表面面的的 结结合合，抑抑制制 细细胞胞活活化化，导导致致肿肿瘤瘤免免疫疫逃逃逸逸；靶靶向向 的的治治疗疗策策略略主主要要通通过过阻阻断断二二者者结结合合，恢恢复复免免疫疫细细胞胞对对肿肿瘤瘤的的杀杀伤伤作作用用。肿肿瘤瘤细细胞胞中中 的的水水平平与与功功能能受受到到多多层层次次的的调调控控，其其中中，的的翻翻译译后后修修饰饰（）近近年年来来备备受受关关注注，主主要要包包括括糖糖基基化化、磷磷酸酸化化、泛泛素素化化、乙乙酰酰化化以以及及棕棕榈榈酰酰化化修修饰饰等等，这这些些修修饰饰方方式式能能够够影影响响 的的稳稳定定性性、细细胞胞内内定定位位或或功功能能，进进而而调调控控 细细胞胞活活化化和和肿肿瘤瘤免免疫疫，因因而而干干预预 的的 亦亦可可作作为为新新的的抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫逃逃逸逸治治疗疗手手段段。关关键键词词 肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗；程程序序性性细细胞胞死死亡亡蛋蛋白白 配配体体 （）；翻翻译译后后修修饰饰；综综述述 中中图图分分类类号号 ，文文献献标标志志码码 ，；，：；，（），；，（），；（）；肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗是是一一种种新新兴兴治治疗疗手手段段，主主要要通通过过刺刺激激人人体体免免疫疫系系统统发发挥挥功功能能而而提提高高机机体体对对肿肿瘤瘤的的免免疫疫力力，从从而而达达到到控控制制 杀杀伤伤肿肿瘤瘤细细胞胞的的目目的的。机机体体免免疫疫系系统统识识别别肿肿瘤瘤抗抗原原后后，一一方方面面，由由 细细胞胞、细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞等等介介导导细细胞胞免免疫疫，对对肿肿瘤瘤产产生生杀杀伤伤作作用用；另另一一方方面面，体体液液免免疫疫通通过过抗抗体体 补补体体依依赖赖性性细细胞胞介介导导的的细细胞胞毒毒作作用用对对肿肿瘤瘤细细胞胞产产生生破破坏坏作作用用。而而肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗策策略略大大多多是是通通过过人人工工干干预预的的方方法法，刺刺激激免免疫疫系系统统发发挥挥功功能能杀杀伤伤肿肿瘤瘤细细胞胞。免免疫疫检检查查点点是是表表达达在在免免疫疫细细胞胞表表面面的的抑抑制制性性分分子子，主主要要调调节节免免疫疫激激活活程程度度，防防止止自自身身免免疫疫作作用用。免免疫疫检检查查点点疗疗法法则则借借助助抑抑制制分分子子调调节节 细细胞胞活活性性发发挥挥肿肿瘤瘤杀杀伤伤作作用用。例例如如细细胞胞毒毒性性 淋淋巴巴细细胞胞相相关关蛋蛋白白 （，）、程程序序性性死死亡亡蛋蛋白白 程程序序性性死死亡亡蛋蛋白白 配配体体（，）等等是是目目前前研研究究最最广广泛泛的的免免疫疫检检查查点点。细胞与分子免疫学杂志（），（）DOI:10.13423/ki.cjcmi.009484 是是细细胞胞膜膜表表面面分分子子，属属于于 超超家家族族成成员员之之一一，定定位位于于人人染染色色体体 ，其其 包包括括 、和和 四四种种转转录录形形式式。的的可可读读框框显显示示 基基因因编编码码一一个个由由 个个氨氨基基酸酸组组成成的的型型跨跨膜膜蛋蛋白白，胞胞外外区区含含有有一一个个免免疫疫球球蛋蛋白白可可变变（，）样样和和恒恒定定（，）样样结结构构域域，以以及及一一个个疏疏水水跨跨膜膜结结构构域域和和 个个氨氨基基酸酸组组成成的的胞胞质质部部分分 。在在人人体体内内广广泛泛表表达达，主主要要表表达达在在 干干扰扰素素（，）等等刺刺激激后后活活化化的的 细细胞胞、细细胞胞、树树突突状状细细胞胞（，）、单单核核细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞以以及及非非造造血血系系统统来来源源的的微微血血管管内内皮皮细细胞胞等等；同同时时，也也可可在在各各种种类类型型肿肿瘤瘤细细胞胞或或肿肿瘤瘤基基质质细细胞胞中中表表达达上上调调。作作为为 的的配配体体，通通过过与与 细细胞胞表表面面 结结合合，抑抑制制 细细胞胞的的活活化化、增增殖殖、细细胞胞因因子子分分泌泌以以及及细细胞胞存存活活，从从而而降降低低肿肿瘤瘤特特异异性性 细细胞胞活活性性，抑抑制制 细细胞胞介介导导的的免免疫疫应应答答，阻阻碍碍 细细胞胞对对肿肿瘤瘤细细胞胞的的杀杀伤伤，协协助助肿肿瘤瘤免免疫疫逃逃逸逸。基基于于此此，已已成成为为目目前前肿肿瘤瘤免免疫疫靶靶向向治治疗疗的的热热点点分分子子之之一一，临临床床上上针针对对 的的抗抗体体已已被被用用于于黑黑素素瘤瘤等等多多种种肿肿瘤瘤中中，但但仅仅对对部部分分患患者者有有效效。研研究究发发现现，肿肿瘤瘤中中 的的表表达达水水平平与与患患者者对对 的的抗抗体体的的治治疗疗反反应应性性和和预预后后具具有有一一定定的的相相关关性性，因因此此肿肿瘤瘤细细胞胞 表表达达水水平平也也常常作作为为该该策策略略的的预预测测指指标标。近近年年来来的的多多项项研研究究表表明明，肿肿瘤瘤中中 的的表表达达水水平平在在转转录录、转转录录后后、翻翻译译及及翻翻译译后后修修饰饰等等多多个个环环节节受受到到调调控控。从从上上述述不不同同层层次次干干预预 的的表表达达，均均可可能能对对肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗产产生生一一定定的的影影响响。其其中中，的的翻翻译译后后修修饰饰（，）是是调调控控其其功功能能的的重重要要环环节节，也也日日益益成成为为了了靶靶向向 的的肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗策策略略中中的的新新方方向向。以以下下将将着着重重介介绍绍目目前前已已知知的的集集中中 翻翻译译后后修修饰饰形形式式、调调控控机机制制及及其其在在肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗中中的的潜潜在在应应用用。翻翻译译后后修修饰饰的的类类型型及及机机制制无无活活性性的的前前体体蛋蛋白白经经翻翻译译后后加加工工修修饰饰，成成为为具具有有功功能能的的成成熟熟蛋蛋白白，这这一一过过程程是是影影响响蛋蛋白白质质发发挥挥功功能能的的重重要要步步骤骤。通通过过使使所所修修饰饰的的蛋蛋白白质质连连接接上上特特定定化化学学基基团团、小小分分子子肽肽或或糖糖链链，导导致致蛋蛋白白质质的的功功能能发发生生改改变变，包包括括蛋蛋白白（或或酶酶）活活性性、亚亚细细胞胞定定位位、相相互互作作用用分分子子、蛋蛋白白质质稳稳定定性性等等。目目前前发发现现 翻翻译译后后修修饰饰的的方方式式主主要要包包括括糖糖基基化化、磷磷酸酸化化、泛泛素素化化、乙乙酰酰化化与与棕棕榈榈酰酰化化等等，通通过过影影响响 的的稳稳定定性性或或其其功功能能，参参与与由由 介介导导的的肿肿瘤瘤免免疫疫逃逃逸逸，影影响响肿肿瘤瘤免免疫疫治治疗疗疗疗效效（图图 ）。图图 的的类类型型、位位置置、相相关关酶酶及及功功能能 期 苏媛媛，等 程序性细胞死亡蛋白 配体（）的翻译后修饰调控及其在肿瘤免疫治疗中的应用进展 的的糖糖基基化化在在糖糖基基化化酶酶的的参参与与下下，单单糖糖或或聚聚糖糖共共价价连连接接于于目目标标蛋蛋白白质质特特定定氨氨基基酸酸残残基基上上的的过过程程称称为为糖糖基基化化修修饰饰，这这一一过过程程在在内内质质网网和和高高尔尔基基体体中中进进行行。糖糖基基化化修修饰饰通通过过改改变变蛋蛋白白质质构构象象和和蛋蛋白白质质间间的的相相互互作作用用来来调调控控成成熟熟蛋蛋白白质质的的结结构构、细细胞胞内内定定位位和和功功能能，最最常常见见的的糖糖基基化化修修饰饰类类型型包包括括 糖糖基基化化和和 糖糖基基化化，是是哺哺乳乳动动物物细细胞胞中中所所特特有有的的。其其中中，糖糖基基化化是是指指寡寡糖糖链链在在糖糖基基转转移移酶酶的的催催化化下下，共共价价连连接接在在多多肽肽链链的的天天冬冬氨氨酸酸（）残残基基上上。目目前前，关关于于 糖糖基基化化的的研研究究主主要要集集中中在在 糖糖基基化化。糖糖基基化化修修饰饰能能够够提提高高 的的蛋蛋白白质质稳稳定定性性，糖糖基基化化的的 较较其其非非糖糖基基化化形形式式半半衰衰期期长长。可可在在 、和和 四四个个胞胞外外段段位位点点发发生生糖糖基基化化，但但仅仅前前三三个个位位点点在在维维持持 的的稳稳定定性性中中发发挥挥作作用用。当当 、位位点点发发生生糖糖基基化化时时，通通过过阻阻碍碍邻邻近近区区域域的的 位位点点磷磷酸酸化化及及后后续续泛泛素素化化降降解解，增增强强蛋蛋白白质质稳稳定定性性，进进而而与与 结结合合，抑抑 制制 细细 胞胞 毒毒 性性 淋淋 巴巴 细细 胞胞（，）的的活活性性 。在在结结肠肠癌癌和和三三阴阴性性乳乳腺腺癌癌的的研研究究中中发发现现，上上皮皮间间质质转转化化（，）诱诱导导的的糖糖基基转转移移酶酶星星形形孢孢菌菌素素和和温温度度敏敏感感的的糖糖基基转转移移酶酶 （，）升升高高可可导导致致肿肿瘤瘤干干细细胞胞中中 稳稳定定性性增增强强和和表表达达上上调调，从从而而导导致致肿肿瘤瘤免免疫疫逃逃逸逸。亦亦有有研研究究表表明明 糖糖基基化化修修饰饰可可促促进进 的的结结合合。，乙乙酰酰氨氨基基葡葡萄萄糖糖转转移移酶酶 （，）是是高高尔尔基基体体中中的的一一种种型型跨跨膜膜蛋蛋白白，等等 发发现现三三阴阴性性乳乳腺腺癌癌中中 刺刺激激 促促进进 的的 位位点点糖糖基基化化并并与与 相相互互作作用用，且且该该作作用用可可被被 糖糖基基化化抑抑制制剂剂阻阻断断，表表明明 糖糖基基化化对对于于维维持持 的的适适当当构构象象便便于于结结合合 至至关关重重要要。针针对对糖糖基基化化 的的单单克克隆隆抗抗体体则则能能够够有有效效阻阻断断 的的结结合合，促促进进 内内化化和和降降解解，促促进进抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫。的的磷磷酸酸化化磷磷酸酸化化修修饰饰是是指指在在蛋蛋白白质质激激酶酶催催化化下下，将将磷磷酸酸基基团团转转移移到到底底物物蛋蛋白白的的氨氨基基酸酸（酪酪氨氨酸酸、丝丝氨氨酸酸、苏苏氨氨酸酸）残残基基上上的的过过程程。目目前前人人们们发发现现可可调调控控 发发生生磷磷酸酸化化的的激激酶酶主主要要有有：糖糖原原合合成成激激酶酶 （，）、非非有有丝丝分分裂裂基基因因 相相关关激激酶酶（，）、依依 赖赖 的的 蛋蛋 白白 激激 酶酶（，）和和 激激酶酶 （，）。的的序序列列中中存存在在 的的磷磷酸酸化化基基序序（）。在在 的的催催化化下下 的的第第 位位苏苏氨氨酸酸 第第 位位丝丝氨氨酸酸（）和和第第 位位和和 位位丝丝氨氨酸酸（）残残基基分分别别被被泛泛素素连连接接酶酶含含 转转导导素素重重复复序序列列蛋蛋白白（，）、同同源源物物（，）识识别别并并结结合合，促促使使 发发生生 泛泛 素素 化化 进进 而而 被被 蛋蛋 白白 酶酶 体体 降降 解解 ，。因因 此此，或或可可成成为为调调控控 磷磷酸酸化化 泛泛素素化化的的潜潜在在靶靶点点。值值得得注注意意的的是是，另另一一激激酶酶 可可使使 糖糖基基化化区区域域中中的的 位位点点磷磷酸酸化化，进进而而促促进进 、发发生生糖糖基基化化，阻阻止止 降降解解而而上上调调其其蛋蛋白白水水平平 。磷磷酸酸化化 的的不不同同位位点点发发挥挥截截然然不不同同的的作作用用。首首先先，当当其其磷磷酸酸化化