间充质干细胞及其外泌体抗肝纤维化的研究进展.pdf

述综539联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期MilMed JntLo37,No.6,June28,2023间充质干细胞及其外泌体抗肝纤维化的研究进展贾栋，陈顺，解有成，赵宝银，件朝晖，郑英，卢利霞，于晓辉【关键词】间充质干细胞；外泌体；肝纤维化【中图分类号】R 575.2【文献标识码】Adoi:10.13730/j.issn.2097-2148.2023.06.018肝脏作为机体最大和最主要的代谢器官，在物质的合成和分解、能量代谢、免疫应答以及解毒方面扮演着重要的角色。然而长期慢性病毒感染、酒精、肥胖、自身免疫、药物及毒物等会导致肝脏不可逆性损伤，引起肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生 1。在世界范围内每年大约10 0 12 0 万人因肝硬化或其并发症导致死亡，成为全球因病所致寿命减低的原因 2 。鉴于肝脏具有高度的再生性以及医疗技术的进步，早期肝纤维化可通过药物干预和及时消除致病因素得到改善，而当肝纤维化进展到肝硬化的阶段时，药物治疗并不能使纤维化减退，最终可能发展为肝癌或肝功能衰竭 3。目前针对严重肝纤维化或肝硬化最有效的治疗方式是肝移植，但其存在诸多限制并不能大规模临床推广。尽管在体外和动物模型中许多新药表现出抗肝纤维化的活性，然而其在临床试验中的效果却不尽人意，故寻找新的抗纤维化治疗药物和手段成为当前的热点问题。干细胞因具有多向分化的潜能被众多研究者高度关注，已应用于部分慢性疾病的临床治疗。对于肝纤维化而言，有研究通过体内外实验发现不同组织来源的间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs)及其分泌的外泌体（exosome，Ex o s)可发挥抗纤维化作用，其可能机制为MSCs及Exos可对受损肝细胞进行置换、促进肝细胞再生、抑制肝星状细胞（h e p a t i c s t e l l a t e c e l l s，H SC s）活化或刺激其调亡，从而减轻肝纤维化 4。本文就此研究进展进行归纳、分析和展望。【基金项目】甘肃省重点研发计划（2 0 YF8FA099）；甘肃省青年科技基金（2 1JR7RA012）；甘肃省创新基地和人才计划（2 1JR7RA017)【作者单位】730050甘肃兰州，联勤保障部队9 40 医院消化内科（贾栋、陈顺、解有成、赵宝银、件朝晖、郑英、卢利霞、于晓辉）【通信作者】于晓辉，E-mail:1MSCs和Exos的来源和特性MSCs是指起源于中胚层间充质的干细胞，属于多能干细胞，其来源广泛，可从骨髓、脂肪、脐血、胎盘和其他组织中分离出来 5。MSCs具有低免疫原性，因为其细胞膜上低表达人类白细胞抗原I类分子，且不表达CD40、B7 等与T细胞活化密切相关的共刺激分子,因此，宿主T细胞不识别MSCs细胞，从而避免产生免疫反应 6 。鉴于MSCs来源丰富、易于获得和培养、免疫原性低等独特优势，已被应用于多种急、慢性疾病的研究和临床治疗中。对于肝病而言,研究显示MSCs在肝衰竭的治疗可发挥作用 7,肝纤维化是因慢性损伤导致肝细胞反复发生变性和坏死，肝星状细胞增生活化分泌过多的纤维结缔组织，以及机体免疫失调大量的致炎因子对肝脏造成的炎症风暴等因素而形成。研究显示,MSCs在生长因子、细胞因子、肝细胞或非实质性肝细胞等的作用下可分化为肝样细胞，并参与免疫调节、细胞增殖和损伤修复，同时MSCs还具有抑制炎症倾向，可以归巢到损伤部位发挥抗炎作用 8-9 。此外，MSCs还可通过多种分子机制抑制HSCs的激活和增殖，减轻肝脏炎症反应，促进肝组织再生从而减轻肝纤维化 10 。MSCs分泌的Exos 是一种新的无细胞疗法，Exos是直径为30 10 0 nm的细胞外小泡，起源于多囊泡体（multivesicularbodies，MVEs）。Ex o s 较MSCs体积更小、结构更简单，容易生产和储存，没有活细胞形式，因此也无肿瘤形成的风险，且由于其较低的膜结合蛋白含量使得其免疫原性比它们的亲本细胞低 11。Exos中的主要生物活性分子主要包括：脂质、蛋白质以及多种核酸，脂质主要是维持Exos形态稳定性、保护Exos免受酶降解，蛋白Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.6,June 28,2023540联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期质主要参与Exos的构成和细胞间信号转导，各种核酸主要参与疾病的诊断和治疗 12 2MSCs及其Exos逆转肝纤维化的作用2.1骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stemcells，BM SC s)及其Exos的抗肝纤维化作用BMSCs指存在骨髓中除造血干细胞以外的另一种具有高度自我更新能力和多向分化潜能的干细胞。人的第一项基于干细胞的治疗临床研究于2 0 0 3年开始，在这种疗法中,BMSCs疗法不仅改善了患者的肝纤维化状态和肝功能，同时还促进人体肝脏固有再生的顺序激活，且未引起任何重大不良事件。Suk等 13利用BMSCs治疗酒精性肝硬化的II期临床研究显示，在治疗6 个月后，患者肝纤维化区域减少2 5%，且肝功能Child-Pugh评分明显改善。Zhao等 14 研究发现,在MSCs治疗肝脏疾病中,通过肝动脉和BMSCs单次注射对改善肝功能方面效果最为明显。最近的一项研究显示，经肝动脉自体BMSCs移植治疗乙型肝炎病毒相关性肝硬化中，患者肝硬化症状明显缓解且未出现严重的不良反应，其抗纤维化机制与BMSCs移植后刺激肝细胞增殖，修复受损的肝组织，减少组织胶原沉积相关 15。尽管骨髓一直是MSCs最广泛的来源之一，但是存在着许多当前急需解决的问题，首先是人BMSCs取自患者，多为有创操作并且难以获得足够多的成体干细胞，其次BMSCs分离困难、细胞产量低 16 。目前关于BMSCs抗肝纤维化或肝硬化的代表临床研究包括NCT01454336、N C T 0 18 7 7 7 59、NCT01741090、N C T 0 12 2 0 49 2 等，其结果会进一步评估BMSCs治疗肝纤维化或肝硬化中的安全性和有效性。在BMSCs分泌的Exos抗肝纤维化研究中，Terai等 17 发现经干扰素（interferongamma，IFN-）预处理BMSCs来源的Exos能有效改善肝硬化小鼠模型的炎症和纤维化，并促进破坏的肝脏组织的修复和恢复肝功能，同时实验还探究了IFN-预处理后Exos中蛋白质和miRNA水平的变化，进一步发现在Exos中变化明显的蛋白质与巨噬细胞极化有关，且这些蛋白表达一定程度上能促进巨噬细胞抗炎作用和对肝脏组织的修复。巨噬细胞是肝纤维化及其分解的调节者，与肝纤维化发生、发展密切相关 18 。Rong等 19 研究发现，人BMSCs分泌的Exos可以通过抑制无翅型MMTV整合位点家族（wingless-typeMMTV inte-gration site family，Wn t)/-连环蛋白(-catenin)信号传导进而影响HSCs活化，减轻小鼠肝纤维化。2.2脂肪间充质干细胞（adipose-derived mesenchy-mal stemcells，A D SC s)及其Exos的抗肝纤维化作用malstemcells，A D SC s)及其Exos的抗肝纤维化作用自2 0 0 1年ADSCs首次在脂肪组织中被鉴定出来后，脂肪组织被广泛作为组织工程和再生医学细胞来源进行研究。ADSCs是指从脂肪组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞，其来源广泛、提取成本低、易于获取、无需考虑伦理问题，使得ADSCs成为了最有吸引力的MSCs 的来源之一。ADSCs具有与BMSCs相似的分化成肝细胞的潜力并且还具更高的增殖能力，一克的脂肪中MSCs是骨髓的50 0 倍。此外，在与BMSCs抗纤维化对比分析中显示，ADSCs能更明显抑制HSCs的增殖和活化，促进HSCs的凋亡 2 0 。Liao等 2 1 研究表明，ADSCs移植不仅可以分化为功能性肝细胞样细胞，而且这些细胞还表达肝脏特异性标志物并正常产生糖原和分泌白蛋白。此外，还发现经抗氧化剂预处理可有效提高ADSCs在肝内的植人效率，从而提高其治疗肝纤维化的疗效。最新的研究显示，经过miR-122修饰的ADSCs分泌的Exos不仅能够显著降低胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF-1R)的表达和有效诱导HSCs的GO/G1期阻滞进而抑制其的增殖，同时还能介导胶原蛋白翻译后修饰和成熟的关键酶脯氨酰4-羟化酶亚基1（p r o l y l 4-h y d r o x y-lase subunit1,P4HA1），抑制胶原的产生，减轻肝纤维化 2 2 。Du等 2 3 研究发现，ADSCs分泌Exos可传递miR-150-5p抑制促肝纤维化趋化因子CXC配体-1(CXC chemokine ligand 1,CXCL1)的表达及 HSCs的活化和增殖，从而减缓肝纤维化的进展。Zhu等 2 4研究了经过修饰的ADSCs来源的ExoS，其逆转了四氯化碳诱导的miR-125的表达，并促进磷酸化自噬相关蛋白4D抗体（autophagy-relatedgenes4D，ATG4D)介导自噬的激活，减轻了肝纤维化的进展。目前含有ADSCs治疗剂制剂GXHPC1（清肝净）用于肝硬化治疗临床I期试验已经开展，能明显消除患者肝脏纤维化促进肝功能恢复，且未出现严重的不良反应 2 5O2.3脐带血间充质干细胞（umbilical cordblood-de-rived mesenchymal stem cells,UCB-MSCs)及其 Ex-OS的抗肝纤维化作用UCB-MSCs是指存在于新生儿脐带组织中的一种多功能干细胞，它能分化成内胚层和大多数中、外胚层细胞类型。据报道，UCB-MSCs在体内、体外均可分化为肝细胞样细胞，并且肝纤维化的血液微环境还能激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedpro-:stem联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期Mil Med JntLog,Vol.37,No.6,June28,2023541teinkinase，M A PK)/细胞外调节蛋白激酶（extracel-lular regulated protein kinases，ER K)信号通路，诱导UCB-MSCs向肝脏分化，从而修复受损伤的肝细胞 2 6-2 7 。另一项研究表明,UCB-MSCs 在体内、外实验中均可影响p21-激活激酶-2（p21-activatedkinase-2,PAK2)表达进而上调miR-455-3p，影响热休克转录因子-1(heat shock transcription factor 1,HSF-1)的表达,从而抑制HSCs的活化，减轻小鼠肝纤维化 2 8 。Sungkar等 2 9 发现UCB-MSCs移植可通过影响肾素血管紧张素系统和血小板衍生生长因子（platelet-de-rivedgrowthfactor，PD G F)/血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)信号通路可降低大鼠肝组织血管紧张素受体的表达和PDGF-的水平，进而减轻肝纤维化。目前利用UCB-MSCs进行肝纤维化或肝硬化相关临床研究主要有NCT01877759、N C T 0 12 2 0 49 2、N C T 0 2 6 52 351、NCT01728727等，可能会进一步揭示UCB-MSCs抗纤维化的机制。一些研究结果也显示出了UCB-MSCs分泌的Exos在肝纤维化的治疗中的作用。Huang等 30 研究发现，UCB-MSCs来源的Exos可以通过抑制转化生长因子-(transforming growth factor beta,TGF-)/分化抑制物1(inhibitorofdifferentiation1，I D 1)信号通路抑制HSCs的活化以及降低肿瘤发生、细胞衰老和细胞增殖有关的分化抑制物ID蛋白的表达，减轻肝纤维化。同一研究还发现，UCB-MSCs分泌的Exos在体外和体内条件下能增强基质金属蛋白酶2（ma-trix metalloproteinase 2,MMP-2)和 MMP-9 的活性,减少细胞外基质(extracellularmatrix，EC M)的产生。Jiang等 31 发现UCB-MSCs来源的Exos处理的肝纤维化小鼠，炎细胞浸润、肝细胞凋亡和小叶破坏受到抑制，并且减少了胶原沉积，进一步研究发现I、型胶原表达明显降低，活化的胱天蛋白酶-3、8-羟基-2 脱氧鸟苷、丙二醛和TGF-水平也明显降低，提示了UCB-MSCs分泌的Exos在肝纤维化中促进抗氧化和抗凋亡功能。虽然关于UCB-MSCs以及其分泌Exo的在肝纤维化模型中显示出了良好的效果，但具体机制仍不明确，需要更进一步深人探究。2.4扁桃体间充质干细胞（tonsilmesenchymacells，T-M SC s）及其Exos的抗肝纤维化作用T-MSCs已被报道为一种新的MSCs来源之一，其获取方便，容易从切除的扁桃体组织中获得，成为目前干细胞研究的热点。有研究显示，T-MSCs与BMSCs、A D SC s 在形态、表面标志物、增殖和分化的潜力方面有相似特征 32 。此外，在各种组织来源的MSCs中，人聘扁桃体比骨髓或脂肪组织更具优势，已有报道证实扁桃体来源的MSCs的增殖速度是BMSCs、A D SC s 的34倍，并且能分泌更多样化的免疫调节蛋白 33。Park等 34 在小鼠肝损伤模型中证明了T-MSCs表现出组织再生效应，可分化为肝细胞样细胞，缓解了肝组织炎症和修复受损的肝组织，同时还可以通过自噬激活和下调TGF-改善小鼠肝纤维化。Kim等 35 研究发现，T-MSCs不仅可抑制HSCs的激活并且还可以改善了肝脏的组织形态和功能，减少四氯化碳处理的小鼠肝脏中胶原的沉积，同时还发现T-MSCs来源的Exos含有的miR-486-5P可抑制Hedgehog信号传导，而Hedgehog信号作为HSCs激活的主要调节信号，当其受抑制时会使HSCs失活，抑制肝纤维化进展。因此，T-MSCs来源的Exos可作为一种抗肝纤维化的治疗手段，具有极大的潜力。综上所述，当前众多体内外研究显示出了MSCs及Exos通过调控炎症反应、氧化应激、巨噬细胞极化和自噬进而减轻肝纤维化，然而其具体的分子机制以及在肝细胞中的靶向作用还需进一步研究。MSCs及其ExOs应用于临床治疗的局限性与挑战在 MSCs及Exos广泛应用于肝脏疾病的治疗之前，一些随之而来的临床问题需要前瞻性解决。首先，治疗的安全性是一个不可忽视的关键问题,MSCs的致癌潜力和风险，需要更多高质量的数据去证实，特别是对免疫反应和肿瘤发生的长期影响。另外，有研究报道MSCs在体外培养过程中有感染巨细胞病毒以及单纯疱疹病毒进而传播给移植受者的风险，需引起足够重视 36 。其次，MSCs是否能移植到肝脏，以及移植后MSCs是否能分化成特定的肝细胞，从而参与肝脏再生，或分化成促纤维化细胞，可能会使肝脏功能和形态变得更糟，这一点仍存在争议 37 。此外，MSCs的鉴定和分化、筛选针对肝纤维化的治疗最佳类型、移植的频率和阶段、最佳剂量等移植的标准化方案还没有建立。最后，基于MSCs抗肝纤维化治疗需要静脉或者肝动脉灌注途径，这些有创操作可能诱发的患者出血风险以及长时间或者长周期的治疗带来的时间和经济负担等，都是需要解决的临床实际问题。而基于Exos的抗纤维化治疗避免了MSCs移植的后潜在致瘤性、宿主排斥、病毒感染等问题，但是也存在着一些局限性。临床前研究显示在疾病治疗中需要的数量庞大的Exos，需要更有效的大规模Exos生产技术是一个必须克服的挑战 38 。另外，在刺激Exos释放时用542Mil MedJntLog,Vol.37,No.6,June28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期于预处理MSCs的方法，如血清饥饿、缺氧和炎症，会改变Exos的表面和细胞内含量。因此，在临床试验中推进Exos的治疗，需要开发有效的方法以保持MSCs衍生的Exos同质性，以及更多来自临床前动物模型的标准化安全数据。综上所述，针对当前存在的挑战和局限性都需要更多的大样本、随机、安慰剂对照的临床试验去进一步验证MSCs及其来源的Exos对肝纤维化的治疗潜力。4总总结与展望当前，针对包括肝纤维化在内的肝脏疾病的治疗，MSCs已经成为了一种潜在有效手段，并且大量的体内和体外实验也证明了其治疗效果。鉴于大多数的研究都是在实验模型中进行，这些技术在医疗实践中的适用性必须得到更全面地评估。尽管在应用MSCs及Exos改善肝脏纤维化方面仍有诸多挑战，但这些问题将通过对肝脏纤维化发生机制的研究以及对干细胞和基因组织工程的进一步探究来解决。总的来说，MSCs 和其来源的Exos 在治疗疾病中的存在着独特优势，无论是在肝纤维化还是其他疾病的研究和应用上，都是一个值得期待的方向。参考文献1 Ohtani N,Kawada N.Role of the gut-liver axis in liver inflamma-tion,fibrosis,and cancer:a special focus on the gut microbiotarelationshipJJ.Hepatol Commun,2019,3(4):456-4702Tateishi R,Uchino K,Fujiwara N,et al.A nationwide survey onnon-B,non-C hepatocellular carcinoma in Japan:2011-2015 upda-teeJJ.J Gastroenterol,2019,54(4):367-3763Lee HW,Yip TC,Tse YK,et al.Hepatic decompensation in cir-rhotic patients receiving antiviral therapy for chronic hepatitis BJ.Clin Gastroenterol Hepatol,2021,19(9):1950-1958.e74Yin K,Wang S,Zhao RC.Exosomes from mesenchymal stem/stromal cells:a new therapeutic paradigmJJ.Biomark Res,2019,7:85Shang F,Yu Y,Liu S,et al.Advancing application of mesenchy-mal stem cell-based bone tissue regenerationJ.Bioact Mater,2020,6(3):666-6836Watanabe Y,Tsuchiya A,Seino S,et al.Mesenchymal stem cellsand induced bone marrow-derived macrophages synergistically im-prove liver fibrosis in miceJ.Stem Cells Transl Med,2019,8(3):271-2847Hu C,Li L.Improvement of mesenchymal stromal cells and theirderivatives for treating acute liver failureJ.J Mol Med(Berl),2019,97(8):1065-10848Montaser L,El-Azab D,Kotb EZ.Mesenchymal stem cell applica-tions on the chronic liver diseaseJ.Menoufia Medical Journal,2020,33(1):2369Wang J,Ren H,Yuan X,et al.Interleukin-10 secreted by mes-enchymal stem cells attenuates acute liver failure through inhibi-ting pyroptosisJ.Hepatol Res,2018,48(3):E194-E2021o Eom YW,Yoon Y,Baik SK.Mesenchymal stem cell therapy forliver disease:current status and future perspectives J.CurrOpin Gastroenterol,2021,37(3):216-22311 Zhang Y,Liu Y,Liu H,et al.Exosomes:biogenesis,biologicfunction and clinical potentialJ.Cell Biosci,2019,9:1912 Banizs AB,Huang T,Nakamoto RK,et al.Endocytosis pathwaysof endothelial cell derived exosomesJ.Mol Pharm,2018,15(12):5585-559013J Suk KT,Yoon JH,Kim MY,et al.Transplantation with autolo-gous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholiccirrhosis:Phase 2 trialJJ.Hepatology,2016,64(6):2185-219714 Zhao L,Chen S,Shi X,et al.A pooled analysis of mesenchymalstem cell-based therapy for liver diseaseJJ.Stem Cell Res Ther,2018,9(1):7215 Sun A,Gao W,Xiao T.Autologous bone marrow stem cell trans-plantation via the hepatic artery for the treatment of hepatitis Bvirus-related cirrhosis:a PRISMA-compliant meta-analysis basedon the Chinese populationJ.Stem Cell Res Ther,2020,11(1):10416 Mastrolia I,Foppiani EM,Murgia A,et al.Challenges in clinicaldevelopment of mesenchymal stromal/stem cells:concise reviewJJ.Stem Cells Transl Med,2019,8(11):1135-114817 Terai S,Tsuchiya A,Watanabe Y,et al.Transition of clinical andbasic studies on liver cirrhosis treatment using cells to seek thebest treatmentJ.Inflamm Regen,2021,41(1):2718 Moroni F,Dwyer BJ,Graham C,et al.Safety profile of autolo-gous macrophage therapy for liver cirrhosisJJ.Nat Med,2019,25(10):1560-156519 Rong X,Liu J,Yao X,et al.Human bone marrow mesenchymalstem cells-derived exosomes alleviate liver fibrosis through theWnt/-catenin pathwayLJJ.Stem Cell Res Ther,2019,10(1):982o Hao T,Chen J,Zhi S,et al.Comparison of bone marrow-vs.adi-pose tissue-derived mesenchymal stem cells for attenuating liverfibrosisJ.Exp Ther Med,2017,14(6):5956-596421 Liao N,Shi Y,Wang Y,et al.Antioxidant preconditioning im-proves therapeutic outcomes of adipose tissue-derived mesenchy-mal stem cells through enhancing intrahepatic engraftment effi-ciency in a mouse liver fibrosis modelJJ.Stem Cell Res Ther,2020,11(1):23722 Lou G,Yang Y,Liu F,et al.MiR-122 modification enhances thetherapeutic efficacy of adipose tissue-derived mesenchymal stemcells against liver fibrosisJ.J Cell Mol Med,2017,21(11):2963-297323 Du Z,Wu T,Liu L,et al.Extracellular vesicles-derived miR-150-5p secreted by adipose-derived mesenchymal stem cells inhibitsCXCL1 expression to attenuate hepatic fibrosisJJ.J Cell MolMed,2021,25(2):701-71524 Zhu M,Liu X,Li W,et al.Exosomes derived from mmu_circ_0000623-modified ADSCs prevent liver fibrosis via activating au-tophagyJJ.Hum Exp Toxicol,2020,39(12):1619-162725 Huang KC,Chuang MH,Lin ZS,et al.Transplantation with GX-HPC1 for Liver Cirrhosis:Phase 1 TrialJJ.Cell Transplant,2019,28(1_suppl):100S-111S26 Mansour MF,Greish SM,El-Serafi AT,et al.Therapeutic po-tential of human umbilical cord derived mesenchymal stem cells onrat model of liver fibrosisJ.Am J Stem Cells,2019,8(1):7-1827闫成,薛改，张伟，等.肝纤维化大鼠血液微环境对人脐带上接第514页）联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.6,June 28,2023543MSCs向肝细胞分化的影响及机制研究 JJ.中国修复重建外科杂志,2 0 16,30(6)：7 54-7 6 028 Wei S,Wang Q,Zhou H,et al.miR-455-3p alleviates hepaticstellate cell activation and liver fibrosis by suppressing HSF1 ex-pressionJJ.Mol Ther Nucleic Acids,2019,16:758-76929 Sungkar T,Putra A,Lindarto D,et al.Anti-fibrotic effect of in-travenous umbilical cord-derived mesenchymal stem cells(UC-MSCs)injection in experimental rats induced liver fibrosisJ.Med Glas(Zenica),2021,18(1):62-6930 Huang YJ,Cao J,Lee CY,et al.Umbilical cord blood plasma-de-rived exosomes as a novel therapy to reverse liver fibrosisJ.Stem Cell Res Ther,2021,12(1):56831 Jiang W,Tan Y,Cai M,et al.Human umbilical cord MSC-de-rived exosomes suppress the development of CCl4-induced liver in-jury through antioxidant effectJJ.Stem Cells Int,2018,2018:607964232J Cho KA,Lee HJ,Jeong H,et al.Tonsil-derived stem cells as anew source of adult stem cellsJJ.World J Stem Cells,2019,11(8):506-51833 Cho KA,Park M,Kim YH,et al.RNA sequencing reveals atranscriptomic portrait of human mesenchymal stem cells from6Ma Y,Han S.Why we respond faster to the self than to others?An implicit positive association theory of self-advantage duringimplicit face recognitionJJ.J Exp Psychol Hum Percept Perform,2010,36(3):619-6337刘明慧，张明，隋洁。自我信息对知觉选择中整体优先性的调控作用 J.心理学报，2 0 14（3）：312-32 08El Haj M,Allain P,DEBont L,et al.Destination memory forself-related information:When I tell Elvis Presley about my fa-vorite foodJ.Exp Aging Res,2022;1-129杨红升.自我面孔识别的独特性 J.心理科学，2 0 0 5，2 8（6）：1517-1519,149210 杨红升，王芳，顾念君，等.自我相关信息的加工优势：来自网名识别的证据 J.心理学报，2 0 12，44（4）：48 9-49 711杨红升自我信息加工优势中的熟悉性问题 J心理科学，2 0 13(5):1058-106512罗国良，吕冰，李天航.眼动仪的现状及其在技术进化中的应用J.农业装备与车辆工程，2 0 16,54（3）：7 8-8 013J Zhang G,Yao P,Ma G,et al.The database of eye-movementmeasures on words in Chinese readingJ.Sci Data,2022,9(1):bone marrow,adipose tissue,and palatine tonsilsJJ.Sci Rep,2017,7(1):1711434 Park M,Kim YH,Woo SY,et al.Tonsil-derived mesenchymalstem cells ameliorate CCl4-induced liver fibrosis in mice via auto-phagy activationJJ.Sci Rep,2015,5:861635 Kim J,Lee C,Shin Y,et al.sEVs from tonsil-derived mesenchy-mal stromal cells alleviate activation of hepatic stellate cells andliver fibrosis through miR-486-5pJJ.Mol Ther,2021,29(4):1471-148636 Meier RP,Muller YD,Morel P,et al.Transplantation of mesen-chymal stem cells for the treatment of liver diseases,is there e-nough evidence?JJ.Stem Cell Res,2013,11(3):1348-136437 Chiabotto G,Pasquino C,Camussi G,et al.Molecular pathwaysmodulated by mesenchymal stromal cells and their extracellularvesicles in experimental models of liver fibrosisJ.Front CellDev Biol,2020,8:59479438J Phinney DG,Di Giuseppe M,Njah J,et al.Mesenchymal stemcells use extracellular vesicles to outsource mitophagy and shuttlemicroRNAsJJ.Nat Commun,2015,6:8472(2023-01-16收稿)41114闫国利，熊建萍，臧传丽，等.阅读研究中的主要眼动指标评述J.心理科学进展，2 0 13（4）：58 9-6 0 515 Tacikowski P,Nowicka A.Allocation of attention to self-nameand self-face:an ERP studyLJ.Biol Psychol,2010,84(2):318-32416J Conway AR,Cowan N,Bunting MF.The cocktail party phenom-enon revisited:the importance of working memory capacityJ.Psychon Bull Rev,2001,8(2):331-33517 Harris CR,Pashler HE,Coburn N.Moray revisited:high-priori-ty affective stimuli and visual searchJJ.Q J Exp Psychol A,2004,57(1):1-3118张明哲.中文阅读中词跨行呈现效应的眼动研究 D.天津：天津师范大学，2 0 2 219白学军，宫准，杨海波，等.位置和内容对网页广告效果影响的眼动评估.应用心理学，2 0 0 8（3）：2 0 8-2 12，2 1920杜涵，庞博，陈基越，等.网页与报纸广告在不同呈现条件的比较研究一来自行为和眼动实验的证据 J心理学探新，2013,33(4):380-384(