基于循环和细胞免疫效应指标为基础的脓毒性休克患者预后风险因素分析.pdf

基于循环和细胞免疫效应指标为基础的脓毒性休克患者预后风险因素分析王强1），杨德兴2），周维钰1），唐杰夫1），付凯1），王振方1），刘圣哲1），李敏1），栾英1），刘荣1）（1）昆明医科大学第一附属医院 ICU，云南 昆明650032;2）云南省第一人民医院急诊内科，云南 昆明650034）摘要 目的探讨脓毒性休克患者预后风险因素，以循环和细胞免疫效应指标为基础，精准调控去甲肾上腺素剂量，减轻免疫功能抑制，提高脓毒性休克救治成功率。方法研究为回顾性队列研究。依据纳入和排除标准收集昆明医科大学第一附属医院 ICU 2021 年 5 月至 2022 年 12 月期间救治的脓毒性休克患者病例资料160 例，均给予标准集束化治疗。同时根据脓毒性休克患者 28 d 生存结局情况分为死亡组（n=89）和生存组（n=71），统计 2 组患者入院 24 h 内基线资料、检验指标、去甲肾上腺素加权平均剂量、血气分析、微循环指标、细胞免疫以及早期 72 h 内的临床综合治疗数据，通过单因素分析判断出有意义的指标，并应用多因素 COX 比例风险回归模型分析，筛选出影响脓毒性休克患者预后的独立风险因素。结果多因素 COX 模型回归分析结果显示：年龄（HR=1.05，95%CI：1.091.12，P=0.036）、营养方式（HR=0.74，95%CI：0.560.90，P=0.037）、去甲肾上腺素加权平均剂量（HR=6.21，95%CI：4.099.43，P 0.001）、IL-6（HR=1.16，95%CI：1.091.31，P=0.012）、T 淋巴细胞绝对值（HR=0.47，95%CI：0.240.91，P=0.025）、mHLA-DR（HR=0.46，95%CI：0.280.75，P=0.002）6 个因素为影响脓毒性休克患者预后的独立风险因素，以可视化森林图呈现。结论年龄、去甲肾上腺素加权平均剂量、IL-6 是影响脓毒性休克患者预后的危险因素，风险比均大于 1。营养方式、T 淋巴细胞绝对值、mHLA-DR 是影响脓毒性休克患者预后的保护因素，风险比均小于 1。关键词脓毒性休克；去甲肾上腺素；细胞免疫；预后分析中图分类号 R459.7 文献标志码 A 文章编号 2095 610X（2023）07 0078 10Analysis of Prognostic Risk Factors in Patients with SepticShock Based on Circulatory and CellularImmune Response IndicatorsWANG Qiang1），YANG Dexing2），ZHOU Weiyu1），TANG Jiefu 1），FU Kai1），WANG Zhenfang 1），LIU Shengzhe1），LI Min 1），LUAN Ying1），LIU Rong1）（1）Dept.of ICU，The 1st AffiliatedHospital of Kunming Medical University，Kunming Yunnan650032;2）Dept.of Internal Emergency，The 1st Peoples Hospital ofYunnan，Kunming Yunnan 650034，China）Abstract ObjectiveTo investigate the prognostic risk factors of patients with septic shock based oncirculatory and cellular immune effects，to accurately regulate the noradrenaline dose，alleviate immune functionsuppression，and improve the success rate of septic shock treatment.MethodsThis is an observational，收稿日期20230511基金项目云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目（202101AY07001-019）；云南省老年疾病临床研究中心-老年共病诊疗及临床转化研究（202102AA310069）；昆明医科大学研究生创新基金资助项目（2022S063）作者简介王强（1983），男，山西晋城人，医学硕士，主治医师，主要从事急危重症研究工作。通信作者刘荣，E-mail：昆明医科大学学报2023，44（7）：7887JournalofKunmingMedicalUniversityDOI:10.12259/j.issn.2095-610X.S20230716CN531221/Rretrospective，cohort study.According to the inclusion and exculusion criteria，160 patients with septic shocktreated in ICU of the first affiliated hospital of Kunming medical university from May 2021 to December 2022 werecollected，and all of them were given standard cluster treatment.At the same time，according to 28d survivaloutcome in patients with septic shock was divided into death group（n=89）and survival group（n=71），statisticsof two groups of patients admitted to the hospital within 24h baseline data，test indicators，the weighted averagedose of noradrenaline，blood gas index，microcirculation index，cellular immunity and early treatment of clinicaldata in 72h.Meaningful indicators were identified by single-factor analysis，and a multivariate COX proportionalrisk regression model was applied to screen out independent risk factors affecting the prognosis of patients with septicshock.ResultsMultivariate COX regression model analysis results showed that：age（HR=1.05，95%CI：1.091.12，P=0.036），nutritional mode（HR=0.74，95%CI：0.560.90，P=0.037），the weighted averagedose of norepinephrine（HR=6.21，95%CI：4.099.43，P 2 mmol/L）的严重表现，脓毒性休克存在严重循环、细胞代谢以及免疫功能紊乱，其死亡率比单独的脓毒症更高1。去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）是治疗脓毒性休克的首选升压药物被广泛用于临床，但国外研究表明大剂量的去甲肾上腺素应用在维持循环稳定的同时也会引起一定的免疫抑制作用并可能促进感染，进而对患者的预后产生不利影响2。目前影响脓毒症预后风险因素集中在病情评分、乳酸清除率、感染指标等，未细化评价去甲肾上腺素剂量和细胞免疫效应指标对预后的影响。因此本研究尝试从循环和淋巴免疫两大系统出发，分析影响脓毒性休克患者预后风险因素，指导临床医生在脓毒性休克救治中精准调控去甲肾上腺素剂量，降低免疫抑制风险，提高脓毒性休克救治成功率具有一定的意义。1资料与方法1.1一般资料收集昆明医科大学第一附属医院 ICU2021 年5 月至 2022 年 12 月期间救治的脓毒性休克患者。纳入标准：（1）符合“符合国际脓毒症 3.0 定义或中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）”诊断标准3；（2）年龄18 岁；（3）所有患者（或其法定监护人）在参加研究前均已签署知情同意书。排除标准：（1）妊娠或哺乳期患者；（2）自身免疫性疾病和/或变态反应和/或肿瘤患者；（3）入院后24 h 之内死亡的患者。终止标准：（1）患者确定为脓毒性休克为起点事件，随访 28 d 内出现死亡结局事件，随访终止；（2）患者随访 28 d 后未出现死亡结局事件，仍然存活，或死于其它疾病、失访为删失数据。本研究中所涉及伦理部分经过昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审核并批准 伦理批号：（2022）伦审 L 第 307 号。样本量计算依据多因素回归 10EPV 法则4约需收集脓毒性休克患者150200 例，按照本中心临床实际情况最终入选脓毒性休克患者 160 例。1.2研究方法患者收住 ICU 后，根据诊断标准确定脓毒性休克，给予脓毒性休克集束化治疗。收集脓毒性休克患者入院 24 h 内的基线资料、实验室检查、去甲肾上腺素加权平均剂量、血气分析、微循环指标、细胞免疫效应指标以及早期 72 h 临床综合治疗数据情况，根据脓毒症休克患者 28 d 预后情况，分为生存组和死亡组，进行多因素 COX 回归模型分析。1.3统计学处理采用 SPSS25.0、GraphPad Prism8.0 和 R 语言4.1.2 软件包进行统计学分析。基本描述计数资料第 7 期王 强，等基于循环和细胞免疫效应指标为基础的脓毒性休克患者预后风险因素分析79 xs采用例及构成比表示，正态性检验采用夏皮洛-威尔克（Shapiro-wilk，SW），正态分布计量资料采用均数标准差（）表示，偏态分布计量资料采用四分位数 M（P25，P75）表示；假设检验计数资料间比较采用2检验，正态分布计量资料2 组间采用独立样本t检验，偏态分布计量资料 2组间采用曼-惠特尼（Mann-Whitney）u检验；生存分析采用 Kaplan-Meier 曲线分析，多因素分析采用 COX 风险回归模型分析；P 0.05 表示差异有统计学意义。2结果2.12 组患者基线资料生存组和死亡组年龄、APACHE II 评分、SOFA 评分差异有统计学意义（P 0.05），经2检验：生存组和死亡组除感染部位、病原来源、营养方式差异有统计学意义外（P 0.05），见表 1。2.22 组患者去甲肾上腺素加权平均剂量、血气、微循环指标分析经两独立样本t检验：死亡组去甲肾上腺素加权平均剂量高于生存组，差异有统计学意义（P 0.05）；经2检验：生存组和死亡组毛细血管再充盈时间差异有统计学意义外（P 0.05），见表 2。2.32 组患者实验室检查指标分析依据是否正态性检验资料，分别经两独立样本t检验、两样本曼-惠特尼 u 秩和检验：生存组和死亡组除 LYMPH#、PT、D-二聚体、ALB 差异有统计学意义外（P 0.05），见表 3。2.42 组患者临床其它综合情况指标分析经两独立样本t检验：生存组和死亡组 ICU住院时间差异有统计学意义（P 0.05），经2检验：生存组和死亡组除继发感染情况、2 种血管活性药物、应用人血白蛋白差异有统计学意义外（P 0.05），见表 4。2.52 组患者细胞免疫效应指标分析经两样本曼-惠特尼u秩和检验：生存组和 死 亡 组 除 IL-6、IL-8、IL-10、CD3+/CD45+、CD3+CD4+/CD45+、CD64 感 染 指 数、mHLA-DR、Tregs%差异有统计学意义（P 0.05），死亡组患者细胞因子 IL-6、IL-8、IL-10 指标明显高于 xs表12 组患者基线资料比较 n（%）/xsTab.1Comparisonofgeneralconditiondatabetweenthetwogroupsn（%）/指标生存组（n=71）死亡组（n=89）t/2P性别0.0860.769女19（26.76）22（24.72）男52（73.24）67（75.28）年龄（岁）60.9721.1369.4418.432.6900.008*体重指数（kg/m2）22.123.4421.494.341.0160.311既往病史0.9900.804无8（11.27）14（15.73）1种43（60.56）42（47.19）2种13（14.61）24（26.97）3种及以上7（9.86）9（10.11）感染部位14.3970.026*肺部43（60.56）45（50.56）腹腔11（15.49）22（24.73）血流1（1.40）9（10.11）泌尿系3（4.23）0（0.00）中枢神经系统8（11.27）9（10.11）胆道3（4.23）1（1.12）皮肤软组织2（2.82）3（3.37）病原学2.1180.548细菌62（87.32）69（77.53）病毒2（2.82）5（5.62）真菌5（7.04）13（14.60）非典型病原体2（2.82）2（2.25）病原来源15.0930.020*痰液21（29.58）26（29.21）肺泡灌洗液18（25.35）23（25.84）血液5（7.04）12（13.48）尿液3（4.23）0（0.00）分泌物17（23.94）20（22.48）引流液4（5.63）6（6.74）脑脊液3（4.23）2（2.25）营养方式12.1220.002*EN40（56.34）32（35.96）PN18（25.35）23（25.84）PN+EN13（18.31）34（38.20）APACHE-II评分22.965.5327.336.674.4310.001*SOFA评分10.062.9612.133.214.2080.001*P 0.05），见表 5。2.6多因素 COX 风险回归模型分析通过单因素分析有意义的变量进一步纳入多因素 COX 回归分析，将结果中有统计学差异的风险因素筛选出来，通过结合临床、中间变量情况最终筛选出 6 个影响预后的独立风险因素，分析 xs表22 组患者去甲肾上腺素加权平均剂量、血气、微循环指标情况比较 n（%）/xsTab.2Comparisonoftheweightedaveragedoseofnoradrenaline，bloodgasandmicrocirculationindexbetweenthetwogroupsn（%）/指标生存组（n=71）死亡组（n=89）t/2P去甲肾上腺素加权平均剂量g/（kgmin）0.260.190.700.488.0750.001*血乳酸（Lac）（mmol/L）3.112.323.722.511.5740.118pH值7.390.107.360.141.4030.163氧合指数（OI）197.25104.50174.93100.741.3560.177毛细血管再充盈时间（CRT）5.4130.020*3s43（60.56）69（77.53）*P0.05。xs表32 组患者实验室检查资料比较（）/M（P25，P75）xsTab.3Comparisonoflaboratoryexaminationdatabetweenthetwogroups（）/M（P25，P75）指标生存组（n=71）死亡组（n=89）t/zPWBC（109/L）13.556.5812.796.920.7080.480NEUT%86.018.9386.939.020.6460.519NEUT#（109/L）11.906.2811.216.380.6840.695LYMPH#（109/L）0.78（0.45，1.31）0.60（0.36，0.92）2.2030.028*NLR14.09（7.78，28.13）18.04（8.92，28.12）0.9700.332PLR222.58（105.71，411.43）265.38（136.41，472.53）0.8040.422MONO#（109/L）0.53（0.35，0.92）0.44（0.24，0.78）1.4550.146PLT（109/L）172.00（106.00，254.00）162.00（77.00，227.00）1.6610.097Hb（g/L）111.3427.57112.1331.050.1690.866HCT33.848.1434.609.100.5550.580PCT（ng/mL）1.58（0.53，8.30）1.82（0.65，8.09）0.780.436HS-CRP（mg/L）86.50（24.80，144.10）88.10（35.90，166.70）1.1230.261PT（s）16.104.0719.038.772.5980.010*APTT（s）45.4821.1048.6820.210.9770.330D-二聚体（mg/L）3.02（2.00，6.37）4.38（2.69，7.73）0.2040.041*TBIL（mol/L）16.30（8.80，30.60）17.40（11.15，31.60）1.2670.205ALT（IUl/L）37.00（20.80，69.00）31.00（20.60，68.00）0.4210.674AST（IUl/L）43.00（24.00，73.00）50.80（29.00，83.94）1.2110.205BUN（mmol/L）9.60（7.00，14.60）10.59（7.00，17.92）0.5240.600肌酐（mol/L）105.3（69.60，170.40）120.50（75.86，176.85）0.6870.492ALB（g/L）31.0518.6926.755.782.0500.042*血糖（mmol/L）10.134.9110.225.650.1090.914K+（mmol/L）4.010.784.130.910.9430.347Na+（mmol/L）140.018.46140.298.520.2010.841cTnI（ng/mL）0.08（0.01，0.28）0.10（0.03，0.49）1.2710.204BNP（pg/mL）137.32（47.06，428.53）227.97（116.17，652.92）1.8240.068*P0.05。第 7 期王 强，等基于循环和细胞免疫效应指标为基础的脓毒性休克患者预后风险因素分析81 xs表42 组患者临床其它综合情况比较 n（%）/xsTab.4Comparisonofothercomprehensiveclinicalconditionsbetweenthetwogroupsn（%）/指标生存组（n=71）死亡组（n=89）t/2P继发感染情况24.0500.002*无40（56.34）23（25.84）真菌6（8.45）26（29.21）病毒1（1.41）2（2.25）多重耐药菌24（33.80）38（42.70）使用免疫球蛋白0.5980.439否63（88.73）74（83.15）是8（11.27）15（16.85）使用血管加压素0.2990.584否62（87.32）75（84.27）是9（12.68）14（15.73）应用血液净化0.7090.399否61（85.92）72（80.90）是10（14.08）17（19.10）短效激素应用2.9420.086否40（56.34）38（42.70）是31（43.66）51（57.30）-受体阻滞剂0.2220.638否23（32.39）32（35.96）是48（67.61）57（64.04）2种血管活性药物12.1960.001*否55（77.46）45（50.56）是16（22.54）44（49.44）应用人血白蛋白11.7530.001*否16（22.54）4（4.49）是55（77.46）85（95.51）机械通气时间（h）313.11239.64250.97161.391.8260.071ICU住院时间（d）15.696.7810.666.623.9570.001*P0.05。表52 组患者细胞免疫效应指标情况比较 M（P25，P75）Tab.5ComparisonofthecellularimmuneeffectindicatorsbetweenthetwogroupsM（P25，P75）指标生存组（n=71）死亡组（n=89）zPIL-1（pg/mL）1.23（0.65，3.92）1.71（0.79，5.06）1.0840.278IL-2（pg/mL）1.15（0.68，1.72）1.35（1.01，2.13）1.5360.125IL-4（pg/mL）1.00（0.61，.39）1.09（0.64，1.37）0.110.911IL-5（pg/mL）1.93（1.18，3.36）2.30（1.37，3.34）1.0340.301IL-6（pg/mL）46.75（19.09，103.51）78.12（37.79，262.09）3.5260.004*IL-8（pg/mL）3.60（0.68，17.87）5.13（1.93，44.67）1.7820.025*IL-10（pg/mL）1.94（1.33，3.98）4.79（2.80，9.38）2.7920.009*TNF-0.84（0.49，1.68）0.95（0.53，1.30）0.2310.817CD3+/CD45+#（个/L）642.00（329.50，1020.50）444.00（228.00，617.00）2.3210.010*CD3+CD8+/CD45+#（个/L）195.00（107.50，324.00）192.00（83.00，284.00）1.1190.263CD3+CD4+/CD45+#（个/L）297.00（222.00，461.00）254.00（126.00，405.00）2.1010.036*CD4/CD8比值1.48（1.07，2.25）1.45（1.19，1.82）0.3890.697CD64感染指数2.50（1.22，4.56）3.02（2.18，8.51）2.6680.008*mHLA-DR%63.05（53.15，77.05）29.05（15.60，72.70）3.9860.002*Tregs%8.05（7.15，11.00）7.05（5.60，9.30）2.1580.031*P0.05。82昆明医科大学学报第 44 卷结果显示：年龄（HR=1.05，95%CI：1.091.12，P=0.036）、去甲肾上腺素加权平均剂量（HR=6.21，95%CI：4.09 9.43，P 0.001）、IL-6（HR=1.16，95%CI：1.091.31，P=0.012）、营养 方 式（HR =0.74，95%CI：0.56 0.90，P=0.037）、T 淋巴细胞绝对值（HR=0.47，95%CI：0.240.91，P=0.025）、mHLA-DR（HR=0.46，95%CI：0.280.75，P=0.002），以上 6 个指标差异均具有统计学意义（P 1 为危险因素，营养方式、T 淋巴细胞绝对值、mHLA-DR 的 HR 值 1 为保护因素，同时根据影响脓毒性休克患者预后的风险因素建立可视化的森林图，见图 1。3讨论拯救脓毒症运动-2016 年脓毒症 3.0 定义和2021 年脓毒症/脓毒性国际指南均建议去甲肾上腺素作为一线用药，是改善脓毒性休克维持组织灌注最有效的血管加压药物56。去甲肾上腺素剂量越大，提示病情越重，病死率越高，那么是否因去甲肾上腺素增加之后，细胞免疫抑制效应更加突出，以至于继发感染风险提高，从而引起病死率增加目前仍无定论7。国内外脓毒性休克预后风险因素主要集中在病情评分、乳酸、乳酸清除率、PCT、CRP 等指标，具有一定的局限性。仍缺乏针对脓毒症血液循环、淋巴免疫、组织液等全面、客观、精准的预后风险因素分析，该研究据“去甲肾上腺素”、“脓毒性休克”、“细胞免疫”、“预后模型”文献主题词索引聚类分析查询国内外相关文献。以 ICU 脓毒性休克患者为主要研究对象，针对不同预后情况，采取统计学中的单因素分析和多因素 COX 风险比例模型回归分析，最后筛选影响脓毒性休克患者预后风险因素，对临床具有一定程度的实用性及创新性。3.1年龄因素在影响脓毒性休克患者预后的因素中，年龄因素是首先要考虑的。国内纪美玲等8通过以脓毒性休克危险因素的二元 Logistic 回归分析显示年龄是脓毒性休克患者预后的独立危险因素，老年脓毒性休克患者死亡风险是非老年患者的表6预后模型中各个变量赋值表Tab.6Tableofvariousvariablesintheprognosticmodel变量各个变量赋值年龄连续变量营养方式设置哑变量EN+PN=0，EN或PN=1去甲肾上腺素加权平均剂量连续变量IL-6连续变量T淋巴细胞绝对值连续变量mHLA-DR%连续变量表7影响 28 d 生存的 COX 回归模型分析Tab.7TheCOXregressionmodelanalysisaffectingsurvivalat28days变量BS.EWaldPHR95%CI年龄0.010.014.400.036*1.051.09-1.12营养方式0.300.1454.340.037*0.740.56-0.90去甲肾上腺素加权平均剂量1.830.2173.340.001*6.214.09-9.43IL-60.150.066.260.012*1.161.09-1.31T淋巴细胞绝对值0.750.345.000.025*0.470.24-0.91mHLA-DR%0.780.259.830.002*0.460.28-0.75B值为回归系数，S.E为标准误，Wald为瓦尔德卡方值，HR为风险比，*P1HR 1 g/（kgmin）的患者进行了一项回顾性研究。基于体重的去甲肾上腺素平均剂量（WMD）代表了最好的预后因素。使用 0.75 g/（kgmin）的截断值，WMD 与死亡率相关，灵敏度为 73%，特异性为 74%。其中 NE 1 g/（kgmin）的患者占 15%，大剂量 NE 治疗超过 84 h，其 28 d 病死率为 60%，大剂量 NE 预测患者死亡的 ROC 面积为 0.76。提示大剂量去甲肾上腺素与病死率有非常强的相关性，可能是因为大剂量的去甲肾上腺素需求与病情的严重程度相关16。国内范文婧等17学者报道有关去甲肾上腺素用量对脓毒性休克患者预后的影响研究，表示去甲肾最大使用剂量、去甲肾累计使用剂量是影响患者预后不良的独立危险因素。Yamamura H 等18一项纳入 112例脓毒性休克患者的研究旨在评估去甲肾上腺素剂量和脓毒性休克患者预后的相关性，根据去甲肾上腺素剂量在最初 7 d 内的用量分为高剂量（416 g/kg周）（H 组，n=56）和低剂量（416g/kg周）（L 组，n=56），得出脓毒性休克患者接受高剂量去甲肾上腺素与低剂量的去甲肾上腺素处理在 28 d 死亡率方面差异无统计学意义。而Domizi R 等19进行的另一项大样本的多中心研究证实脓毒性休克与内源性儿茶酚胺的大量释放有关，肾上腺素能药物可能会加剧儿茶酚胺的毒性并导致不良后果。去甲肾上腺素高剂量需求0.3 g/（kgmin）的患者死亡率高于低剂量 0.3 g/（kgmin），P 0.0001。使用大剂量去甲肾上腺素和并发心动过速与脓毒性性休克的不良预后相关。本课题与上述研究不同从另一个角度出发，为了避免去甲肾上腺素应用中短时极量调整的需求，通过计算早期 72 h 去甲肾上腺素时间加权平均剂量来反映早期去甲肾上腺素的综合剂量效应，结果发现去甲肾上腺素加权平均剂量是影响脓毒性休克患者预后的独立风险因素，风险比（HR=6.21，95%CI：4.099.43，P 0.001）。早期 72 h 是脓毒性休克患者的“黄金治疗期”，大剂量的去甲肾上腺素需求提示患者交感系统的过度激活，往往提示预后不良，要合理把握剂量，必要时联用其它血管加压素，以及应用-受体阻滞剂减轻交感风暴效应。3.4IL-6IL-6 是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因子。IL-6 在脓毒症早期预警及评估预后方面优势突出，动态监测 IL-6 有助于84昆明医科大学学报第 44 卷评估感染性疾病进展和对治疗的反应20。穆艳平等21学者发现脓毒症及脓毒性休克患者外周血IL-6 水平均表达上调，且与患者预后有明显相关性。赵琨等22在关于细胞因子在诊断感染性疾病及其严重程度中的价值研究中发现脓毒症及脓毒性休克患者细胞因子IL-6 均升高，相比普通脓毒症患者，脓毒性休克患者的 IL-6 升高程度更为明显，甚至高达正常数值的上千倍。Thao PTN 等23教授的一项前瞻性研究证实 IL-6 的浓度和 IL-6 水平的降低是脓毒症和脓毒性性休克患者存活的预测因子。入住 ICU 后 24 h IL-6 水平降低86%是脓毒症和脓毒性休克患者的生存预测指标。国外另一项依据脓毒症 3.0 定义的前瞻性对照研究提出高 IL-6 脓毒症和脓毒性休克组（348.92 pg/mL）的 28 d 死亡率显着高于低 IL-6 组（348.92 pg/mL）（P=0.008）。IL-6 是预测 2 组患者 28 d 死亡的独立 危 险 因 素（OR：1.0004，95%CI：1.00031.0005，P=0.024）24。本课题 COX 风险回归模型得出 IL-6（HR=1.16，95%CI：1.091.31，P=0.012）是影响脓毒性休克患者预后的独立风险因素，与上述国内外研究基本符合。所以脓毒性休克早期要密切监测 IL-6 的水平，指导临床应用抗炎治疗。3.5T 淋巴细胞绝对值T 淋巴细胞主要存在外周血，淋巴细胞比例是 65%75%。淋巴干细胞来源于骨髓，随后迁移到胸腺，通过阴性、阳性筛选转化为 CD4+T 淋巴细胞、CD8+T 淋巴细胞，最后输出到外周。脓毒症本质是免疫功能紊乱，炎症反应和免疫功能障碍贯穿脓毒症自然病程，且病程早、中、晚期表现不同。脓毒症尤其脓毒性休克导致获得性免疫系统 CD4+、CD8+T 细胞以及 B 细胞明显丧失。其中，T 淋巴细胞在感染、脓毒症免疫反应中起着核心作用，T 细胞亚群监测对 T 细胞失能及免疫功能的评估有着重要作用。T 淋巴细胞是细胞免疫重要的效应细胞，在免疫反应的各个阶段通过产生多种细胞因子来介导炎症反应并进行适时调控。国内陈涛等25发现脓毒症患者T 淋巴细胞亚群的变化在疾病的不同阶段表现不同，随着病情进展，T 淋巴细胞亚群（CD3+，CD4+，CD8+）持续低下，预示了疾病预后不良。张思也等26教授也指出T 淋巴细胞协调适应性免疫效应和各部分免疫功能，调控抗体的产生和相关抗体介导的免疫反应，通过监测脓毒症 T 淋巴细胞亚群的变化，以期为精准治疗脓毒症和脓毒性休克，改善患者的预后提供指导。T 细胞失能是脓毒症免疫功能障碍的标志27。学者 Li Q 等28关于评价T 淋巴细胞亚群与脓毒症患者病情严重程度的相关性及临床意义中，根据病情严重程度分为脓毒症组、重症脓毒症组和脓毒性休克组，分析后得出三组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平随病情加重而降低，差异有统计学意义（P=0.001），患者治疗后恢复越好，CD4+和 CD4+/CD8+水平越高，两者呈正相关。本研究发现 T 淋巴细胞绝对值是影响脓毒性休克预后的保护因素（HR=0.47，95%CI：0.240.91，P=0.025），说明 T 淋巴细胞绝对值越高，脓毒性休克患者预后越好。这与上述相关研究结果相统一。3.6mHLA-DR单核细胞上人类白细胞抗原-DR（mHLA-DR）是人体主要组织相容性抗原的一种，主要在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、血管内皮细胞和活化的 T 淋巴细胞上表达，mHLA-DR 表达降低被认为是监测脓毒症患者和危重患者免疫改变的最合适标志物。如果 mHLA-DR 表达减少，它会导致细胞免疫缺陷，不能产生有效的免疫应答、病原体清除困难，导致感染进一步的扩散和组织损伤加重29。Bodinier M 等30研究发现免疫系统在脓毒症进展中起着关键作用，并且随着时间的推移以异质性方式产生失调，脓毒症患者 mHLA-DR 表面蛋白表达是适应性免疫启动的关键分子，同时表示初始 mHLA-DR 表达测量可以对脓毒症患者进行早期风险分层，这些患者可能会受益于免疫调节治疗以改善预后。也有 Quadrini K J等31教授证实mHLA-DR 表达下调是脓毒症患者免疫抑制的可靠指标，并且与继发感染和死亡率的风险增加相关，mHLA-DR 监测被认为是指导严重脓毒症或脓毒性休克患者医疗决策的标志物。Sanju S 等32提出 mHLA-DR 和中性粒细胞表面CD64 表达（nCD64）的定量有助于理解失调的宿主反应。循环单核细胞上 HLA-DR 表达的下调与抗炎反应相关，中性粒细胞表面 CD64 表达增加（nCD64）与促炎反应相关。Leijte G P 等33通过对241 例不同原发感染部位和病原体的脓毒性休克患者 mHLA-DR 进行监测后得出结论，在脓毒性休克患者中，与 mHLA-DR 表达迅速增加的患者相比，mHLA-DR 表达延迟或没有改善或下降的患者具有更高的不良结局风险。许多研究表明，mHLA-DR 30%是免疫抑制甚至免疫麻痹的重要指标，同时外周血 mHLA-DR 表达水平降低与脓第 7 期王 强，等基于循环和细胞免疫效应指标为基础的脓毒性休克患者预后风险因素分析85毒症高死亡率相关，并且其能够预测脓毒性休克患者的预后及二次感染3435。综上所述，脓毒性休克患者早期不仅通过引发血流动力学崩溃和血压下降来损害宿主，还通过“细胞因子风暴”效应与免疫抑制共存，进而导致死亡。本课题以 ICU 内脓毒性休克这个致死率高的疾病为出发点，聚焦临床中去甲肾上腺素一线血管活性药物合理使用和细胞免疫功能失调的棘手问题，分析脓毒性休克患者预后风险因素，可以为临床医师提供一种新的方法，及时干预，从而降低去甲肾上腺素免疫副反应的发生，进而改善脓毒性休克患者的预后。参考文献 Napolitano L M.Sepsis 2018：Definitions and guidelinechangesJ.Surg Infect（Larchmt），2018，19（2）：117-125.1Uhel F，van der Poll T.Norepinephrine in septic shock:Amixed blessingJ.American Journal of Respiratory andCritical Care Medicine，2020，202（6）：788-789.2中国医师协会急诊医师分会，中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会.中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）J.中国急救医学，2018，38（9）：741-756.3Riley R D，Ensor J，Snell K I E，et al.Calculating thesample size required for developing a clinical predictionmodelJ.BMJ，2020，368（18）：m441.4Rhodes A，Evans L E，Alhazzani W，et al.Surviving sepsiscampaign:International guidelines for management ofsepsis and septic shock:2016J.Intensive Care Med，2017，43（3）：304