急性呼吸窘迫综合征顽固性低氧的挽救治疗策略.pdf

第 40 卷 第 4 期2023 年 8 月医 学 研 究 与 教 育Medical Research and EducationVol.40 No.4Aug.,2023本文引用:张红强,张冰,瞿海龙.急性呼吸窘迫综合征顽固性低氧的挽救治疗策略J.医学研究与教育,2023,40(4):31 36.DOI:10.3969/j.issn.1674 490X.2023.04.005.临床医学急性呼吸窘迫综合征顽固性低氧的挽救治疗策略张红强,张冰,瞿海龙(河北大学附属医院急诊医学科,河北 保定 071000)摘要:急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)病因多样,以急性低氧、顺应性降低、非心源性肺水肿、双肺弥漫性渗出为特点。保护性通气策略已被临床广泛实施,然而仍有 10%15%患者死于顽固性低氧。目前对于这些患者多采取挽救性治疗,如俯卧位通气、早期应用肌肉松弛剂、各种肺复张、实施非常规通气模式、吸入肺血管活性药物、体外膜肺氧合等。这些挽救策略可改善患者氧合,但是否降低病死率、改善预后却备受争议。而且不同方法各有利弊,需根据患者个体情况采取相应治疗策略。关键词:急性呼吸窘迫综合征;低氧血症;机械通气;呼吸机相关肺损伤DOI:10.3969/j.issn.1674 490X.2023.04.005中图分类号:R56 文献标志码:A 文章编号:1674 490X(2023)04 0031 06Salvage strategies for acute respiratory distress syndrome with refractory hypoxia ZHANG Hongqiang,ZHANG Bing,JU Hailong(Emergency Department,Affiliated Hospital of Hebei University,Baoding 07100,China)Abstract:Acute respiratory distress syndrome is a condition of varied etiology characterized by the acute onset of hypoxemia,reduced lung compliance,noncardiogenic pulmonary edema and diffuse exudative lesions of both lungs.Although protective ventilation strategy has been implemented in clinical practice,an estimated 10%-15%of the deaths in ARDS are caused due to refractory hypoxemia.In these cases,clinicians may resort to“salvage therapies”.These include prone position ventilation,application of early neuromuscular blockers,vari-ous recruitment maneuvers,unconventional ventilation modes,inhaled pulmonary vasodilators,and extracorpore-al membrane oxygenation.All the salvage therapies have been associated with improved oxygenation,but whether to reduce mortality and improve prognosis is controversial.Each of the salvage therapiesis associated with its own risks and benefits,specific treatment strategies should be adopted according to the individual situation of patients.Key words:acute respiratory distress syndrome;hypoxemia;mechanical ventilation;ventilator induced lung injury从 1967 年 Ashbaugh 等1首次提出急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的概念,到 2012 年柏林标准的广泛认可,对 ARDS 的研究与治疗已经历时近 50 年,对其病理生理的改变有了深入的认识与理解。而 ARDS 的病死率却仍高居不下,达35%46%2。机械通气是治疗 ARDS 的收稿日期:2022 06 01基金项目:保定市科学技术研究与发展计划项目(2141ZF302)第一作者:张红强(1986),男,河北高阳人,主治医师,硕士,主要从事急救医学临床与科研。E-mail:105391300 通信作者:瞿海龙(1976),男,河北涞水人,副主任医师,硕士,主要从事急救医学临床与科研。E-mail:hailongju1976 13基石,“肺保护性通气”(lung protective ventilation,LPV)已被临床广泛实施。小潮气量和限制平台压的通气策略希望改善患者氧合,又不致肺部“二次伤害”,即防止出现呼吸机相关肺损伤(ventilator in-duced lung injury,VILI):容积伤、气压伤、剪切伤和生物伤。然而这样的通气策略对重度 ARDS 导致的低氧血症却无明显改善,仍有 10%15%的患者死于顽固性低氧3。顽固性低氧的概念尚无统一标准,通常是指以 LPV 为基础,呼气末正压(positive end expiratory pressure,PEEP)在 5 cmH2O 或以上时氧合指数低于 150 mmHg4。对这些患者往往需要应用“肺开放”或“肺休息”策略,如俯卧位通气、肌肉松弛药物的应用、肺复张、体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)等。面对众多的挽救治疗策略,如何选择个体化的治疗方式尤为重要。1 俯卧位通气俯卧位通气可降低 ARDS 患者肺部重力依赖区的压迫,使腹侧与背侧胸腔内压均匀分布、改善通气血流比。与仰卧位通气相比,俯卧位可使肺部充气更加均一、减少 VILI 的发生5。重力依赖区的肺组织重新开放后与其灌注血流相匹配,减少分流的发生,而且俯卧位由于重力作用,有利于痰液的引流,减少肺部感染的发生6。研究表明,ARDS 患者实施俯卧位通气可改善氧合,而更多实验发现尽管患者氧合得到提高,但却对预后无明显影响7-8。一项 Meta 分析揭示了其原因,俯卧位可改善顽固性低氧患者临床预后,而轻度 ARDS 俯卧位并不提高存活率9。一项多中心的 PROSEVA 研究,对顽固性低氧患者在实施 LPV 策略和应用神经肌肉阻滞剂基础上应用俯卧位,每日俯卧位时间至少 16 h,平均实施时间 4.4 d;与仰卧位通气组相比,其病死率显著下降10。然而单纯的俯卧位不能给患者带来更多的益处,需与 LPV 策略联合实施才能取得较好临床效果11。当然俯卧位通气也存在自己的弊端。长时间的俯卧位可导致局部压疮、气道梗阻、呕吐,同时腹内压升高可影响肝肾功能、减少静脉回流。然而这些并发症是可防可控的,只要严格遵循俯卧位通气的操作规范与流程,由经验丰富的团队实施就可将并发症减少到最低。中国重症呼吸学组也发布了关于俯卧位通气治疗规范化流程,用于指导临床俯卧位安全实施12。俯卧位通气无绝对禁忌证,但对于严重的头面部及颈部外伤、颅内高压、骨盆或脊髓需固定手术、血流动力学不稳定等患者,需严格评估其风险性13。2 神经肌肉阻滞剂的应用神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blocking agents,NMBA)通常用于存在明显呼吸困难且自主呼吸很努力的患者,可降低患者氧耗、改善人机同步性。而且由于自主呼吸消失、胸腔负压下降,可减轻病变肺组织的应力与应变,进而避免由局部跨肺压过大导致的肺损伤14。随着呼吸力学的改善与通气/血流比的优化,肺组织的功能残气量增加、血液分流减少,同时还可减少 VILI 发生15。一项研究将56 例顽固性低氧的 ARDS 患者随机分成 2 组,这些患者氧合指数均小于 150 mmHg,其 PEEP 应用水平均在 5 cmH2O 或以上,2 组均给予 LPV 策略,其中一组给予 NMBA 治疗。结果显示,与对照组比较,NMBA 治疗组在 48 h、96 h、120 h 时氧合状态明显改善、应用的 PEEP 水平更低16。该研究团队随后又实施了一项随机对照试验,对 36 例顽固性低氧患者实施 48 h 的 NMBA 治疗,其结果同样显示 NMBA组氧合改善,且白介素-6 和白介素-8 的水平明显低于对照组,提示 NMBA 还可降低患者的全身炎症反应17。ACURASYS 研究纳入 340 例严重 ARDS 患者,一组患者实施安慰剂治疗,一组给予 48 h 的NMBA 持续应用。结果提示,NMBA 组 90 d 病死率低于对照组,其呼吸机应用时间、气胸发生率也明显下降18。23第 4 期医 学 研 究 与 教 育第 40 卷第 4 期张红强等:急性呼吸窘迫综合征顽固性低氧的挽救治疗策略2023 年然而就在 NMBA 逐渐被临床医师认可与接受时,2019 年发布的一项多中心大规模随机对照研究(ROSE 试验)结果,早期联合应用 NMBA 与深镇静并不能使 ARDS 患者的病死率得到改善,为 NMBA的应用带来了争议19。中国学者的一项荟萃分析显示,NMBA 有助于降低中重度 ARDS 患者 ICU 住院病死率,但 28 d 和 90 d 的病死率并未降低13。因此,NMBA 对顽固性低氧的 ARDS 患者是否可改善预后,仍需进一步研究结果支持。3 肺复张和高 PEEP肺复张可通过短暂提高跨肺压开放塌陷肺泡,提高肺的顺应性、改善氧合。ARDS 存在肺间质和肺泡水肿,同时由于实施小潮气量通气,患者往往存在重力依赖的肺不张。在机械通气时不张肺组织肺泡反复开闭,通气良好的肺组织出现过度充气,从而会加重肺损伤20。肺复张是“肺开放”的方法之一,通过较高的气道压力开放不张肺组织的肺泡,并应用一定水平 PEEP 维持肺泡开放,进而改善氧合、减轻 VILI。持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)是最常用的肺复张方法,通过给患者持续 3040 s 的 3040 cmH2O 气道正压,打开陷闭肺泡。其他肺复张手法包括 PEEP递增渐进肺复张、控制性膨肺法。其中渐进性肺复张疗效确切,而且对血流动力学影响小。肺泡一旦被复张,需应用一定水平的外源性 PEEP 防止肺泡塌陷,PEEP 的高低需根据患者的氧合状态、肺顺应性进行调节。对于轻度 ARDS 患者(200 mmHg氧合指数300 mmHg)在实施小潮气量通气时,应用高水平PEEP 肺复张对患者无任何益处。对于严重低氧的 ARDS 患者(氧合指数150 mmHg)高水平 PEEP 有利于肺复张和器官功能恢复21。然而一项多中心研究纳入 1 010 例中重度 ARDS 患者,分别实施肺复张和高水平 PEEP 通气与常规治疗,结果显示肺复张和高水平 PEEP 组气胸发生率增高,28 d 和 6 个月病死率升高22。因此,高水平 PEEP 虽然可改善患者氧合,但却不能做到“肺保护”,而且还可导致静脉回心血量减少、肺血管阻力增加,诱发肺源性心脏病。肺复张不能使全部 ARDS 患者获益,需严格选择适应证:肺外源性 ARDS 以渗出为主,而不是完全实变;病变较均一,病变越明显,肺部可复张性越好。4 非常规通气方式气道压力释放通气(airway pressure release ventilation,APRV)患者在较高 CPAP 水平上自主呼吸,气道压力间断、短暂地释放到较低压力水平。该方式延长 CPAP 时间促进肺泡复张,缩短压力释放时间,阻止肺泡塌陷。APRV 允许患者自主呼吸,具有以下优点:改善人机同步性;避免频繁肺泡开放,减少 VILI 发生;使通气/血流比更加匹配;减少镇静药物的应用;降低胸内压及右房压;改善心功能。但是该模式不能限制潮气量,存在跨肺压过大导致肺过度充气风险。而且需患者自主触发,不能用于需深镇静和肌肉松弛剂的患者。呼气时间短,阻塞性肺疾病患者可导致内源性 PEEP,此类患者存在相对禁忌23。研究显示,APRV 能实现“肺保护通气”,有效地开放肺并维持肺开放,改善重度 ARDS 患者顽固性低氧,保证组织器官氧供,且不引起血流动力学改变24。然而多数研究显示,APRV 虽可提高氧合、短期改善患者临床预后,却不能降低病死率25。因此该方式未被 ARDS 有关指南推荐为临床实施方案。高频振荡通气(high frequency oscillatory ventilation,HFOV)是指呼吸频率为 315 Hz 的小潮气量(14 mL/kg)通气,以维持一个较高的平均气道压26。HFOV 通过高压促进肺膨胀维持氧合、高频小潮气量促进二氧化碳排出,其目的在于促进塌陷肺泡复张、减少肺不张。两项关于 HFOV 治疗 ARDS随机对照试验显示,与传统通气模式实施 LPV 策略比较,HFOV 并未降低患者病死率,而且其中一个33实验提示,HFOV 增加患者病死率27-28。在 OSCILLATE 研究中,548 例早期中重度 ARDS 患者随机实施 HFOV 或传统低潮气量高 PEEP 通气,HFOV 通气组院内病死率高达 47%,远高于传统通气组(病死率 35%)28。分析其原因考虑与气道高压致血流动力学不稳定、右心功能衰竭、大剂量镇静剂应用有关。一项 Meta 分析提示对于轻中度 ARDS 患者 HFOV 可增加病死率,而对于顽固性低氧尤其是氧合指数小于 60 mmHg 的患者,HFOV 可降低病死率29。目前 HFOV 治疗中重度 ARDS 并未作为常规推荐,其临床的绝对适应证仍需进一步研究。5 肺血管扩张剂的应用吸入性肺血管扩张剂能选择性地扩张通气良好肺组织血管,使血流重新分布,改善通气/血流匹配。肺血管扩张、肺动脉压力下降,进而氧合功能改善。吸入剂局部用药、半衰期短,其全身作用轻。吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide,iNO)是常用的一种血管扩张剂,临床上其吸入浓度多为 5 80 ppm。对于传统治疗无效、需要较高吸氧浓度和高 PEEP 的 ARDS 患者,iNO 能够有效提高氧分压、降低肺动脉压力。然而 iNO 也不能作为治疗 ARDS 的常规方法,因为尚无证据表明其可改善患者预后30。iNO 存在许多负效应,尤其是可导致高铁血红蛋白血症、加重肾功能损害。吸入性前列环素可用于存在肺动脉高压、右心功能不全的顽固性低氧患者31。与 iNO 相比吸入性前列环素更易于临床操作,可将其置入雾化器内与呼吸机管路相连,方便简洁,而且吸入的前列环素价格较 iNO 低。尽管吸入性前列环素具有抑制血小板聚集作用,但尚无临床实验表明其可导致重大出血事件的发生32。同样吸入性肺血管扩张剂不能常规作为 ARDS 的治疗手段,对于存在肺动脉高压的患者可作为辅助的治疗方法。6 ECMO 的应用ECMO 治疗重度 ARDS 已有 40 余年的历史,H1N1 甲型流感及新型冠状病毒感染的爆发,使 ECMO治疗呼吸衰竭的患者例数剧增,为临床积累了丰富的经验33-34。ECMO 治疗重度 ARDS 本质为“肺休息”策略,通过体外膜肺实现气血交换,部分或完全替代肺脏功能,降低机械通气条件,减少病变肺组织的做功,从而有利于肺部疾患恢复。英国开展了一项 CESAR 研究,对 68 例重度 ARDS 患者在 LPV基础上实施 ECMO 治疗,结果显示与传统通气组相比,ECMO 组病死率下降了16%,结果令人鼓舞35。然而该研究亦存在缺陷,因为 ECMO 治疗组同时实施了严格的 LPV 治疗,很难将病死率下降完全归功于 ECMO 的作用。2009 年 H1N1 甲型流感世界范围大流行,很多存在顽固性低氧的 ARDS 患者实施了ECMO 治疗,这些患者的生存率为 68%77%,显著高于无 ECMO 治疗患者33。2019 年新型冠状病毒感染爆发,成为全球面对的公共卫生事件。对于重度的新型冠状病毒感染患者由于存在顽固性低氧,单纯的机械通气、抗病毒治疗很难取得疗效,ECMO 的应用成功地挽救了部分患者的生命36。到目前为止,对于重度 ARDS 患者何时应用 ECMO 尚无统一标准,不同亚型 ARDS 是否均可从 EC-MO 中获益亦无定论。一项早期应用 ECMO 治疗重度 ARDS 的随机试验显示,对氧合指数小于 50 mmHg持续3 h 或氧合指数小于80 mmHg 持续6 h 即实施 ECMO 治疗患者,60 d 时患者病死率与对照组相比并无下降37。值得注意的是该研究对照组有 28%的患者转为 ECMO 治疗,这可能是导致该实验出现阴性结果的原因。尽管在早期 ECMO 治疗的患者中观察到病死率和肾功能衰竭呈下降趋势,然而 ECMO 真正的临床效益仍需进一步研究。ARDS 导致的顽固性低氧给临床治疗带来了严重的挑战,临床上采取的挽救性治疗策略,除了ECMO 和肺血管扩张剂外,都是以开放塌陷肺泡为目的,通过减少分流、降低死腔、改善肺顺应性提高43第 4 期医 学 研 究 与 教 育第 40 卷第 4 期张红强等:急性呼吸窘迫综合征顽固性低氧的挽救治疗策略2023 年氧合。然而除俯卧位通气具有明确降低病死率外,其他方法均有不同程度的争议,仍需进一步研究,以指导临床实践。参考文献:1ASHBAUGH D,BIGELOW D,PETTY T,et al.Acute respiratory distress in adultsJ.Lancet,1967,2(7511):319-323.DOI:10.1016/S0140-6736(67)90168-7.2瞿海龙,张红强,张冰,等.血管外肺水的测量:为急性呼吸窘迫综合征患者实施精准诊治J.医学研究与教育,2021,38(1):12-16.DOI:10.3969/j.issn.1674-490X.2021.01.002.3CHERIAN S V,KUMAR A,AKASAPU K,et al.Salvage therapies for refractory hypoxemia in ARDSJ.Respir Med,2018,141:150-158.DOI:10.1016/j.rmed.2018.06.030.4NARENDRA D K,HESS 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