表观遗传与肿瘤耐药.pdf

解螺旋陪伴医生科研成长 1 表观遗传与肿瘤耐药表观遗传与肿瘤耐药 本综述由解螺旋学员 无邪 负责修订（2018 年 10 月）表观遗传（epigenetics）是指非 DNA 序列发生变化的情况下，基因表达发生可遗传的变化1。这种改变是细胞内除遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定遗传。在过去近十年间，表观遗传在肿瘤生物学研究中的重要性日渐突出，在肿瘤发生发展的过程中，DNA 甲基化、组蛋白翻译后修饰等调控复杂的基因表达网络，影响肿瘤生长、转移和药物反应2,3。表观遗传是除了遗传突变外引起肿瘤耐药的重要机制之一。4 目前关于表观遗传与药物耐受之间的研究主要集中在 DNA 甲基化、组蛋白翻译后修饰和microRNA 这三个方面。其他相关研究包括组蛋白磷酸化，泛素化，乙酰化等。5近年来，针对表观遗传学的抗肿瘤药物在肿瘤治疗中表现出很好的前景。1.1.DNADNA 甲基化甲基化 DNA 甲基化能引起染色质结构、DNA 构象、稳定性及 DNA-蛋白质互作方式的改变，从而控制基因表达。甲基化是最早开始研究的表观修饰之一，DNA 甲基化通过下调肿瘤抑制因子的表达，可以促进肿瘤生长，增强对药物的耐受能力。这方面的研究相对成熟、广泛，如乳癌细胞中 BMP2 启动子区域的高甲基化与药物耐受密切相关6。人非小细胞肺癌细胞（NSCLCs）中，DKK3 作为肿瘤抑制因子受 DNA 甲基化影响表达下调，导致对多西紫杉醇耐受7，另外 DNA 甲基化下调 RUNX3 表达可激活 AKT 通路也导致 NSCLCs 对多西紫杉醇耐受8，LRP12 基因启动子区 CpG 岛的甲基化与卡铂耐药有关9。结肠直肠癌中 SRBC 启动子的高甲基化抑制基因表达与奥沙利伯耐受相关10。宫颈癌中与 DNA 甲基化和基因表达的全面分析发现了一些特异通路，高甲基化和低甲基化分别调控其中不同的通路，导致对铂类抗癌药物耐受11。乳腺癌中 ETV7 介导的DNAJC15 的 DNA 甲基化引起阿霉素耐药12。解螺旋 相关研究已经证实联合应用抗甲基化药物可增强化疗敏感性，提高化疗治疗效果。如在非小细胞肺癌细胞系中，Genistein 可能通过一直 EGFR 下游分子及其抗凋亡作用，增加吉非替尼的疗效。13 5-氮杂胞苷可以反转对于铂与多西他赛交叉耐药的膀胱癌细胞。14靶向DNA甲基转移酶的治疗可改善多发性骨髓瘤的耐药现象15。2.2.组蛋白翻译后修饰组蛋白翻译后修饰 组蛋白的翻译后修饰主要有甲基化、乙酰化、磷酸化等等，其中，甲基化和乙酰化尤为重要，对维持染色体结合和下游基因表达起重要作用。组蛋白不同位点、不同程度的甲基化/乙酰化修饰影响不同基因的表达与功能，导致基因转录活化或抑制。肿瘤中，常存在组蛋白修饰酶的异常。例如，在 HER+乳癌细胞中，拉帕替尼激活抑制因子 FOXO，但随后 FOXO 变解螺旋陪伴医生科研成长 2 成了叛徒分子，与一种调控表达的表观遗传因子一起发挥作用，增加 H3K4 三甲基化和 H3 乙酰化，从而激活癌基因 c-Myc 表达，降低药物敏感性16。同样在乳癌细胞中，MTDH 通过调节 CBP 催化 TWIST1 启动子区域组蛋白 H3 乙酰化，调节 TIWST1 基因表达，影响乳癌细胞再生、转移和药物耐受17。【解螺旋 】MDR1 编码的 Pgp 是 ABC 转运家族的一员，可以外排多种抗肿瘤药物，MLL1 催化 MDR1 启动子区域的组蛋白 H3K4 甲基化以激活表达，导致多药耐受18。ZhangY 等发现 EZH2 在肝癌对氟尿嘧啶的耐药中发挥作用，沉默 EZH2后可使其耐药性降低。19 Liu CM 等在头颈部鳞状细胞癌中研究发现，组蛋白甲基转移酶 G9a与不良预后及耐药有关，进一步研究发现，G9a 表达增高影响下游GCLC 表达，引起细胞内GSH 升高及耐药20。LBH589 作为一种新的去乙酰化酶抑制剂在临床前实验中发现，对多种恶性肿瘤细胞有明显的抑制增殖和促进凋亡的作用，并且具有用量小、毒性低、有效的抗耐药性等优点。21急性髓系白血病中广泛存在组蛋白修饰酶基因的异常，组蛋白乙酰化酶抑制剂可逆转白血病细胞的耐药表型22。3.3.microRNAmicroRNA(miRNA)(miRNA)MicroRNA 是一类由内源基因表达的长约 19-25 个核苷酸的非编码单链 RNA，可以通过互补结合到目的 mRNA 的 3非编码区从而抑制蛋白翻译，参与转录后基因表达调控。近几年miRNAs 作为表观遗传调控因素在肿瘤研究中的地位越来越高，约有 50%的已知 miRNAs 位于与肿瘤相关的染色体脆性位点或遗传异常区域。在不同的血液样本或肿瘤实体组织中，miRNA的表达表现出高度的特异性并与临床方面密切相关，比如肿瘤的生存、药物敏感性及 mRNA表达等。在胰腺癌中 miRNA-15a 下调导致肿瘤细胞增殖而 miRNA-214 上调与药物耐受相关23。在宫颈癌中发现由 DNA 甲基化引起 miRNA-199b-5p 下调表达可激活 IAG1-Notch1 信号通路导致药物耐受24。肝癌细胞中 miRNA-429 的上调表达会阻断 RBBP4/E2F1/OCT4 导致药物耐受25。Coffey 和同事发现，耐 cetuximab 结肠癌细胞系中，miR-100 和 miR-125b 共同抑制了 5 种负调控 Wnt 信号通路的基因的表达，移除这些“刹车”基因，Wnt 信号就会增强，从而促进细胞增殖。在胆管癌中，miRNA21 介导了胆管癌细胞对 HSP90 抑制剂的耐受26。用遗传学手段和药物抑制剂阻断 Wnt 信号，能恢复培养结肠癌细胞和小鼠结直肠肿瘤对cetuximab 的敏感性27。解螺旋 不同的表观遗传因素之间也会相互作用或共同作用。去乙酰化酶 1/4 导致 miRNA-200b表达下调促进肺腺癌细胞对多西紫杉醇耐受28。对骨肉瘤失巢凋亡耐受模型的表达分析，发现组蛋白乙酰化修饰和 DNA 甲基化修饰对药物耐受及失巢凋亡耐受具有重要作用29。关于表观遗传与肿瘤耐药之间的研究越来越多，这些研究的最终目的都是为肿瘤的临床治疗提供新的方案以解决现有的耐药问题，延长、拯救更多的生命。已经有很多的研究发现DNA 甲基化转移酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂/组蛋白甲基化转移酶抑制剂与药物联合使用可以抵消肿瘤细胞对单一药物的耐受，促进药物对细胞的杀伤作用11,17。，但在发展解螺旋陪伴医生科研成长 3 表观遗传学治疗药物的过程中，解决表观制剂对肿瘤中耐药基因位点的特异性十分重要，要避免对基因组整体表观修饰状态及基因稳定性的巨大干扰。因此，深入研究表观遗传在肿瘤耐药中的调控机制，对提高化疗敏感性及减少肿瘤的复发和转移起到了重要作用，是未来肿瘤个体化治疗的新希望。参考文献参考文献 解螺旋 1.Stahl M,Kohrman N.Epigenetics in Cancer:A Hematological 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