基金-2003-B-E079BFE1-AAEF-11D7-A12A-0050DAC34F65 (2).doc

三、立论依据(包括科学意义和应用前景，国内外研究概况，主要参考文献目录。纯基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述项目的科学意义；应用基础研究着重结合学科前沿，围绕国民经济和社会发展中的科技问题，论述其研究特色及应用前景) 鍀（99mTc）放射性药物在过去20年里获得很大发展，但研究最多的药物是含[TcO]3+ 、[TcN]2+核心的正五价配合物，对于低氧化态的锝药物则研究较少。这主要由于缺乏合适的反应前体，传统的前体化合物如Tc2(CO)10、Tc(CO)5和Tc(CO)6+需要在高温、高压条件下制备，不宜作为放射性药物的合成。这种局面直到Davison发现正一价锝与单齿异腈配体能形成非常稳定的水溶性有机金属络合物Tc(I)(CNR)6+才被打破。近期Alberto等人报道了在常压条件下制备了[Net4]2[TcX3(CO)3], X为Cl或Br，其中卤离子的配位能力很弱，可被各种溶剂分子所取代。因此通过配体交换反应能较易形成各种正一价的锝羰基配合物。最近，Alberto等人又报道了在生理盐水体系中一步合成了fac-[Tc(OH2)3(CO)3]+络合物。其产率>95%, 其中3个H2O分子可被苯胺、CN、S、P、N等配体分子交换。这样就开创了一条极易制备正一价的锝配合物的通道。而且通过这一平台，可以制备各类99mTc(I)标记的放射性药物。这一研究领域发展速度，已成为目前锝药物研究的热点之一。 目前制备的正一价羰基配合物fac-[Tc(OH2)3(CO)3]+在不同程度上既是一种混合配合物，即在Tc(I)的配体中，H2O和CO配体的总数目为6，但比例不同，又是一种异构体混合物，其中包括cis、trans、fac、mer与配体交换后的产物，其情形也相似，因此研究其反应条件，控制产物的组成，是研究羰基锝为核心的药物的重要前提和基础。 已制得的以[99mTc(CO)3(MIBI)3]+为主的混配物，它较目前国内外临床广泛使用的[99mTc (MIBI)6]+为好，目前正在开发成新一代产品，但这以配合物并不像201Tl+那样同时具有再分布的性质。文献表明：99mTc-NOET心肌显像剂其性质虽不如前者好，但具有再分布的性质，因此在[Tc(CO)2(H2O)4]+的基础上，用MIBI和NOET混合配体交换的方法，制备出[99mTc (CO)2(NOET) (MIBI)2]+的新羰基络合物，期望它既具有良好的吸收、滞留量和心/肝比值高的优点，又具有再分布的特点。如能成功，则在99mTc的心肌灌注显像剂的发展中，将会是一个重要的突破。 本项目拟开展一价锝羰基配合物的合成、结构及性质研究，利用量子化学计算方法对羰基锝配合物的结构、性质以及各种新型配体对其性质的影响进行研究，用于指导合成实验。探讨合成羰基锝配合物的反应条件，控制产物组成，研究其生物分布性质，以期分离和筛选出性质更优良的心、脑、肿瘤显像药物。这无疑对研究开发具有自主知识产权的99mTc标记显像剂、提高人类的健康水平具有十分重要的理论意义和实用价值。 参考文献： 1. Alberto R, Schibli R, et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120: 7987. 2. Marmion M E, Macdonald J R, et al., J. Nucl. Med., 2000, 41(suppl): 40P. 3. Alberto R, Schibli R, et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121: 6076. 4. 蒋燕，刘伯里, 科学通报，2001，46：727-730. 5. Jiang Y, Jia F, Liu BL, Wang XY., J. Labelled. Cpd. Radiopharm., 2001, 44(supp. 1): S585-S587. 6. 王东琪，褚泰伟，王祥云，刘伯里, 核化学与放射化学，2000，22：207-212。 四、研究内容和预期成果(说明项目的具体研究内容和重点解决的关键问题，预期成果和提供的形式。理论成果，应写明在理论上解决哪些科学问题及其科学价值；应用性成果或基础性资料，应写明其应用的可能性及预期效益) 主要研究内容： 1、利用量子化学、量子拓扑学和分子图形学和计算程序（Gaussian98、SAC/CI、HyperChem）研究[99mTc(CO)x(H2O)6-x]+(x=0,1,2,3,4,5,6)等体系，从分子的几何构型、能量、成键特性、电荷分布、静电势等方面，探讨不同配体对其性质的影响，以期指导合成实验。 2、[99mTc(CO)2(NOET)(MIBI)2]+的制备。期望它既具有良好的吸收、滞留和心/肝比高的优点，又具有再分布的特点。 3、在温和条件下Tc2(CO)10的研制和结构表征，即压力在常压~3atm，温度为室温~10C条件下的合成。这一重要前体，可以作为开辟羰基锝放射性药物的新平台，其发展前景十分广阔。 拟解决的关键问题： 1、选取合适的计算方法，既要考虑计算精度又要考虑工作量。同时对含锝体系还要考虑电子相关作用和相对论效应。 2、不同配体羰基配合物合成条件的摸索。 3、对不同组分的[99mTc(CO)x(H2O)6-x]+以及[99mTc(CO)2(NOET)(MIBI)2]+的分离。需采用梯度淋洗法，淋洗条件摸索较为困难。 预期成果： 1、合成筛选出1~2种99mTc心肌灌注显像剂。 2、在国内外重要学术刊物上发表8篇左右的高水平论文。 五、拟采取的研究方法和技术路线(包括理论分析、计算、实验方法和步骤及其可行性分析、创新处；研究工作的总体安排和年度进度) 1、采用Gaussian98、SAC/CI、HyperChem等量化计算程序，对不同配体的锝羰基配合物的结构进行优化，得到稳定构型，并用电子密度拓扑分析方法对其成键特性进行分析。计算拟采用DFT方法（如B3LYP）和经过相对论校正的基组。 2、[99mTc(CO)x(H2O)6-x]+的合成采用已有方法，各种组分的[99mTc(CO)x(H2O)6-x]+ 混配物采用HPLC方法进行分离，淋洗条件需要摸索。分离后对各种[99mTc(CO)x(H2O)6-x]+组分分别进行生物分布的研究。 3、新羰基锝配合物[99mTc(CO)X(NOET)(MIBI)2]+的制备。NOET和MIBI配体的合成已经有成熟的方法和经验，前体[99mTc(CO)2(OH2)6-X]+可以用HPLC方法分离制得，用不同NOET和MIBI浓度比例进行配体交换，具体合成路线如下： 本项目的创新之处 1、用量子化学研究锝配合物结构及性质的研究极少，特别是用电子密度拓扑分析方法研究其成键特性未见文献报道。 2、合成以[99mTc(CO)3]+为核心的新型心、脑灌注显像剂属首创。其中[99mTc(CO)2(NOET)(MIBI)2]+的设计构思是很具有特色的。 3、温和条件下制备99mTc2(CO)10是一件极为艰巨的工作，如能实现，将开辟一个羰基锝放射性药物制备的新平台，具有广阔锝应用前景。 总体安排和年度进度： 2004.1-2004.12 （1）完成[99mTc(CO)2(OH2)6-X]+分子量化计算方法和基组的筛选，并完成全部性质计算工作，并与生物分布的实验结果对照。 （2）合成 配体。 2005.1-2005.12 （1） 温和条件下99mTc2(CO)10的制备。 （2） [99mTc(CO)2(NOET)(MIBI)2]+的制备、分离及生物分布实验。 2006.1-2006.12 （1）的制备、标记和生物分布研究。 （2）99mTc2(CO)10的制备及指认。 （3）总结结题 六、实现本项目预期目标已具备的条件(包括过去的研究工作基础，现有的主要仪器设备、研究技术人员及协作条件，从其它渠道已得到的经费情况，在研或完成的省基金资助项目情况) 本项目是理论与实验相结合，合成、筛选新型锝羰基配合物，并开展其应用研究，以期获得性质更优良的心、脑、肿瘤显像剂，用于这些疾病的临床诊断。近年来项目组成员在这以领域开展了广泛深入的研究，积累了较为丰富的经验。 本项目的承担者河北师范大学计算量子化学研究所自80年代初就从事量子化学研究工作。在量子化学计算方法、程序设计和量子拓扑学等方面都做了大量的工作。多次获得国家自然科学基金、河北省自然科学基金和省科委、教委的资助，先后在Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Eur. J.，J. Chem. Phys.，J. Comput. Chem.以及《中国科学B辑》等国内外重要理论化学刊物上发表论文160余篇。该研究所自行设计和编制的电子密度拓扑分析程序GTA-91，于95年被美国QCPE所收录(编号:QCPE-661)，该中心的秘书长R. W. Counts来信说:“这是第一个为本中心收录的由中国作者编制的量子化学程序”。编制、改编和移植的数十种微机量子化学程序在国内近百所院校和科研单位推广应用。其相关系列研究成果先后三次荣获河北省科技进步三等奖，作为参加者获得一项国家教委科技进步二等奖和中科院自然科学二等奖。 项目主研人孟昭兴为河北师大兼职教授，自20世纪70年代就从事核化学与放射化学的研究，在放射性药物的设计和应用方面的研究课题多次得到国家自然基金委的资助。项目组成员韩士田教授和李冀辉副教授多年来一直从事有机合成研究工作，并多次承担河北省自然科学基金项目。 在实验方面，我们有三个有机合成实验室和合成专用的玻璃仪器，完全能满足合成的需要。锝羰基配合物的分离和放射性测量，可以利用北师大放射化学研究所的专用设备。 理论计算方面，河北师大计算量子化学研究所现有P/IV-2.4G高档微机6台，P/IV-1.8G微机4台，其它微机12台，高性能服务器2台。并有能够在这些微机上运行的量子化学计算和电子密度拓扑分析软件(Gaussian98、GAMESS、GTA-2000、HONDO/8、SAC-CI、MOPAC等)。为创造更好的计算条件，学校拟近期将为该研究所配备一套高性能工作站及相应的量化计算软件，从计算条件上完全可以保证项目的完成。