基于电热效应原理的生物组织融合连接技术研究.doc

国家自然科学基金申请书 2010版 申请代码 E050902 受理部门 收件日期 受理编号 第 4 页 版本1.019.517 国家自然科学基金 申 请 书 (2010版) 您现在不能检查保护文档或打印文档，请根据以下三个步骤操作： 1)如果您是Word2000,word XP, word 2003或以上版本用户，请把Word宏的安全性设为:"中" 方法: Word菜单->工具->宏->安全性->安全级,设置为"中" (如果您是Word97用户，继续执行以下步骤) (如果您是Office2007用户，点击word左上角"安全警告"处"选项"中的"启用此内容") 2)关闭本文档，重新打开本文档 3)点击"启用宏"按钮，即可开始填写本文档或打印了 资助类别：面上项目 亚类说明： 附注说明： 项目名称：基于电热效应原理的生物组织融合连接技术研究 申 请 人：李立青 电话： 451-86413834 依托单位：哈尔滨工业大学 通讯地址：哈尔滨工业大学 421信箱 邮政编码：150001 单位电话：0451-86414151 电子邮箱：liliqing2005@ 申报日期： 2010年3月1日 国家自然科学基金委员会 基本信息5lrJPEADdJM 申 请 人 信 息 姓名 性别 女 出生 年月 1968年2月 民族 汉族 学位 博士 职称 副教授 每年工作时间（月） 9 电话 451-86413834 电子邮箱 liliqing2005@ 传真 国别或地区 中国 个人通讯地址 哈尔滨工业大学 421信箱 工作单位 哈尔滨工业大学 /机电工程学院 主要研究领域 特种加工,生物医学制造 依托单位信息 名称 联系人 刘伟 电子邮箱 kjcjcb@ 电话 0451-86414151 网站地址 合作研究单位信息 单 位 名 称 项 目 基 本 信 息 项目名称 资助类别 面上项目 亚类说明 附注说明 申请代码 E050902:非传统加工工艺与装备 C1008:生物系统工程研究的新技术与新方法 基地类别 研究年限 2011年1月 — 2013年12月 研究属性 应用基础研究 申请经费 37.0000万元 摘 要 (限400字)：利用高频电流作用于生物组织产生热效应原理的双电极电外科组织连接技术具有大量临床需求，但目前利用电热效应连接的组织尚有连接不牢、连接一致性较差、存在一定程度热损伤等问题。根据双电极手术过程与电火花加工及电阻焊接加工具有的相似性，本项目拟采取生物医学制造方法解决此问题，将生物组织看成是作用于两极间的具有一定电阻值的工件，结合生物组织特点从制造角度研究组织电热连接问题。项目将研究在电、机械等参数作用下的组织热属性、组织连接规律及性能，明确加工参数与组织热连接失效的关系，实现组织连接参数优化及连接效果一致性；对比研究射频电流作用下的组织连接效果，明确组织连接机制；建立生物组织电热连接的有限元热模型，预测组织热加工性能，以减少热量对组织及神经的损伤。本项目拟解决目前电热连接生物组织的质量及其控制的关键问题，是国际上电热连接组织的前沿课题，在外科手术中具有广阔的应用背景，具有重要的理论研究和现实意义。 关 键 词(用分号分开，最多5个) 电外科；双电极；组织电热连接；连接质量；组织有限元热模型 项目组主要参与者（注: 项目组主要参与者不包括项目申请人，国家杰出青年科学基金项目不填写此栏。） 编号 姓 名 出生年月 性别 职 称 学 位 单位名称 电话 电子邮箱 项目分工 每年工作时间（月） 1 1978-10-23 男 助理研究员 博士 密西根大学 1-734-763-6351 ghkruger@med.umich.edu 方案规划 1 2 1977-9-10 男 主治医师 硕士 哈尔滨医科大学 0451-86605247 cuiqingbocqb@ 组织连接质量检测分析 5 3 1985-4-23 男 博士生 硕士 哈尔滨工业大学 451-86416323-601 zhuguozheng@ 组织热学特性等研究 10 4 1987-2-17 男 硕士生 学士 哈尔滨工业大学 451-86416323-602 xbnwl@ 加工性能研究参数优化 10 5 1979-7-16 男 博士生 硕士 哈尔滨工业大学 451-86403173 luftmensch.he@ 高频电源设计及试验 3 6 1986-9-16 男 硕士生 学士 哈尔滨工业大学 451-86416323-601 lxm_hit@ 热传导模型建立及分析 10 7 8 9 总人数 高级 中级 初级 博士后 博士生 硕士生 7 1 2 2 2 说明: 高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生人员数由申请人负责填报（含申请人），总人数由各分项自动加和产生。 经费申请表 （金额单位：万元） 科目 申请经费 备注（计算依据与说明） 一.研究经费 30.0000 1.科研业务费 13.8000 （1）测试/计算/分析费 2.5000 组织材料的热属性和力学特性的测试及相应的分析计算费 （2）能源/动力费 1.5 试验装置、试制电源运行和相应实验平台维护费 （3）会议费/差旅费 4.8000 国内调研、外协所需差旅费，参加各种学术会议费用 （4）出版物/文献/信息传播费 3.5000 文献检索、资料搜集整理和学术论文版面费等 （5）其他 1.5000 专家咨询费用等 2.实验材料费 4.2000 （1）原材料/试剂/药品购置费 3.4000 购买生物组织试验材料、药剂等费用 （2）其他 0.8000 试验装置及仿真环境建设等费用 3.仪器设备费 12.0000 （1）购置 10.0000 购买电外科组织连接仪器系统及辅助装置、传感器及数字检测仪器及相关软件等合计费用 （2）试制 2.0000 高频交流脉冲电源设计及制造等费用 4.实验室改装费 5.协作费 二.国际合作与交流费 4.0000 1.项目组成员出国合作交流 2.0000 项目组成员出国合作交流差旅费等 2.境外专家来华合作交流 2.0000 境外专家来华交流合作等费用 三.劳务费 1.5000 学生助研费 四.管理费 1.5000 学校科研管理费 合 计 37.0000 与本项目相关的 其他经费来源 国家其他计划资助经费 其他经费资助（含部门匹配） 其他经费来源合计 0.0000 报告正文 第 25 页 （一）立项依据与研究内容 1、项目的立项依据 1.1 研究意义 生物医学制造是指用工程研究的方法和手段来解决生物医学治疗中出现的问题，即利用多学科交叉融合的方法来研究解决医学基础工程问题。本项目拟利用机械制造的先进方法来研究解决电外科技术中生物组织融合连接(tissue joining)及血管闭合(vessel sealing)中出现的关键问题。 所谓电外科是指利用300kHz以上的高频电流在生物组织内只产生热效应而不产生神经效应的原理，在手术中将高频电流通过作用电极尖端作用于病患部位，对患者的局部生物组织产生集中热效应，达到组织切割和凝血等外科手术的作用。同传统的手术相比，电外科手术可以明显减少出血量，还兼有杀菌的作用，减轻医护人员的劳动强度，缩短手术时间，有利于病员手术后康复[1][2]。目前该技术在开式手术和腔镜手术中得到广泛应用[3][4]。 作用电极 电源 分配垫 返回电极 电外科手术借助于电外科手术仪器来完成。手术仪一般由三部分组成，电源、作用电极和分配垫。电源产生高频交变电流；分配垫的作用是分散作用在患者身上电流，减少电流密度，防止电流密度过大烧伤患者，起到保护患者的作用。作用电极将电源提供的能量传到手术部位，一般分为单电极及双电极系统，是电外科的重要组成。单电极系统是指作用电极在手术中作用于手术部位，将返回电极固定于患者身体某个部位，如图1所示[5]。单电极系统需要返回电极以便形成放电回路并分散作用于患者体上的电流密度。双极性系统是在手术部位直接结合了作用电极和返回电极。图2所示的手术钳是典型的双极性系统，其将作用电极和返回电极结合在一起，一个钳口为正极，另一个为负极，电流作用于两钳口中间的组织[6]。 图1 单电极电外科手术系统示意图[5] 图2 双电极电外科手术装置 电外科手术仪电源输出波形一般是由交变的正弦波不同模式组成，不同的波形用于不同的电外科手术，如切割、止血或者是凝结。图3所示为现有电外科手术电源常见波形。当用于切削模式时，波形为低电压连续正弦波，能量较高，因此热量将组织蚀除掉；当采用凝结模式时，波形具有较小的占空比，能量相对较低，只能将组织加工加热融合，然后凝结连接在一起。 止血模式 （电压中等，间断波形） 切割模式 （电压较低，连续波形） 凝结模式 （电压较高，间断波形） 图3 目前电外科电源输出波形[5] 由于单极性系统具有直接耦合和电容耦合等不足[7]，容易引起漏电流，烧伤患者，其应用逐渐少于双极性系统。目前比较先进的双极电外科手术仪器是在传统双极系统的基础上发展起来的，且电外科组织融合连接及血管闭合术有大量的临床需求。 实现组织连接或血管闭合的手术方法较多，如传统的肠线缝合技术、激光加热组织融合技术、组织订合技术、电外科手术技术以及先进的机器人缝合技术等。手工缝合技术方式灵活、用途广泛，但是缝合过程时间长，要求医生技术熟练，而且手工缝合的血管或组织表面不是很光滑的情况下，容易引起血液湍流，对像胆管或尿管这样的组织容易引起结石。利用激光连接组织或闭合血管，组织或血管在连接的初期连接强度较低，需要一定的恢复期之后连接强度才可与电热方法的组织融合效果相当。激光融合完全做到独立式（即不依赖于其它蛋白材料连接组织）难度较大，且激光融合组织或闭合血管价格较为昂贵[8][9][10]。机器人技术进行组织连接精度高，但成本高[11]，在我国普及目前具有一定的难度。因此，利用电能的生物组织融合连接技术及血管闭合技术因其不依赖于其它辅助材料的帮助，以其成本低、止血效果好成为研究的重点[12][13]。 但基于电热效应原理的电外科组织连接技术目前尚存在以下不足： 首先，组织连接质量尚未达到最佳状态[14]。目前连接生物组织存在的主要问题是缺乏一种有效的质量检测手段能够保证连接的组织达到了牢固连接的程度。例如对肠管连接，比较严重的组织连接失效是组织连接不牢。在手术过程中可能不易发现肠管出现的损害，但是术后1-2周的时间肠管的瑕疵才能够显现出来，所以会有病人在出院之后还有渗漏这样的事情发生。像肠管渗漏这种严重的术后并发症甚至会引起患者生命安全[15]。此外，现有的电外科手术电源对某些较大直径的血管的密封能力还有待提高。 其次，目前对组织连接及血管闭合技术的质量控制的方法过于简单，使连接组织的一致性较差。例如，对血管的电热连接研究发现，即使在同样的电源、同样直径的血管、同样的加工参数和相同的手术装置，连接后血管的涨开压力（连接的血管承受的最大压力）的一致性很差，说明在对组织连接过程中缺乏有效的控制手段来保证连接血管的质量，导致热连接的血管承受的最大压力变化范围很大。因此，有必要对组织连接过程中的关键参数进行定量控制及加工参数优化进行深入的量化研究，实现加工过程量化可控，保证组织连接效果一致性好。 第三，热量在组织中传播及对组织和神经产生的影响是基于能量融合连接生物组织要考虑的主要问题，即应考虑由热量直接导致的组织热损伤、缺血性损伤，或者热量传播到邻近的组织可能诱导流血引起的并发症或者组织坏[16][17]。研究发现，每年都有电外科手术热损伤的案例发生，而且一般双极性电外科手术后患者的疼痛感较大[7][18]。有研究认为组织热连接或血管闭合手术与术后并发症有关。现在电外科手术还有组织容易粘接在电极表面的缺陷。 如何减小上述电外科手术过程中的不足是当今电外科手术技术研究的重要课题。目前从医生手术技巧的方面来改善上述不足作用不明显。 (c) 双电极组织电热连接原理 图4 机械制造方法与双电极连接生物组织的对比 电极 电极 电极 组织 (a) 电火花加工原理 (b) 电阻焊接原理 采用制造技术解决电外科技术中的不足是一个全新的方法及思路。电外科手术技术是利用电能在组织内产生热量来融合连接生物组织的，其作用机制与机械制造中的热加工有相似之处。热加工与组织电热组织连接的比较如图4所示和表1所示。机械制造技术中的电火花加工技术是利用一定频率的方波或RC脉冲波作用于正、负两电极，借助于两极间介质被击穿产生的高温将工件热腐蚀，从而达到加工工件的目的。电外科手术过程是在一定频率的交变电流作用下作用于手术钳两极，通过控制电源输出波形的不同模式用于不同的手术，如能量较高时，热腐蚀组织，即实现切割；能量较低时实现组织融合连接。将生物组织看成是作用于两电极之间的工件，因为细胞内外液中含有Na+、Cl-、Ca++等离子[19]，当两电极间受到不同的压缩力，则两电极间的距离及场强变化；两极间组织成分变化，组织介电性能变化，引起击穿性能的变化。当场强达到一定值时使组织中的液体或固体击穿，产生的热量或者将组织腐蚀，或者将组织融合连接在一起。因此影响连接组织的融合连接效果。此外，生物组织的电热融合连接技术与传统的电阻焊接机制也有相似之处，即组织是具有一定电阻值的电阻，在一定电压和两钳口机械压力作用下，组织产生的热量将两段组织连接在一起。 电外科手术的过程与机械制造中的热加工有相似之处，而且工程上对电火花加工和电阻焊接加工技术相对比较成熟，因此可以用工程方法来解决双极电外科手术中出现的不足，从多学科交叉融合的角度来研究电外科手术中出现的不足。当然，电外科手术效果的改善需要结合生物组织材料本身的性能及工程热加工的共性部分来综合分析和研究，因为生物组织这种特殊的材料在机械、电等参数作用下体现的负载特性、热特性等与组织连接效果有密切的关系。因此采用机械制造中先进的理论、技术及方法，并结合生物组织本身的特点来研究组织电热连接的作用机理及加工规律是解决当前双电极电外技术存在的不足的新方法（生物医学制造）。 表1 热加工技术与组织连接的相似比较 电火花加工 电阻焊接 组织连接 工件 工件 组织 加工机床 焊接设备 手术仪器 介质放电击穿形成等离子体 点焊融核 组织凝结 热影响层 热影响区 组织损伤 电极 固定装置 电极 事实上，先进国家越来越重视人们健康系统有关的研究，例如美国2006年投入GDP总值的16%用于与健康保健有关的研究。先进医疗设备的销售带给美国巨大的社会效益和经济效益。生物医学制造技术将成为目前多学科交叉应用前沿研究课题之一[20][21]。 我国人口众多，是各种医疗器械的消费大国。然而我国对先进医疗电子设备的研制能力很弱，从理论到实用化研究，我国都落后于国外；高档医疗器械产品市场几乎全部被国外公司所垄断。我国电外科仪器及设备的生产水平参差不齐，仪器的专用功能、专用附件和可靠性方面与国外先进的电外科器械相比还具有较大的差距。我国一方面购买昂贵的医疗器械，另一方面我们还缺乏自主知识产权。因此，在我国开展以开发医疗外科为主的生物医学制造方面的研究是非常必要和十分迫切的。 申请者希望通过本项目对电热能量连接生物组织所具有的基本属性、连接机理、加工规律及热量在生物组织中传播机制的研究，以实现组织热连接最优化，减小热量对组织及神经的热损伤。通过本项目的研究深入了解生物组织在高频电流作用下的组织连接机制；掌握电外科手术有关的参数对组织连接的影响；减小热量对手术部位组织、旁系组织及神经的影响，减小术后并发症的出现；明确组织电热连接的失效模式及与加工参数之间的关系。这不仅可以填补我国关于此研究方向的研究空白，而且通过对电热连接组织基本性能的基础研究及相应的高频电源的研制，为开发具有我国自主知识产权的电外科手术仪器及设备提供基础研究。 1.2 电热能连接生物组织及血管闭合技术国内外研究现状 组织热连接及血管闭合技术研究多是从临床医学的角度来研究该方法的可行性[9][22]。如文献[8]研究了利用电外科高频电刀和超声谐波刀对切除扁桃体的影响，研究发现使用高频电刀的切除效果好于用超声谐波刀，证明了电外科手术的优点。同时研究也发现，无论是超声谐波刀还是双极电刀都存在一定程度上的对旁系组织和神经的损害等。但是出现这些热损伤的几率和传统的手术效果是相当的。 近年来，为提高手术效果，先进国家开发新型的电热手术仪器的研究重点正在转移到对组织连接及血管闭合术的基础研究上来，即从电学、热学以及机械学等多学科交叉的角度来考察生物组织的电热及机械性能，这对进一步研究开发新一代的电外科仪器是非常必要的。 电外科手术仪器研究现状及分析 由于临床上对具有更好组织连接效果的电外科手术仪器更新需求的存在，基于电能的电外科组织连接及血管闭合手术仪器的更新速度呈现逐年加强的态势。文献[23]比较了四种应用能量来密封血管和组织凝结外科手术仪器的性能。用猪的不同类型和尺寸的血管进行血管闭合，然后进行了组织的病理学分析。这4种仪器是：Harmonic ACETM (Ethicon Endo-Surgery, 辛辛那提, 俄亥俄州)，此仪器是超声波仪器。LigaSureTM V、LigaSure AtlasTM (Valleylab, Inc., Tyco Healthcare。博尔德,科罗拉多州)和En-SealTM vessel fusion system (SurgRx, Inc. 红杉市,加利福尼亚州)。研究发现对比于其它仪器，当使用EN-SealTM手术仪器时，其封闭血管的涨开压力明显高于其它仪器；Harmonic ACETM是连接组织速度最快的仪器，然而发现此超声仪器对组织产生较大的热损害，而且该仪器闭合血管的直径较小（≤5mm）。而LigaSure AtlasTM是闭合血管速度最慢的仪器。ENSealTM对动脉外膜产生较小的径向热损伤，而LigaSure AtlasTM 对血管的中膜（血管壁的中间层或肌肉层）产生较小的热损伤，但该手术仪器可以凝结连接较宽范围的组织。 由此可见，不同的电源参数对组织融合连接及血管闭合的质量及热影响是不同的。通过对四种不同仪器利用热量对组织热凝结连接的效果发现，不同仪器产生的热损伤不同，而且对不同直径的血管的闭合能力也不同。因此加强生物组织在不同连接参数下的基本属性及加工性能的研究，可以优化生物组织热融合连接性能，提高组织热融合连接的一致性和连接的质量。对生物组织的融合加工提供理论支持。表2列出了当前常用电外科仪器对组织热融合连接作用的优缺点[7]。 表2 当前电外科仪器对组织的热连接作用效果及存在的优缺点[7] 单极性 传统双极性 先进双极性 仪器名称 Bovie Kleppinger PlasmaKinetic Plasmacision Ligasure EnSeal BiClamp 组织作用效果 切割、凝结 凝结 切割、凝结 能量设置 热传播 50-80W 无充足评估 （多变量） 30-50W 2-6mm 仪器默认设置 1-4mm 最大温度 ＞100℃ 100℃ 无充分评估 组织密封能力 技术 缺点 无应用 无应用 直接耦合 绝缘失败 电容耦合 无应用 无应用 焊接较大血管不充分 凝固时间较长 组织粘结 ≤7mm 组织表面无张力 由表2可见，目前电外科手术仪器已经从传统的双极性向更加先进的先进双极性系统发展。LigaSureTM具有反馈系统，根据两极（两钳口）间测得的组织的电阻值及组织成分自动接通或切断电源，可实现高、低电流的射频输出。SurgRx公司的EnSealTM组织融合焊接及止血系统是较新的双极性产品，其钳口可承受较高压力。此系统可根据组织融合加工的过程动态分配极间能量，因此可减小极间组织的热损伤。 临床上常用的电外科手术仪器大多是美国生产。此外，德国，俄罗斯、意大利等国家对组织融合连接及血管闭合的电外科装备进行了研究并且都拥有自己的专利。目前开发了更为先进的机器人组织连接系统[24]。 手术仪电源输出频率有从现有频率段(300-500kHz)向更高频段发展的趋势。有分析认为300-500kHz的频率不能提供以最小的热损伤来光滑地分离组织。较高频率段，一般采用射频(2.0-5.0MHz) 可提供了高质量的切口，减小热损伤，允许组织以较低的含水量切割。目前国外开发的射频电外科手术仪器有LigaSureTM、EnSealTM。俄罗斯开发了系列的射频电外科仪器：ARD_300RX（普外手术）、ARD_120RX （妇科）和ARD_80RX (神经外科)[25][26]。 我国对电外科仪器的研制与先进国家的差距很大。在组织融合连接技术及血管闭合技术还在处于进一步发展的当今，我国应加强对此项技术的研究，以填补研究空白。 生物组织在多因素作用下的组织加工性能研究 从工程学的角度出发来研究软组织的融合连接及血管闭合技术的研究是电外科技术基础研究最新的研究方向，目前德国和美国密西根大学正在从事这方面的研究。研究发现组织融合或血管闭合的成功几率以及热量传播与双极钳口构造有关[27][28]。德国的学者采用双电极组织融合连接系统研究了电流、热传导性、压缩压力对血管闭合的影响，检测了组织的最大温度。测量了纵向血管张力。以涨开压力作为评价血管闭合的指标。发现在双极性血管闭合术中，密封的质量依赖于作用于密封位置的压缩力；最大凝固温度和血管收缩情况与密封质量有关[29]。两钳口的机械压力对血管密封的效果有很大的影响[27]。这些研究对设计新型的组织融合连接和血管密封电外科手术仪器将会有帮助。 此外，为建立人体原位模型以分析热量在活体组织内传播的基本机制及热量对组织的伤害，德国的学者还定量地对电外科手术热诱导对人体组织的热影响进行了的探索性研究。80个成年患者接受了开式腹部子宫切除术。采用常规程序用双极性腹腔镜手术钳对单侧的输卵管组织进行了10秒钟的干燥。对较深的组织温度用热探针来测量，对组织表面温度用热感摄像机来测量，总的组织学损害的评估用一个新开发的系统实现。研究发现组织的旁系热损伤的程度与组织干燥的最大温度有着十分强烈的关系。深层组织的热损害和表面组织的热损害与温度呈线性关系。深层组织和表面组织的温度测量获取了热量空间温度的分布，并用热方程加以描述。对人体内原位模型的探索性研究获得了定量评估电热诱导的对人体组织的热影响和热损害。研究者认为还需要进一步观察基本的生物热-机械性能，从而可能对腔镜式电外科手术安全性提供有利的指导[30]。 申请者所访问的美国密西根大学机械工程系的Albert J. Shih教授对组织连接及血管闭合技术进行了系统的研究。对组织在机械压力及电源作用下的电导特性、热传导性以及血管闭合技术进行了研究。研究了猪的脾脏组织在机械压力作用下的热传导特性及温度分布，进行了猪颈部血管闭合焊接初步试验，并对生物组织的电灼加工的热传导模型进行了研究，建立了生物组织热管理系统及热传导模型[31]。然而由于电灼不同于双电极组织热效应。电灼是热量的直接传递，而双电极的电外科手术的热效应是组织的内部产生热效应，故该模型与实际的组织连接温度尚存在一些差异，需要进一步研究。图5所示为密西根大学对电极进行几何建模及测得的距离电极边缘不同距离之后的组织温度。 图5 电极几何模型及测得的组织温度 参考文献 [1] J. Dubuc-Lissoir. Use of a new energy-based vessel ligation device during laparoscopic gynecologic oncologic surgery. Surgical Endoscopy. 2003,17(): 466-468 止血使用电外科止血。可用 [2] 刘必跃, 王鹏. 从高频电刀的基本原理谈其计量检测的必要性. 中国计量，2009,(5):120-121 [3] Martin Farrugia, MBBS FRCS MRCOG, Paul McGurgan, et al. Recent advances in electrosurgery—VERSAPOINT® technology. Reviews in Gynaecological Practice. 2001, 1(1):12-17 [4] 林凌, 许焕建. Li gaSure 血管闭合系统在腹腔镜阑尾切除手术中的应用. 实用医学杂志. 2009, 25(2):252-252 [5] Nader N Massarweh, Ned Cosgriff, Douglas P Slakey. Electrosurgery: History, Principles, and Current and Future Uses. Journal of the American College of Surgeons. 2006, 202(3): 520-530 [6] Amulya. K. 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