医药生物行业创新药投资手册2020：立足中国走向世界-20200205-长江证券-64页.pdf

创新药投资手册2020：立足中国，走向世界长江证券研究所医药研究小组分析师：高岳SAC执业证书编号：S0490517040001分析师：刘浩SAC执业证书编号：S04905180600022020年2月5日目 录01回顾与展望02重视传统药企创新升级03寻找从1到N的biotech04创新国际化崭露头角 研究报告 评级看好维持附录01回顾与展望2019年获批的国产新药012018是中国创新药产业爆发元年，共有艾博卫泰、安罗替尼、硫培非格司亭、丹诺瑞韦、吡咯替尼、呋喹替尼、特瑞普利单抗和信迪利单抗8个国产新药获批上市。由于药监局人事调整，导致2019年药品审批速度相对2018年有所放缓。2019年，国产新药获批数量仍然保持了较大数量，共有本维莫德、聚乙二醇化洛塞那肽、卡瑞利珠单抗、氟马替尼、甘露寡糖二酸（GV-971）、替雷利珠单抗、甲苯磺酸瑞马唑仑7个品种获批上市（未计算西达本胺和安罗替尼的新增适应症）。表1：2019年获批上市的国产新药产品靶点机制适应症公司承办日期获批日期本维莫德淋巴细胞激酶抑制剂银屑病冠昊/中昊2016-12-092019-05-29聚乙二醇洛塞那肽长效GLP-12型糖尿病豪森药业2017-12-062019-05-05卡瑞利珠单抗anti-PD-1 MabcHL恒瑞医药2018-04-232019-05-29氟马替尼Bcr-AblCML豪森药业2018-07-202019-11-26甘露寡糖二酸多机制协同AD绿谷2018-11-202019-11-02替雷利珠单抗anti-PD-1 MabcHL百济神州2018-09-062019-12-27甲苯磺酸瑞马唑仑GABAa受体激动剂麻醉恒瑞医药2018-03-212019-12-27资料来源：CDE,长江证券研究所2020年国产新药将持续爆发012019年内提交上市申请的国产新药数量达到14个，叠加近年来累积的NDA申请，预计2020年获批的国产新药数量或将进一步增多。表2：有望2020年获批上市的国产新药产品靶点机制适应症公司承办日期产品靶点机制适应症公司承办日期奈诺沙星注射液无氟喹诺酮抗菌素社区获得性肺炎浙江医药2017-08-10恩沙替尼ALK/ROS1抑制剂肺癌贝达药业2019-01-02优替德隆抗微管蛋白聚合乳腺癌华昊中天2018-03-28海泽麦布NPC1LI抑制剂降脂海正药业2019-01-17KW-136NS5A蛋白酶抑制剂HCV凯因科技2018-06-22纽兰格林ErbB4慢性心衰泽生2019-02-01艾维替尼EGFR-T790M肺癌艾森医药2018-06-22奥美替尼EGFR-T790M肺癌豪森药业2019-04-18拉维达伟NS5AHCV歌礼生物2018-08-06HSK3486GABAa受体激动剂麻醉海思科2019-08-02泽布替尼BTK抑制剂CLL/MCL/WM百济神州2018-08-29磷酸左奥硝唑酯二钠左奥硝唑前药抗厌氧菌扬子江2019-08-15磷丙泊酚GABAa受体激动剂麻醉人福医药2018-10-10依米他韦NS5A蛋白抑制剂HCV东阳光2019-09-13苯磺酸瑞马唑仑GABAa受体激动剂麻醉人福医药2018-11-15西格列他钠PPAR2型糖尿病微芯生物2019-09-21氟唑帕利PARP卵巢癌恒瑞医药2019-10-29索凡替尼VEGFR/FGFR1/CSF-1R非胰腺神经内分泌瘤和记黄埔2019-11-13泰它西普BLyS红斑狼疮荣昌生物2019-11-13奥布替尼BTK抑制剂CLL/MCL/WM诺诚健华2019-11-22艾氟替尼EGFR-T790M肺癌艾力斯2019-12-10利珀妥单抗CD20NHL神州细胞2019-12-16资料来源：CDE,长江证券研究所（注：左边为近年来积累的NDA申请，右边为2019年提交上市申请的国产新药）2019年国产新药IND持续爆发012019年，国产新药临床申请（IND）数量持续爆发。详细跟踪2003年以来国产新药IND情况：1）2003-2012年国产新药IND申报数量维持在30个左右的水平；2）2013年开始逐年攀升。3）2019年，国产IND数量持续爆发，达到235个。（PD-1单抗等多适应症产品IND申报按1个计算）。图1：国产新药IND数量统计（个）23505010015020025020032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019资料来源：CDE,长江证券研究所国产新药获批数量将进一步增加012018-2020年获批或预计获批的国产新药普遍来源于2012-2014年的IND产品。预计随着近几年IND数量的爆发式增长，国产新药每年获批的数量有望进一步增长，达到15-20个的水平。图2：已上市国产新药数量（个）051015202007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022？资料来源：CDE,长江证券研究所一超多强，Biotech蓬勃发展01随着产业的繁荣发展，国内创新药正在呈现出“一超（恒瑞）多强（Biotechs）”的竞争态势。从新药IND的数量来看，2017年以来恒瑞医药进入研发加速期，而众多Biotech同样发展迅速。图3：恒瑞医药IND时间轴图4：国产新药IND数量（个）2003200520062008200920112012201320142015201720182019艾瑞昔布氯吲昔布阿帕替尼19K瑞格列汀海曲泊帕恒格列净乌咪德吉SHR3680SHR-1210SHR-A1403SHR-1701DDO-3055卡曲沙星厄多司坦氨溴索非洛他赛吡咯替尼瑞马唑仑HAO472SHR4640SHR-1309SHR-1316SHR-1603SHR-1501法米替尼呋格列泛SHR6390SHR0814SHR9146SHR-1209SHR-1316环咪德吉SHR7390SHR1459SHR-1702SHR1459SHR0302SHR-1314SHR-1501SHR0302SHR2554成功M6GSHR7390SHR0532SHR2285SHR-1704未知SHR-A1201INS068SHR-1222SHR6390进行中SHR9549SHR2150SHR-1802SHR7280SHR-1703SHR0410SHR2150SHR2554SHR5126SHR-2042SHR855412921023513811050100150200250201720182019全部IND恒瑞IND资料来源：CDE,长江证券研究所本土CMO需求放量01新药IND数量的爆发式增长，不仅为未来创新药的获批提供着源源不断的支持，也为创新配套的CRO和CMO带来长期趋势性利好，并在资本市场维持较高的溢价水平，具体包括：临床需求爆发式增长对CRO的利好，临床阶段外包生产对CMO的利好，以及外包公司参与投资的生态闭环收益。以泰格医药和昭衍新药为代表的以国内外包业务为主CRO公司已经表现出了强劲的业务增长态势。类比从“to苹果”到“to华为”，随着本土创新药产业崛起，导致CMO企业的业务结构开始变化，从“to欧美创新”到“to本土创新”。恒瑞+天宇：天宇获得包括艾瑞昔布、阿帕替尼、吡咯替尼、瑞格列汀、恒格列净等创新药的api供应订单。贝达+九洲：达成战略合作，九洲将获得贝达创新药管线的CMO供应订单。复星+凯莱英：达成战略合作，凯莱英将获得复星创新药管线的CMO供应订单。图5：部分国内新药公司和CDMO公司合作公告资料来源：公司公告,长江证券研究所Me-too替代，国产PD-1将超过进口01Me-too替代将成为中国创新药产业未来5-10年的主逻辑。埃克替尼和康柏西普已经证明，即使自主新药上市时间落后外企3-6年，Me-too替代仍然能够顺利实现。主要原因有三：1）疗效相似（头对头试验证明），2）定价较低（外企竞品的70%），3）本土化的专业学术营销团队（不仅依靠带金销售）。自主创新药只要符合这三点，Me-too替代将是大概率事件。2020年，随着国产PD-1单抗公司扩产，国产PD-1单抗的销售额有望超过进口产品，实现me-too替代。预计未来创新药的估值模型中，市场有望形成一致预期，即：同靶点的国产品种的市场份额预测将普遍大于进口产品。图6：2020年中国市场PD-1单抗销售趋势预测国产：国产：卡瑞利珠卡瑞利珠特瑞普利特瑞普利信迪利信迪利进口：进口：K药、药、O药药资料来源：长江证券研究所02重视传统药企创新升级02传统药企的创新布局正逐步开花结果传统药企的创新布局正逐步开花结果传统药企的创新布局正逐步开花结果恒瑞医药是国内药企沿着产业价值链不断迭代成功的典范。而恒瑞的业务成功和股价良好表现也给资本市场带来了一个新的命题：传统药企由仿制药/中成药向创新药的转型升级，是个例？还是会成为系统性的投资机会？尤其是在目前创新药研发投入水平不断提高的情况之下，体量较小的传统药企的转型难度比过去已有所提升，转型窗口似乎在收窄。对于这个问题，我们认为，制药行业具有“春种一粒粟，秋收万颗子”的特点。由于研发和注册周期的存在，制药企业的投入通常需要在5-10年后才会迎来收获期。因此，机会总是留给有准备的药企。梳理国内药企的研发管线和申报进度，可以发现很多传统药企在过去数年中在创新药领域进行了布局。随着时间的推移，其中部分产品已临近了临床数据的关键节点，并可能在2020年开始陆续进入临床后期甚至获批阶段。而一旦有重磅品种取得突破，就可能给传统药企的基本面带来重大积极变化。在当下的医药产业环境中，我们预计强者恒强的趋势或将一定程度上在医药板块凸显。但是对于部分前期进行了有益积累的公司而言，实际上也迎来了又一次弯道超车的契机。因此，对于传统药企向创新的迭代升级，我们认为既不会是行业非常普遍的现象，但也绝不会是个案。未来两年随着部分传统药企的创新药产品获批上市，这一领域可能成为医药板块非常重要的投资线索。02先行指标：研发投入研发投入是医药行业迈向创新非常重要的先行指标。随着国内制药产业不断崛起，近年来A股制药企业的研发投入呈现持续增长态势。2015年到2018年，A股制药企业的研发总投入从151.9亿元，增长到了311.0亿元，呈现出加速增长态势；研发投入占营收的比例，也从3.5%增长到了4.6%。图7：A股药企研发总投入（亿元）图8：A股药企研发投入占营收比例3.1%3.5%3.8%4.1%4.6%0%1%2%3%4%5%20142015201620172018122.2 151.9 183.3 231.0 311.0 24.3%20.6%26.1%34.6%0%10%20%30%40%010020030040020142015201620172018研发投入研发投入增速资料来源：Wind，长江证券研究所02先行指标：研发投入从研发投入强度来看，目前A股研发投入占营收比重超过5%的制药企业，已经接近60家。其中多家大型药企的年研发投入金额，都已经达到了5亿元以上的量级。图9：A股药企研发投入（亿元）图10：A股药企研发投入占比（%）010203040506070201320142015201620172018微芯生物贝达药业广生堂普利制药信立泰恒瑞医药奥翔药业亿帆医药福瑞股份康弘药业亚太药业龙津药业华海药业海正药业复星医药金城医药海思科兴齐眼药同和药业景峰医药药石科技康缘药业辰欣药业凯莱英司太立京新药业康辰药业丽珠集团广济药业健康元以岭药业奥赛康健友股份常山药业九典制药海辰药业双鹭药业天士力寿仙谷博腾股份新光药业一品红润都股份众生药业力生制药仟源医药美诺华特一药业赛隆药业泰合健康兄弟科技天宇股份新和成沃华医药千红制药溢多利鲁抗医药资料来源：Wind，长江证券研究所26.7 25.1 12.0 10.3 8.5 8.0 7.6 6.9 6.2 5.9 5.9 5.8 5.2 051015202530恒瑞医药复星医药天士力海正药业健康元信立泰人福医药丽珠集团亿帆医药贝达药业白云山步长制药华海药业2014201520162017201802先行指标：研发投入以行业龙头恒瑞医药的研发投入作为对标，可以发现2018年以来，国内许多大中型药企的研发投入绝对额，也已经达到了恒瑞医药2014-2015年的量级。图11：A股药企研发投入占比（%）恒瑞医药,4恒瑞医药,5.35恒瑞医药,5.63恒瑞医药,6.52恒瑞医药,8.92恒瑞医药,11.84恒瑞医药,17.59恒瑞医药,26.7 复星医药,25.1 天士力,12.0 海正药业,10.3 健康元,8.5 信立泰,8.0 人福医药,7.6 丽珠集团,6.9 亿帆医药,6.2 贝达药业,5.9 白云山,5.9 步长制药,5.8 华海药业,5.2 华润三九,5.0 现代制药,4.0 05101520253020112012201320142015201620172018资料来源：Wind，长江证券研究所传统业务估值处于相对底部02目前，传统药企向创新的升级，行业基本面和资本市场关注度都还处于相对早期。未来两年，伴随相关创新药品种获批上市，我们预计部分公司有望迎来基本面和股价的共振。相对适宜的是，经过2018年以来系列政策的洗礼，制药企业存量业务的市场预期和估值水平均处于相对低位。在未载入过多创新药预期之前，目前存量业务的市值普遍拥有较好的安全边际。未来传统企业一旦有创新药品种取得二三期数据的关键进展甚至产品获批上市，投资价值应如何评估？这是A股资本市场已开始逐步面临的新问题。图12：A股药企PE水平（倍，TTM）资料来源：Wind，长江证券研究所0102030405060702016-01-082017-01-082018-01-082019-01-082020-01-08SW化药SW中药SW生物药恒瑞医药：迈向全球一线药企02预计到2021年，恒瑞医药整体营收有望达到250-300亿，实现净利润80-100亿元，向全球一线药企不断迈进。创新药方面：目前公司的研发管线已经基本实现了创新药热门靶点的全面布局，从2018年开启密集报批，进入十年新药研发的丰收季。随着19K、吡咯替尼、卡瑞利珠单抗、瑞马唑仑、恒格列净、瑞格列汀、氟唑帕利等多个重磅产品的陆续上市/报批，预计创新药将成为持续拉动公司业绩增长的核心动力。2020-2021年，创新药业务有望实现超100亿元营收。仿制药方面：近年来药品审评的不断加速，公司收获了卡泊芬净、紫杉醇白蛋白、磺达肝癸钠、帕瑞昔布等一批重磅品种。同时，制剂出口管线不断拓宽，逐渐显示出仿制药全球销售的趋势。图13：恒瑞医药新药研发管线与制药巨头靶点对比公司公司恒瑞恒瑞辉瑞辉瑞诺华诺华默沙东默沙东礼来礼来阿斯利康阿斯利康罗氏罗氏艾伯维艾伯维BMSGSKJNJBI诺和诺德诺和诺德安进安进VEGFR上市G-CSF上市HER-2上市PD-1NDADPP-43SGLT-23TPOR3JAK12AR3URAT13PARPNDAIL-172PD-L13CDK4/63MEK1BTK1Insulin1PCSK91资料来源：CDE，FDA,长江证券研究所众生药业：创新升级迎来关键节点022013年开始，公司从药明康德引进多个产品，开始大力布局创新药，聚焦眼科、肝病、呼吸系统疾病和肿瘤四个疾病领域，截至目前，已有7个创新药项目完成临床前研究工作，均获得临床试验批件或临床试验通知件，分别处于 I/II期临床试验的不同阶段，未来将陆续进入 II/III期临床研究。其中进度最快的ZSP1273为国内第一个获批临床试验的甲型流感病毒RNA聚合酶抑制剂（RNA PI-PB2），其作用机制新颖明确，靶点选择性高，体外活性强，对包括法定乙类报告传染病人感染H7N9禽流感在内的多种不同亚型流感病毒株，以及不同亚型奥司他韦耐药株均有效，其体外抗流感病毒活性约为奥司他韦的1000倍以上，且显著优于国外同类临床在研化合物VX-787。目前已经进入临床II期，由钟南山院士团队领衔。同时，公司是国内NASH领域进度最快、布局最全面的公司，共有4个靶点产品处于不同阶段，明年等待欧美同类产品完成注册研究，就会大力推进，有望成为国内NASH领域领军企业。表3：众生药业在研管线产品产品靶点机制靶点机制适应症适应症进度进度峰值预测峰值预测（亿元）（亿元）ZSP1273RNA PI-PB2流感II期20+ZSP1603VEGFR/PDGFR特发性纤维化I期5ZSP1601Pan-PDENASHIb/IIa千万级别患者群体ZSP0678PPAR/NASHI期ZSYM008CCR2/5NASH临床前RCYM001THR-NASH临床前ZSP1602SMO小细胞肺癌I期临床ZSP1241FGFR4肝癌I期临床资料来源：CDE，长江证券研究所康弘药业：大品种驱动长期增长02全球入组完成，欧美市场值得期待。康柏西普全球III期临床试验于2018年5月正式启动，公司用时1年半完成康柏西普III期临床试验全球2280例患者入组，显示出了强大的执行力。而能够赶在2019年底完成所有患者入组，也就意味着公司有望在2020年4季度完成疗效评估，有望于2021年在欧美提交上市申请，未来上市后，有望分享超百亿美元的全球眼科市场。康柏西普医保谈判落地，有望进入长期放量通道。11月28日，国家医保局、人社部正式公布了2019年谈判结果，康柏西普医保支付标准调整为4160元/支，下降25%，新增AMD、DME、CNV三大适应症，覆盖患者人群大幅提升，市场空间进一步加大。后续还有视网膜静脉阻塞（RVO）适应症目前处于临床III期阶段，未来有望继续扩展适应症。图14：康柏西普销售预测（亿元）资料来源：Wind，长江证券研究所0510152025201420152016201720182019E2020E2021E03寻找从1到N的biotech03Biotech是欧美创新药的主要来源实际上，Biotech已经成为欧美创新药的主要研发来源，我们认为，这也是biotech能够贡献超额收益的核心原因。在2018年FDA批准上市的59款新药中，64%的新药最初的研发活动起源于新兴biotech公司，这些biotech在最近一年全球年销售额低于5亿美元，研发投入低于2亿美元，大型医药公司自主研发药物数目占比仅为25%。从处于后期临床研究的在研药物研发管线数据来看，biotech公司进行的后期研发项目占2018年所有后期研发项目的72%，与2008年（61%）相比显著提高。图15：FDA获批新药分布比较图16：临床后期项目分布比较50%64%38%25%0%20%40%60%80%100%20102018BiotechSmallMiddleLarge52%72%36%20%0%10%20%30%40%50%60%70%80%2003200820132018BiotechLargeSmallMiddle资料来源：IQVIA,长江证券研究所03Biotech也已成为国产新药的主要来源2018年，国产IND数量达到210个，其中，创新型Biotech公司合计申报137项IND，占比达65%；传统药企申报60项，占比29%。2019年，国产IND数量达到235个，其中，创新型Biotech公司合计申报163项IND，占比达69%；传统药企申报69项，占比30%。图17：2018年国产新药IND分布图18：2019年国产新药IND分布资料来源：CDE，长江证券研究所Biotech,163,69%传统药企,69,30%科研院所,3,1%Biotech,137,65%传统药企,60,29%科研院所,13,6%03Biotech上市公司不断增加过去由于A股对上市企业的盈利有一定的要求，使得许多创业型的生物科技类公司暂时无法登陆A股市场。2018年以来，随着尚无盈利的生物科技公司大量登陆港交所/科创板，目前已经有近20家创新药企在A+H+N等几个市场上市交易，创新药投资标的不断丰富。公司公司上市日期上市日期上市至上市至2019/12/31涨跌幅涨跌幅 2019/12/31市值（亿元）市值（亿元）金斯瑞生物科技2015-12-301251%298百济神州2018-08-08591%712 贝达药业2016-11-07274%263 微芯生物2019-08-12175%230 康希诺生物B2019-03-28168%118 再鼎医药2017-09-20131%184 信达生物-B2018-10-3190%299 和黄中国医药科技2016-03-1786%235 君实生物-B2018-12-2438%257 康宁杰瑞-B2019-12-1237%112 亚盛医药-B2019-10-28-12%56 基石药业-B2019-02-26-14%93 复宏汉霖B2019-09-25-18%198 迈博药业-B2019-05-31-23%42 万春药业2017-03-09-23%28 东曜药业B2019-11-08-33%22 华领医药-B2018-09-14-39%47 中国抗体B2019-11-12-53%32 歌礼制药-B2018-08-01-79%29 表4：已上市Biotech公司统计资料来源：Wind，截至2019-12-31日，长江证券研究所03寻找从1到N的biotech传统药企的创新布局正逐步开花结果传统药企的创新布局正逐步开花结果 Nasdaq生物医药板块更像一级市场，许多小微市值的biotech在研发早期就IPO上市，市值普遍小于10亿美元，III期临床成功后往往被大公司收购，市场能够充分享受“从0到1”的爆发式成长。目前国内A+H上市的biotech公司初始市值普遍在100-200亿元水平，多数凭借单品种或者研发平台支撑，市场缺乏“从0到1”的投资机会。我们认为，国内二级市场biotech公司的核心投资逻辑是能否实现从1到N、由单项目的small biotech（小型生物医药企业）成长为平台型的big pharma（大型药企）。而最直观的标准就是：未来5年，是否能够做到每年都有1个新药获批上市。03寻找从1到N的biotech图19：创新药企阶段分布12345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30成长型：从成长型：从1到到N兼顾高收益和低风险兼顾高收益和低风险制药巨头：创新稳态制药巨头：创新稳态低风险也低收益低风险也低收益单项目初创：从单项目初创：从0到到1高收益但高风险高收益但高风险绝大部分绝大部分创新药企创新药企资料来源：长江证券研究所03贝达药业：从1到N，平台型创新药企成型埃克替尼保持稳健增长。埃克替尼术后辅助EVIDENCE研究预计将于2020年发布数据，有望带来5-10亿元级别增量市场。研发管线迎来密集兑现期。恩沙替尼获批在即；贝伐珠单抗3期临床已经完成，即将提交上市申请；2020年内，埃克替尼新增术后辅助适应症、恩沙替尼美国和ROS1适应症、新一代抗血管生成产品伏罗尼布（CM082）、3代EGFR抑制剂BPI-D0316等产品有望陆续提交上市申请。预计未来1-2年内，公司有望形成创新药产品销售集群，并且由肺癌开始向其他癌种拓展。新一批靶点领先布局。以5年乃至更长的成长周期和全球视野来看，公司已经在更加前瞻的布局新药管线。目前市场关注度高的新药多数都是欧美已经上市5年的品种（包括PD-1、3代EGFR、BTK、ALK、PARP、CDK4/6等），而近期公司BPI-43487、BPI-27336等产品的IND受理，预示着贝达药业的早期研发管线布局已经正在逐渐向全球前沿领域靠拢，包括FGFR123、FGFR4、ERK1/2、二代NTRK、KRAS等新一批靶点的布局有望在国内处于领先地位。表5：贝达药业研发管线资料来源：贝达药业官网，CDE,长江证券研究所产品靶点机制适应症进度核心竞争力销售峰值（亿元）埃克替尼EGFREGFR+肺癌1L已上市独家品种，强大的抗肿瘤新药学术团队20EGFR+肺癌术后辅助III期（注册研究）新增适应症恩沙替尼EnsartinibX-396ALK/ROS1ALK+肺癌1L（全球）III期（注册研究）best-in-class；全球市场国内15+海外等数据ALK+肺癌2L（中国）NDAROS1+肺癌1L（中国）II期（注册研究）新增适应症伏罗尼布VorolanibCM082VEGFR/PDGFR肾癌2L（中国）III期（注册研究）新一代VEGFRi，广谱抗肿瘤30黑色素瘤等(+特瑞普利，中国)II期安全性更优，联合用药市场巨大肺癌等(+Nivolumab，美国)II期wAMDII期潜在first-in-class品种贝伐单抗VEGF肺癌结直肠癌等III完成，pre-NDA产品线协同性强10BPI-D0316EGFR-T790MEGFR+肺癌1/2LII/III期（注册研究）3代EGFR，产品线协同性强20帕妥木单抗EGFR结直肠癌pre-NDA独家品种10BPI-16350CDK4/6乳腺癌I期Abemaciclib改良，国内同类进度最快10BPI-3016长效GLP-1糖尿病I期索马鲁肽me-too品种BPI-17509FGFR1/2/3实体瘤I期国内布局领先BPI-23314BET血液瘤I期尚未成药，领先布局MRX-2843MER/FLT3实体瘤批准临床潜在first-in-class品种BPI-27336ERK1/2实体瘤IND国内布局领先BPI-43487FGFR4肝癌等实体瘤IND国内布局领先04创新国际化崭露头角03走出中国，放眼世界我们将2019年定义为中国创新药国际化元年。百济神州的泽布替尼已经在美国获批上市，目前有多个国产创新药处于全球临床III期状态。预计2020年，LCAR-B38M、普那布林、恩沙替尼和贝格司亭均有望在美国提交上市申请或者完成临床试验，标志着国内创新药产业进入新阶段，创新从国内走向全球。表6：全球三期的国产创新药药品药品公司公司靶点机制靶点机制适应症适应症美国进度美国进度海外竞品海外竞品泽布替尼百济神州BTK慢性淋巴白血病等上市伊布替尼、AcalabrutinibLCAR-B38M金斯瑞/强生BCMA多发性骨髓瘤II/III期bb2121替雷利珠单抗百济神州PD-1肺癌/肝癌III期Nivolumab、Pembrolizumab恩沙替尼贝达药业ALKALK+非小细胞肺癌III期阿来替尼、Brigatinib、Lorlatinib贝格司亭亿帆医药rhG-CSF-Fc嗜中性粒细胞减少症III期Pegfilgrastim、Eflapegratim普那布林万春布林GEF-H1嗜中性粒细胞减少症III期Pegfilgrastim、Eflapegratim康柏西普康弘药业VEGF湿性黄斑变性等III期阿柏西普、Brolucizumab卡瑞利珠单抗恒瑞医药PD-1肝癌（+阿帕替尼）III期Nivolumab、PembrolizumabEnzastaurin索元生物PKC-DGM1 TM+DLBCLIII期无资料来源：clinicaltrials,长江证券研究所03全球新是国际化金标准创新国际化存在爆发式弹性。目前欧美对创新药的支付更加友好，产品定价远高于中国，因此相同产品如果能在欧美实现商业化，可能带来十倍甚至数十倍的弹性。但欧美更加重视产品技术突破，因此核心是对前沿技术的理解和布局。目前欧美市场进度最快的BCMA-CAR-T为Bluebird/Celgene的bb2121和金斯瑞/强生的LCAR-B38M，均处于注册研究阶段。从已经公布的初步临床数据来看，金斯瑞的LCAR-B38M有潜力成为best-in-class产品，预计2家公司未来有望分享欧美60亿美元的MM末线市场。表7：BCMA-CAR-T临床数据对比产品产品人种人种剂量剂量可评估可评估ORRCRPFS（月）（月）LCAR-B38M中国0.5x1065788%74%20欧美平均0.73x10629100%69%BB2121欧美150 x106450%25%300 x1067068.6%28.6%5.8450 x1065481.5%35.2%11.3150-450 x10612873.4%31.3%8.6资料来源：金斯瑞官网，Bluebird官网，长江证券研究所附录 1创新药系列研究增补系列一：从PE到DCF过去市场将制药公司统一归类为大消费股，但随着创新药产业崛起和仿制药带量采购，这一观念正在逐渐发生变化。我们认为：创新药是科技股，仿制药是制造业，部分中药属于泛消费，产业各个子板块正在出现价值回归。单个药品作为一个投资品，价值和其生命周期完全正相关，通过DCF体现大小。药品总专利期一般为20年，但开发时间普遍在8-10年，上市后的销售时间一般为10-12年。有限的专利期逼迫制药巨头1）每一年都会拼尽全力销售产品、2）不断研发或者并购新的产品。图20：制药工业分类科技股科技股制造业制造业泛消费泛消费创新药创新药仿制药仿制药中中药药To BTo BTo C制药工业制药工业附录系列二：Me-too替代Me-too创新是指在原型药物础上进行的二次创新，是微创新和跟随式创新的典型代表。从新药获批数量的角度来看，跟Me-too创新可以称为是全球“主流”的创新方式。例如，全球合计批准了11个DPP-4抑制剂（列汀）、7个HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀）、8个GLP-1类似物、8个质子泵抑制剂（拉唑）等等上市。根据NRD、FDA和LifeSciVC的统计，近20年来FDA批准的首创式新药（First-in-class）比例基本保持在30%的中枢水平，反过来也就意味着，跟随式创新（Me-too/follow-on）药物的占了大多数。表8：部分欧美扎堆获批新药统计图21：FDA历年批准First-in-Class产品占比附录PPIGLP-1DPP-4Statin奥美拉唑艾塞纳肽西格列汀阿托伐他汀兰索拉唑艾塞纳肽微球维格列汀氟伐他汀右兰索拉唑利拉鲁肽沙格列汀洛伐他汀埃索美拉唑度拉鲁肽阿格列汀匹伐他汀钙泮托拉唑阿必鲁肽利格列汀普伐他汀雷贝拉唑索马鲁肽替格列汀瑞舒伐他汀艾普拉唑贝纳鲁肽安奈格列汀辛伐他汀泰妥拉唑利司那肽吉格列汀PEG洛塞那肽曲格列汀奥格列汀依沃格列汀0%10%20%30%40%50%60%70%199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019资料来源：NDR，CDE，FDA，LifeSciVC，长江证券研究所系列三：创新加速期：聚焦2018-2020把报批周期分拆来看，历史上获批的这些自主新药：1）审评阶段，包括IND和NDA审评，平均耗时约为2.3年左右；2）临床阶段，平均耗时约为5.4年左右。随着2016-2017年药审提速：1）审评阶段，有望压缩到1.3年左右（IND审评60个工作日，NDA优先审评1年左右）；2）临床阶段，有望压缩到4年左右（过去新药临床往往需要按照I期、II-III期分开申请批准，现在为I-III期大临床批件）。这也就意味着，自主新药报批周期将被压缩到5年左右，报批周期大幅缩短。随着2016-2017年药审提速，自主新药报批周期将被压缩到5年左右，对于特殊品种，报批周期可以压缩到3-4年。近几年最热门、市场最大的PD-1单抗，国内me-too品种IND-NDA时间进入2-4年的区间，IND-上市时间在3-6年，其中最快的信达生物用时3年就正式获批上市。图22：历史自主新药报批周期统计（年）图23：PD-1单抗国内进度表附录02468INDI期-NDAApproval康柏西普西达本胺埃克替尼阿帕替尼BMS恒瑞医药恒瑞医药信达生物信达生物BMS恒瑞医药恒瑞医药君实生物君实生物MSD百济神州百济神州MSD君实生物君实生物百济神州百济神州信达生物信达生物上市上市IND2013201420152016201720182019NDA审评：1.3年临床：5.4年IND审评：1年资料来源：CDE，长江证券研究所创新加速期：聚焦2018-20202013-2017共有412个自主新药提交IND，预计到2020，国内新药批准临床到临床III品种数量累计将达到1000个左右（800个自主新药，200个外企新药）。考虑到国内新药以Me-too为主，外企新药在国内的品种大多已经先在欧美通过了概念验证，整体成功率有望达到20%。以4-5年的报批周期推算，这就意味着，可能有100-200个新药在未来5-10年里陆续获批，国内创新药获批数量有望从2020年开始持续爆发式增长。新药的百花齐放，一方面会推动行业全面向新药转型升级，另一方面也势必导致行业竞争加剧。从国内外历史经验来看，创新药市场有着明显的头部效应，前三家获批企业通常会占到80%以上的市场份额。因此，产品获批的排序和格局至关重要。2018-2020年，各家企业的产品报批进度将很大程度上决定创新药产业的竞争格局，未来3年将成为国内药企争夺卡位的关键窗口期。图24：三年窗口期，聚焦2018-2020附录201320142015201620172018201920202021-2023IND：5年累计提交年累计提交412个个新增新增IND：3年预计超过年预计超过600个个获批数量？获批数量？2013-17品种临床完成：超过品种临床完成：超过50个个资料来源：CDE，长江证券研究所系列四：中国创新药回报率有望领跑全球当前国内的情况与欧美恰恰相反，我们判断，凭借“低成本低风险”的双重优势，中国创新药IRR有望领跑全球，成为全球创新药投资回报率最高的市场。国内创新以跟随式创新为主，研发成本远远低于欧美制药公司。我们统计了部分上市公司披露的数据，国内创新药到NDA（上市申请）或者获批上市的研发费用中值在1亿元左右。而欧美近5年获批的部分肿瘤新药的研发费用中值在5亿美元左右。图25：国内部分创新药研发费用（亿元）图26：欧美部分创新药研发费用（亿美元）附录00.20.40.60.811.21.41.61.8瑞马唑仑（麻醉）奈诺沙星（抗生素）吡咯替尼（肿瘤）硫培非格司亭（肿瘤）瑞格列汀（糖尿病）卡瑞利珠单抗（肿瘤）0510152025长春新碱脂质体依鲁替尼恩杂鲁胺帕纳替尼伊立替康脂质体卡博替尼资料来源：JAMA2017，恒瑞医药公告、浙江医药公告，长江证券研究所系列五：进口创新药定价几何进口新药从上市初到2018年，中/美比价表观上从53%下降到25%，实际上是从35%下降到25%，中美比价降幅10个百分点，中国市场降幅28%，降幅超70%的说法属于数字游戏和宣传的需要。进一步将产品按照降幅和降价原因分析，可以看到进口产品主要降价的动力是专利悬崖。其中专利到期叠加医保谈判的产品降幅明显大于仅参加医保谈判的产品，比价降幅平均数为20个百分点；专利尚未到期参加医保谈判的产品比价降幅平均数为12个百分点，并且降幅较大的产品多数专利即将到期。也就是说，进口新药定价并没有更低，部分进口产品之所以降价，主要是因为专利悬崖，真正有影响的是相应品种仿制药的预期。图27：尚无仿制药的进口肿瘤+自免疫创新药中美比价附录0%20%40%60%80%100%120%140%阿昔替尼西妥昔单抗伊沙佐米赛瑞替尼贝伐珠单抗英夫利西单抗曲妥珠单抗维莫非尼培唑帕尼托珠单抗利妥昔单抗依鲁替尼K药奥希替尼O药克唑替尼巴利昔单抗索拉菲尼尼洛替尼舒尼替尼拉帕替尼仑伐替尼阿达木单抗阿法替尼戈利木单抗芦可替尼托法替尼上市初中美比价（表观）上市初中美比价（表观）上市初中美比价（真实）上市初中美比价（真实）20182018中美比价中美比价资料来源：医药魔方数据库，，长江证券研究所进口抗肿瘤药上市定价20年维持相同水平进口抗肿瘤药上市定价20年维持相同水平。将2000-2013年的产品和2017-2018年的产品的上市初真实定价中美比价分为2组，取平均数分别为33%和31%。也就是说，跟十多年前相比，进口抗肿瘤药的上市初包含赠药后的真实定价基本保持相同水平。进口抗肿瘤药定