医药生物行业：PD~1／PD~L1抗体开启肿瘤治疗新华章-20191029-方正证券-38页.pdf

PD-1/PD-L1抗体开启肿瘤治疗新华章 证券研究报告 2019年10月29日 首席分析师：周小刚 执业证书编号：S1220517070001 联系人：陈林颀 股票报告网整理http:/核心观点核心观点 PD-1/PD-L1抗体在多个肿瘤中表现出出色疗效，肿瘤治疗正在掀起革命性的变化，PD-1/PD-L1抗体未来有望成为全球最大的药物品类，未来PD-1/PD-L1联用方案将拓展其适用人群范围，延长用药时长，推动市场规模持续扩大 国内已有5款PD-1单抗获批上市，未来顶峰市场规模可能达到450亿元-630亿元，市场竞争的核心因素包括：获批适应症和临床试验数据、联用方案拓展、产品价格和推广能力 现阶段首先关注的最核心因素是各适应症临床进展格局，默沙东、恒瑞处于领先，百时美施贵宝、罗氏、君实和信达紧随其后 风险提示风险提示：新药研发进展不及预期，新一代产品上市导致竞争格局变化，产品销售推广不及预期 股票报告网整理http:/第一部分第一部分 PD-1/PD-L1抗体掀起肿瘤治疗的革命性变化，正在向全球最大的药物品类发展抗体掀起肿瘤治疗的革命性变化，正在向全球最大的药物品类发展 股票报告网整理http:/2018年全球年全球PD-1/PD-L1抗体市场规模达到抗体市场规模达到162.6亿美元，亿美元，增长增长66%0.30 11.2 47.3 57.5 75.7 0.55 5.7 14.0 39.1 71.7 1.6 5.4 15.2 283%67%66%0%50%100%150%200%250%300%0501001502002014年 2015年 2016年 2017年 2018年 OpdivoKeytruda其它 增速 来源：FDA，公司公告，方正证券研究所 全球首个PD-1/PD-L1抗体Opdivo于2014年7月在日本上市，美国市场上，Keytruda于2014年9月首个上市。2018年全球PD-1/PD-L1单抗销售额162.6亿美元，同比增长亿美元，同比增长66%，未来有望成为全球销售额最大的药品品类。2018年，Opdivo和Keytruda销售额分别达到75.7亿美元和71.7亿美元，同比增长32%和83%，都位居全球销售额前10大药品之列。2019年上半年，Keytruda实现收入49亿美元，已经超过Opdivo的40亿美元。4 图图1：全球：全球PD-1/PD-L1抗体市场规模抗体市场规模 股票报告网整理http:/全球已有全球已有9款款PD-1/PD-L1抗体获批上市，其中抗体获批上市，其中3款为国产产品款为国产产品 来源：FDA，NMPA，公司公告，方正证券研究所 5 靶点靶点厂商厂商通用名通用名商品名商品名海外获批时间海外获批时间国内获批时间国内获批时间PD-1百时美施贵宝/小野纳武利尤单抗 Nivolumab欧狄沃 Opdivo2014年7月（日本）2014年12月22日(美国)2018年6月15日PD-1默沙东帕博利珠单抗 Pembrolizumab 可瑞达 Keytruda2014年9月4日2018年7月25日PD-L1罗氏阿替利珠单抗 AtezolizumabTecentriq2016年5月28日N/APD-L1默克/辉瑞AvelumabBavencio2017年3月23日N/APD-L1阿斯利康德瓦鲁单抗 DurvalumabImfinzi2017年5月1日N/APD-1赛诺菲/再生元CemiplimabLibtayo2018年9月28日N/APD-1君实生物特瑞普利单抗 Toripalimab拓益N/A2018年12月17日PD-1信达生物/礼来信迪利单抗 Sintilimab达伯舒N/A2018年12月24日PD-1恒瑞医药卡瑞利珠单抗 Camrelizumab艾立妥N/A2019年5月29日图图2：全球已获批上市的：全球已获批上市的PD-1/PD-L1抗体市场规模抗体市场规模 全球已有9款PD-1/PD-L1抗体已经获批上市，其中3款为国产产品。2018年6月至今，国内已有2款进口和3款国产PD-1单抗相继获批。Opdivo和Keytruda的成功掀起了国内PD-1/PD-L1抗体研发热潮，目前已有31款产品已经进入临床阶段，预计未来将有更多国产PD-1/PD-L1抗体在国内获批上市。股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体作用机制一：促进抗体作用机制一：促进APC激活激活T细胞细胞 来源：Junzo Hamanishi,et al.,Int J Clin Oncol(2016)，方正证券研究所 PD-1/PD-L1抗体通过激活人体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够促进抗体通过激活人体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够促进APC激活激活T细胞细胞 抗原递呈细胞（APC）识别了肿瘤特异性抗原之后，会将肿瘤特异性抗原递呈给T细胞，激活T细胞发挥杀灭肿瘤细胞的作用。在APC刺激T细胞活化的过程中，APC表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合会抑制T细胞活化，PD-1/PD-L1抗体则能够避免两者的结合，促进APC激活T细胞。临床试验结果表明，PD-1/PD-L 1抗体对不表达PD-L1的肿瘤也能有一定疗效，上述机理可能是原因之一。6 图图3：PD-1/PD-L1抗体促进抗体促进APC激活激活T细胞细胞 股票报告网整理http:/来源：Junzo Hamanishi,et al.,Int J Clin Oncol(2016)，方正证券研究所 PD-1/PD-L1抗体通过激活人体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够促进防止肿瘤细胞免疫逃逸，帮助抗体通过激活人体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够促进防止肿瘤细胞免疫逃逸，帮助T细胞杀灭肿瘤细胞杀灭肿瘤 正常细胞表面一般不表达PD-L1，但一些突变的肿瘤细胞表面会表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞发挥杀灭肿瘤的作用，实现免疫逃逸。PD-1/PD-L1抗体能够阻止肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，帮助T细胞杀灭肿瘤。临床试验结果表明，PD-1/PD-L1抗体在许多肿瘤中，针对肿瘤细胞PD-L1表达阳性或高表达的病人疗效更好。7 PD-1/PD-L1抗体作用机制二：帮助抗体作用机制二：帮助T细胞杀灭肿瘤细胞杀灭肿瘤 图图4：PD-1/PD-L1抗体帮助抗体帮助T细胞杀灭肿瘤细胞杀灭肿瘤 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体优势一：广谱抗癌抗体优势一：广谱抗癌 已上市9款PD-1/PD-L1抗体的获批适应症已经涵盖了肺癌、肝癌、尿路上皮癌、胃癌等18种肿瘤。在各个癌种中，也往往从后线治疗向一线、辅助/新辅助治疗拓展，联用方案的探索也在快速推进，获批适应症正在逐渐增加，适用的肿瘤病人群体不断扩大。来源：各产品说明书，方正证券研究所 KeytrudaOpdivoTecentriq其他产品其他产品一线单药一线联合化疗二线单药二线单药二线单药Imfinzi：化疗后维持治疗非鳞非小细胞肺癌一线联合化疗、贝伐单抗一线单药一线单药或联合伊匹木单抗辅助治疗辅助治疗二线单药拓益：中国，二线单药一线单药一线单药二线单药二线单药二线单药Bavencio：二线单药Imfinzi：二线单药一线单药一线联合阿昔替尼一线联合伊匹木单抗Bavencio：一线联合阿昔替尼二线单药肝癌二线单药二线单药胃或胃食管连接腺癌三线单药日本：三线单药肾癌非小细胞肺癌黑色素瘤尿路上皮癌8 图图5：各：各PD-1/PD-L1抗体已获批适应症抗体已获批适应症 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体优势一：广谱抗癌抗体优势一：广谱抗癌 来源：各产品说明书，方正证券研究所 9 KeytrudaOpdivoTecentriq其他产品其他产品一线单药一线联合化疗二线单药二线单药MSI-H/dMMR实体瘤（结直肠癌为主）二线单药二线单药或联合伊匹单抗食管癌二线单药一线联合化疗二线单药三线单药经典霍奇金淋巴瘤四线单药（成人和儿童）四线单药（成人）达伯舒：中国，三线单药艾立妥：中国，三线单药三阴性乳腺癌一线联合白蛋白紫杉醇默克细胞癌一线单药（成人和儿童）Bavencio：一线单药（12岁以上）宫颈癌二线单药纵隔B细胞淋巴瘤三线单药皮肤鳞癌Libtayo：一线单药胸膜间皮瘤日本：二线单药子宫内膜癌一线联合仑伐替尼头颈鳞癌小细胞肺癌已上市9款PD-1/PD-L1抗体的获批适应症已经涵盖了肺癌、肝癌、尿路上皮癌、胃癌等18种肿瘤。在各个癌种中，也往往从后线治疗向一线、辅助/新辅助治疗拓展，联用方案的探索也在快速推进，获批适应症正在逐渐增加，适用的肿瘤病人群体不断扩大。图图6：各：各PD-1/PD-L1抗体已获批适应症（续）抗体已获批适应症（续）股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体优势二：改善病人长期生存，疗效显著抗体优势二：改善病人长期生存，疗效显著 PD-1/PD-L1抗体的疗效优势主要体现在能够明显改善部分病人的长期生存。以目前获批适应症最多的Keytruda为例，众多临床研究结果显示，从病人的生存曲线来看，虽然Keytruda在治疗后短时间内往往体现不出明显的疗效优势，但随着时间推移，Keytruda对病人生存的改善就会体现的更为明显。来源：默沙东Presentation，方正证券研究所 10 图图7：默沙东：默沙东Keytruda在各个适应症中的生存曲线在各个适应症中的生存曲线 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体优势二：改善病人长期生存，疗效显著抗体优势二：改善病人长期生存，疗效显著 PD-1/PD-L1抗体不仅在中位OS上取得了良好的疗效，还大幅提高了病人的5年生存率 Keytruda和Opdivo早期开展的非小细胞肺癌和黑色素瘤临床试验已经有5年跟踪结果发表：Keytruda单药一线治疗晚期非小细胞肺癌的5年生存率达到了23.2%，超过化疗1倍以上 Keytruda和Opdivo单药二线治疗非小细胞肺癌的5年生存率都达到15%以上以上，超过化疗2倍 CTLA-4单抗Yervoy治疗黑色素瘤已经将5年生存率从8.8%提高到了18.2%，Keytruda和Opdivo单药一线和二线治疗黑色素瘤的5年生存率进一步提高到了30%以上以上 预计随着越来越多的临床研究跟踪时间达到5年，未来PD-1/PD-L1抗体在其他肿瘤中很有可能也会出现类似的长期生存明显改善的疗效，助推渗透率逐渐提升。来源：Edward B.Garon,et al.,J Clin Oncol(2019),Scott Gettinger,et al.,J Clin Oncol(2018),Caroline Robert,et al.，Lancet(2019),Suzanne L.Topalian,et al.,JAMA Oncology(2019),Michele Maio,et al.,J Clin Oncol(2015),方正证券研究所 产品产品厂家适应症治疗方案总人数厂家适应症治疗方案总人数OS（月）（月）5年生存率年生存率Keytruda默沙东一线治疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌单药10122.323.2%Keytruda默沙东二线治疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌单药44910.515.5%OpdivoBMS二线治疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌单药1299.916.0%Keytruda默沙东一线治疗黑色素瘤黑色素瘤单药55632.738.7%OpdivoBMS二线及以上治疗黑色素瘤黑色素瘤单药10720.334.2%联合达卡巴嗪25011.018.2%对照：达卡巴嗪2528.98.8%OpdivoBMS二线及以上治疗肾癌肾癌单药3422.427.7%YervoyBMS一线治疗黑色素瘤黑色素瘤11 图图8：默沙东：默沙东Keytruda在各个适应症中的生存曲线在各个适应症中的生存曲线 股票报告网整理http:/显著的疗效优势推动显著的疗效优势推动PD-1/PD-L1抗体在非小细胞肺癌、黑抗体在非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾癌适应症中渗透率快速提升色素瘤和肾癌适应症中渗透率快速提升 来源：IQVIA，Global Oncology trends 2019，方正证券研究所 根据IQVIA数据，PD-1/PD-L1抗体疗效显著的非小细胞肺癌、黑色素瘤适应症中，无论是一线治疗还是二线治疗，使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的病人都已经占到了大多数，肾癌二线治疗应用广泛，一线治疗也在快速提升。非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 黑色素瘤 黑色素瘤 肾癌 肾癌 12 图图9：PD-1/PD-L1抗体在抗体在3种癌症治疗中的渗透率种癌症治疗中的渗透率 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体与其他抗肿瘤药物的联用方案正在快速抗体与其他抗肿瘤药物的联用方案正在快速发展，进一步提高疗效发展，进一步提高疗效 来源：各产品说明书，方正证券研究所 PD-1/PD-L1抗体正在向肿瘤基础用药方向发展，联合用药是未来的大方向。从治疗机理治疗机理来看，化疗等其他抗肿瘤治疗具有杀伤肿瘤细胞功能，肿瘤细胞死亡后会释放肿瘤特异性抗原，加强免疫系统对肿瘤的识别，配合PD-1/PD-L1抗体激活免疫系统，可以达到1+12的效果。另外，肿瘤免疫逃逸通过多条途径实现，PD-1/PD-L1抗体配合其他肿瘤免疫药物，能够加强激活免疫系统的能力，同样可以强化抗肿瘤的疗效。从已获批的适应症已获批的适应症来看，化疗、抗血管生成药物和其他肿瘤免疫药物化疗、抗血管生成药物和其他肿瘤免疫药物是最主要的联用治疗方案。图图10：PD-1/PD-L1抗体已获批联用方案适应症抗体已获批联用方案适应症 13 KeytrudaOpdivoTecentriqBavencio非小细胞肺癌一线联合化疗化疗非鳞非小细胞肺癌一线联合化疗、贝伐单化疗、贝伐单抗抗黑色素瘤一线联合伊匹木单抗伊匹木单抗肾癌一线联合阿昔替尼阿昔替尼一线联合伊匹木单抗伊匹木单抗一线联合阿昔替尼阿昔替尼头颈鳞癌一线联合化疗化疗MSI-H/dMMR实体瘤（结直肠癌为主）二线联合伊匹木单抗伊匹木单抗小细胞肺癌一线联合化疗化疗三阴性乳腺癌一线联合白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇子宫内膜癌一线联合仑伐替尼仑伐替尼股票报告网整理http:/非小细胞肺癌中，少部分病人非小细胞肺癌中，少部分病人PD-1/PD-L1抗体单药疗效不如抗体单药疗效不如化疗，而化疗，而PD-1单抗联合化疗改善整体疗效单抗联合化疗改善整体疗效 图图11：Keytruda单药一线治疗单药一线治疗PD-L1表达量表达量1%非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（Keynote 042）的生存曲线）的生存曲线 图图12：Keytruda联合化疗一线治疗非小细胞肺癌联合化疗一线治疗非小细胞肺癌（Keynote 189）的生存曲线）的生存曲线 以Keytruda为例，在一线治疗非小细胞肺癌适应症上，单药治疗和联合化疗都已获批：联合化疗的疗效优于单药联合化疗的疗效优于单药：联合化疗的OS达到了22.0个月，而单药组的OS为16.7个月。单药组的Keytruda和化疗组生存曲线有交叉，表明部分病人不适用Keytruda，疗效不及化疗，而联合化疗组则始终优于化疗 联合化疗无需联合化疗无需PD-L1表达量检测，适用人群更广，且使用更简便表达量检测，适用人群更广，且使用更简便：单药组仅用于PD-L1表达量1%的患者 来源：Keytruda产品说明书，ASCO 2019 Abstract 9013，方正证券研究所 14 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体与阿昔替尼联用在一线肾癌治疗中临床试验抗体与阿昔替尼联用在一线肾癌治疗中临床试验 数据明显优于对照组和单药治疗数据明显优于对照组和单药治疗 辉瑞的阿昔替尼是小分子抗血管生产药物，唯一获批的单药适应症是二线治疗晚期肾癌。此外，Keytruda与Bavencio联合阿昔替尼都获批用于一线晚期肾癌治疗。从Opdivo单药二线治疗肾癌相比于依维莫司有显著改善，表明PD-1/PD-L1抗体在肾癌中能够取得明显的疗效 在肾癌一线治疗中，Keytruda/Bavencio和阿昔替尼联用分别都取得了显著优于对照组舒尼替尼的疗效。Keytruda单药的疗效不仅逊于Keytruda和阿昔替尼联用，其PFS 7.1个月也低于联用方案的对照组舒尼替尼11.1个月 产品产品 厂商厂商 适应症适应症 进展进展 对照组对照组 总人数总人数 PFS ORR Keytruda 默沙东 与阿昔替尼联用，一线治疗晚期肾癌 已获批，临床III期 舒尼替尼 432 vs.429 15.1m vs.11.1m 59%vs.36%Keytruda 默沙东 一线治疗晚期肾癌 临床II期 无 110 7.1m 36.4%Bavencio 默克/辉瑞 与阿昔替尼联用，一线治疗晚期肾癌 已获批，临床III期 舒尼替尼 442 vs.444 13.8m vs.8.4m 51.4%vs.25.7%Opdivo BMS 抗血管生成药物治疗后进展的肾癌 已获批，临床III期 依维莫司 410 vs.411 21.5%vs.3.9%来源：各产品说明书，方正证券研究所 图图13：PD-1/PD-L1抗体联合阿昔替尼治疗肾癌取得良好效果抗体联合阿昔替尼治疗肾癌取得良好效果 15 股票报告网整理http:/默沙默沙东重点开发东重点开发Keytruda与仑伐替尼联用方案，已获得与仑伐替尼联用方案，已获得3个个适应症的“突破性疗法”认定，其中子宫内膜癌已获批适应症的“突破性疗法”认定，其中子宫内膜癌已获批 仑伐替尼同为小分子抗血管生成药物，原研厂商为日本卫材，默沙东已经于2018年3月与日本卫材达成协议，默沙东最多将支付3亿美元首付款、6.5亿美元期权、3.85亿美元里程碑付款、4.5亿美元研发费用补偿。默沙东将获得仑伐替尼所有销售收入的50%。作为默沙东重点开发的联用方案之一，Keytruda+仑伐替尼已经在多个适应症中获得了出色的疗效：肾癌和一线治疗肝癌适应症已经获得FDA“突破性疗法”认定；转移性子宫内膜癌在获得“突破性疗法”认定后，已于2019年9月获批上市。产品产品 厂商厂商 适应症适应症 病人状况病人状况 进展进展 总人数总人数 PFS ORR Keytruda+仑伐替尼 默沙东 非小细胞肺癌 二线治疗 临床Ib/II期 21 5.9m 33.3%无法切除或转移性黑色素瘤 一、二、三线治疗 临床Ib/II期 21 5.5m 47.6%转移性尿路上皮癌 一、二、三线治疗 临床Ib/II期 20 5.4m 25.0%肾癌 一、二、三线治疗 临床Ib/II期 30 17.7m 66.7%不可切除晚期肝癌 一线治疗 临床Ib期 67 9.7m 46.6%转移性子宫内膜癌 一、二、三线治疗 已获批，临床Ib/II期 53 7.4m 47.2%来源：产品说明书，Eisei官网，ASCO，方正证券研究所 图图14：Keytruda+仑伐替尼联合治疗取得出色效果仑伐替尼联合治疗取得出色效果 16 股票报告网整理http:/Tecentriq+贝伐单抗在非小细胞肺癌中已经获批，肝癌、肾癌贝伐单抗在非小细胞肺癌中已经获批，肝癌、肾癌中都取得了突破性疗法认定中都取得了突破性疗法认定 产品产品 厂商厂商 适应症适应症 进展进展 总人数总人数 OS PFS ORR DOR Tecentriq+贝伐单抗 罗氏 一线治疗非小细胞肺癌 临床III期，已获批 Tecentriq+化疗组349人 19.4m 6.7m 43%9.5m Tecentriq+化疗+贝伐单抗组359人 19.2m 8.5m 55%10.8m 化疗+贝伐单抗组337人 14.7m 7.0m 42%6.5m 一线治疗晚期肝细胞癌 临床Ib期 104人 7.3m 41%未达到 一线治疗晚期肾癌 临床III期，等待OS数据 试验组454人，舒尼替尼对照组461人 11.2m vs.8.4m 37%vs.33%大分子抗血管生成药物贝伐单抗是罗氏肿瘤产品线中上一代重磅产品之一，。非小细胞肺癌非小细胞肺癌：Tecentriq+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂四药联用一线治疗非小细胞肺癌已经获批，较此前临床上广泛使用的贝伐单抗+化疗方案有显著的疗效提升。肝细胞癌肝细胞癌：Tecentriq+贝伐单抗在临床Ib期试验中ORR达到了62%，已经获批的一线肝细胞癌适应症的仑伐替尼和索拉非尼的ORR分别为41%和12%（REFLECT试验数据），Tecentriq+贝伐单抗一线治疗肝细胞癌据此已经获得FDA“突破性疗法”认定。肾癌肾癌：Tecentriq+贝伐单抗在一线治疗肾癌中同样获得了优于现有治疗方案舒尼替尼的临床试验数据，已经获得了FDA“突破性疗法”认定。来源：产品说明书，ASCO，罗氏官网，方正证券研究所 图图15：Tecentriq+贝伐单抗联合治疗取得良好效果贝伐单抗联合治疗取得良好效果 17 股票报告网整理http:/BMS重点开发重点开发Opdivo+Yervoy方案，已获批黑色素瘤、肾癌方案，已获批黑色素瘤、肾癌和结直肠癌适应症，非小细胞肺癌和肝癌也有望取得突破和结直肠癌适应症，非小细胞肺癌和肝癌也有望取得突破 产品产品 厂商厂商 适应症适应症 进展进展 总人数总人数 OS PFS ORR Opdivo+Yervoy BMS 一线治疗黑色素瘤 已获批，临床III期 Opdivo+Yervoy组：314人 28个月：59%11.5m 50%Opdivo单药组：316人 28个月：55%6.9m 40%Yervoy单药组：315人 28个月：37%2.9m 14%一线治疗肾癌 已获批，临床III期 Opdivo+Yervoy组425人，舒尼替尼对照组422人 未达到 vs.25.9m 11.6m vs.8.4m 41.6%vs.26.5%二线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌 已获批，临床II期 119人 49%，DOR：6个月：83%12个月：19%一线治疗一线治疗PD-L1表达阳表达阳性的非小细胞肺癌性的非小细胞肺癌 临床III期 Opdivo+Yervoy组：396人，化疗对照组：397人 17.1个月个月 vs.14.9个月个月 5.1个月 vs.5.6个月 35.9%vs.30.0%一线治疗TMB高的非小细胞肺癌 临床III期 Opdivo+Yervoy组：139人，化疗对照组：160人 7.2m vs.5.5m 45.3%vs.26.9%二线治疗肝癌 临床I/II期，正在进行 148人 31%，DOR：17.5m 来源：产品说明书，ASCO，BMS官网，方正证券研究所 CTLA-4靶点的伊匹木单抗（Yervoy）是首个获批上市肿瘤免疫抗体，与Opdivo同为BMS的产品，两者的联用是BMS临床研究的重点，目前已有一线治疗黑色素瘤、一线治疗肾癌和二线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌三个适应症获批。CTLA-4抗体单药在许多肿瘤中的疗效一般，但是与PD-1单抗联用取得了良好的结果，预示着将来PD-1/PD-L1抗体联合其他肿瘤免疫靶点药物有望取得进一步突破。图图16：Opdivo+Yervoy联合治疗取得良好效果联合治疗取得良好效果 18 股票报告网整理http:/第二部分第二部分 国内国内PD-1市场起步，适应症进展领先、推广能力强的卡瑞利珠单抗正在强势崛起市场起步，适应症进展领先、推广能力强的卡瑞利珠单抗正在强势崛起 股票报告网整理http:/来源：产品说明书，方正证券研究所 国内获批的国内获批的5款款PD-1单抗中，进口产品适应症覆盖更广，国内产品定价更低单抗中，进口产品适应症覆盖更广，国内产品定价更低 图图17：5款国内已经获批上市的款国内已经获批上市的PD-1单抗单抗 20 产品产品纳武利尤单抗纳武利尤单抗Nivolumab帕博利珠单抗帕博利珠单抗Pembrolizumab特瑞普利单抗特瑞普利单抗Toripalimab信迪利单抗信迪利单抗Sintilimab卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗Camrelizumab商品名商品名欧狄沃（Opdivo）可瑞达（Keytruda）拓益达伯舒艾瑞卡厂商厂商百时美施贵宝默沙东君实生物信达生物/礼来恒瑞医药国内上市时间国内上市时间2018年6月15日2018年7月25日2018年12月17日2018年12月24日2019年5月29日国内获批适应症国内获批适应症1.二线治疗驱动基因阴性的局部晚期或转移性非小非小细胞肺癌细胞肺癌；2.二线治疗PD-L1表达阳性的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌1.二线治疗不可切除或转移性黑色素瘤黑色素瘤；2.联合培美曲塞和铂类化疗，一线治疗驱动基因阴性的转移性非鳞状非小细非鳞状非小细胞肺癌胞肺癌；3.单药一线治疗PD-L1阳性表达的非小细胞肺癌非小细胞肺癌二线治疗不可切除或转移性黑色素瘤黑色素瘤三线治疗复发或难治性经经典型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤三线治疗复发或难治性经经典型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤规格规格40mg/4ml；100mg/10ml100mg/4ml240mg/支100mg/支200mg/支剂量剂量3mg/kg；两周一次黑色素瘤：2mg/kg，非小细胞肺癌：200mg；三周一次3mg/kg；黑色素瘤、尿路上皮癌（在研）：两周一次，其他适应症：三周一次200mg；三周一次200mg；两周一次价格价格9260元/100mg；4587元/40mg17918元/100mg7200元/240mg7838元/100mg19800元/200mg年治疗费用年治疗费用48.15万元60.92万元18.72万元/12.24万元26.65万元51.48万元赠药政策赠药政策买6赠7黑色素瘤：买3赠3非小细胞肺癌：买5赠5，以后买3赠3买4赠4买3赠2买2赠2，再买4赠至一年赠药患者年治疗赠药患者年治疗费用费用22.22万元30.46万元9.36万元17.24万元11.88万元股票报告网整理http:/来源：2017中国肿瘤登记年报，国家统计局，方正证券研究所 非小细胞肺癌,17.5%胃癌,11.0%肝癌,9.7%结直肠癌,9.6%乳腺癌,7.2%食管癌,7.1%甲状腺癌,4.3%小细胞肺癌,3.1%头颈部肿瘤,3.0%子宫颈癌,2.7%脑瘤,2.7%胰腺癌,2.4%尿路上皮癌,2.4%恶性淋巴瘤,2.1%白血病,2.1%前列腺癌,1.8%其他,11.5%其他,30.5%2017年中国肿瘤登记年报显示，全国肿瘤登记地区癌症发病率为286.27/10万人，推算全国肿瘤发病人数约400万人/年。074岁累计率为21.49%，意味着75岁以前有超过1/5的可能性会罹患癌症。发病人数占比较高的肿瘤海外都有适应症已经获批，国内也有多项临床试验正在进行。综合来看，未来PD-1/PD-L1抗体的潜在用药人群可能达到全部肿瘤病人的一半左右，即200万人 图图18：全国肿瘤登记地区肿瘤发病人数占比：全国肿瘤登记地区肿瘤发病人数占比 中国肿瘤发病人数多，中国肿瘤发病人数多，PD-1/PD-L1抗体使用人群可能达到抗体使用人群可能达到200万人，市场空间广阔万人，市场空间广阔 21 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体国内潜在市场空间广阔抗体国内潜在市场空间广阔 22 PD-1/PD-L1抗体市场规模估算抗体市场规模估算 适用人群适用人群 200万人 年用药金额年用药金额 国产5万，占80%，进口10万，占20%，加权平均为6万 平均用药时长平均用药时长 9个月 用药金额用药金额 4.5万元 潜在市场空间潜在市场空间 900亿元 顶峰渗透率顶峰渗透率 悲观 中性 乐观 50%60%70%市场规模市场规模 450亿元亿元 540亿元亿元 630亿元亿元 预计未来国内PD-1/PD-L1抗体市场规模有望达到450亿元-630亿元。核心假设：适用人群适用人群：随着国内适应症不断拓展，未来肿瘤病人适用PD-1/PD-L1抗体的人群达到200万 年用药金额年用药金额：未来市场竞争激烈，预计达到顶峰销售额时平均年用药金额约6万元 平均用药时长平均用药时长：联用方案不断拓展，提升PD-1/PD-L1抗体疗效，平均用药时长延长至9个月 图图19：PD-1/PD-L1抗体市场规模估算抗体市场规模估算 来源：方正证券研究所 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体市场竞争核心因素之一：获批适应症和临床试验数据抗体市场竞争核心因素之一：获批适应症和临床试验数据 PD-1临床应用需要基于充分的临床试验数据，适应症优先获批的优势在于：有充分的询证医学证据，学术推广有依据，更容易被医生接受有充分的询证医学证据，学术推广有依据，更容易被医生接受 使医生无需承担超适应症用药的风险使医生无需承担超适应症用药的风险 医保覆盖的必备条件医保覆盖的必备条件 厂家厂家 产品产品 进度领先适应症进度领先适应症 进度进度 默沙东默沙东 帕博利珠单抗 二线治疗黑色素瘤黑色素瘤 已获批 一线联合化疗治疗驱动基因阴性的非鳞非小细胞肺癌非鳞非小细胞肺癌 已获批 一线单药治疗PD-1表达阳性的驱动基因阴性非小细胞肺癌非小细胞肺癌 已获批 二线单药治疗食管鳞癌食管鳞癌 报产 二线单药治疗肝细胞癌肝细胞癌 报产 百时美施贵宝百时美施贵宝 纳武利尤单抗 二线单药治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌非小细胞肺癌 已获批 二线单药治疗头颈鳞癌头颈鳞癌 已获批 一线联合化疗治疗胃癌胃癌 报产 君实君实 特瑞普利单抗 二线治疗黑色素瘤黑色素瘤 已获批 信达信达 信迪利单抗 三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤 已获批 恒瑞恒瑞 卡瑞利珠单抗 三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤 已获批 二线单药治疗肝细胞癌肝细胞癌 报产 一线联合化疗治疗驱动基因阴性的非鳞非小细胞肺癌非鳞非小细胞肺癌 报产 二线单药治疗食管鳞癌食管鳞癌 报产 百济神州百济神州 替雷利珠单抗 三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤 报产 二线单药治疗PD-L1表达阳性的尿路上皮癌尿路上皮癌 报产 来源：CDE、方正证券研究所 23 图图20：PD-1/PD-L1抗体市场规模估算抗体市场规模估算 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体市场竞争核心因素之二：联用方案拓展抗体市场竞争核心因素之二：联用方案拓展 PD-1/PD-L1抗体与其他抗肿瘤药物联用进一步提高疗效是未来大势所趋，在单药治疗差异化不够明显的情况下，出色的联用方案数据将会成为不同PD-1/PD-L1抗体竞争的一个焦点。与化疗联用已获得普遍认可，但如果有不使用化疗的疗效更佳的联用方案，将更加获得临床医生的认可。从海外进展来看，PD-1/PD-L1单抗联合抗血管生产药物在多个肿瘤中表现出出色疗效，已经成为确定性趋势，国内已开展的临床中后期试验中，也已此类联用方案最多。厂家厂家 联用产品联用产品（化疗以外）（化疗以外）联用产品类型联用产品类型 覆盖适应症覆盖适应症 默沙东默沙东 仑伐替尼 小分子抗血管生产药物 非小细胞肺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌 百时美施贵宝百时美施贵宝 伊匹木单抗 肿瘤免疫 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、肾癌、食管鳞癌、胸膜间皮瘤 君实君实 阿昔替尼 小分子抗血管生产药物 黑色素瘤 信达信达 贝伐单抗 大分子抗血管生产药物 非小细胞肺癌、肝细胞癌 恒瑞恒瑞 阿帕替尼 小分子抗血管生产药物 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、胃癌、软组织肉瘤 贝伐单抗 大分子抗血管生产药物 非小细胞肺癌、结直肠癌 来源：CDE、方正证券研究所 图图20：国内在研的：国内在研的PD-1/PD-L1抗体与化疗以外产品联用方案抗体与化疗以外产品联用方案 24 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体市场竞争核心因素之三：产品价格抗体市场竞争核心因素之三：产品价格 由于创新药价格普遍较高，价格对于大部分家庭也是产品选择的决定性因素之一。国内患者对PD-1/PD-L1抗体疗效优势有广泛认知，在海外产品临床研究成功，但患者无法负担其高额费用的情况下，即使国产产品临床研究尚不充分，仍然不得不尝试使用。部分临床医生出于拯救患者的人道主义考虑，也会在冒一定风险的情况下为患者处方国产产品，因此在同时没有适应症，或者同时拥有适应症的情况下，价格因素非常重要。医保覆盖将会显著减少患者自付金额，预计未来各产品如果进入医保，定价将会与赠药后的年治疗费用接近。来源：方正证券研究所 厂家厂家 产品产品 适应症适应症 年治疗费用（万元）年治疗费用（万元）赠药后年治疗费赠药后年治疗费用（万元）用（万元）默沙东 帕博利珠单抗 二线治疗黑色素瘤 30.46 15.23 一线联合化疗治疗驱动基因阴性的非鳞非小细胞肺癌 60.92 30.46 百时美施贵宝 纳武利尤单抗 二线单药治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌 48.15 22.22 君实 特瑞普利单抗 二线治疗黑色素瘤 18.72 9.36 信达 信迪利单抗 三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤 26.65 17.24 恒瑞 卡瑞利珠单抗 三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤 51.48 11.88 图图21：国内：国内PD-1/PD-L1抗体年治疗费用抗体年治疗费用 25 股票报告网整理http:/PD-1/PD-L1抗体市场竞争核心因素之四：推广能力抗体市场竞争核心因素之四：推广能力 与其他创新药类似，推广能力同样是PD-1/PD-L1抗体销售规模的决定性因素之一。我们认为，推广能力的强弱主要取决于以下四个方面：学术推广团队的人数和专业程度学术推广团队的人数和专业程度：PD-1/PD-L1抗体作为全新品类的产品，需要投入大量学术推广力量来普及药品的适用人群、使用方式和不良反应监控和处理。学术推广团队人数越多，专业程度越高，越容易帮助医生掌握自家产品的使用方式。适应症的差异化策略适应症的差异化策略：PD-1/PD-L1抗体适应症和联用方案都很多，同一适应症往往有多家企业竞争，选择自身产品更有优势、竞争根据更好的细分人群市场更容易脱颖而出。临床研究资源投入临床研究资源投入：外企海外的临床试验多，数据多，在临床依据上有一定优势；国产厂家通过帮助医生开展“研究者发起临床试验”的方式加强与医生的协作，同样很有竞争力。肿瘤产品线协同效应肿瘤产品线协同效应：肿瘤产品线更广不仅能够带来推广团队的规模效应，还能够更广泛地和医院和医生建立起联系，更能够从PD-1/PD-L1抗体拉动的联用产品销售中获益。26 来源：方正证券研究所 股票报告网整理http:/第三部分第三部分 国内国内PD-1/PD-L1单抗各适应症临床进展格局单抗各适应症临床进展格局 股票报告网整理http:/从临床进展看从临床进展看PD-1/PD-L1抗体各适应症研发进展格局抗体各适应症研发进展格局 癌种癌种 发病人数发病人数（万人）（万人）适用人群适用人群比例比例 潜在用药人潜在用药人群（万人）群（万人）临床进展前六公司临床进展前六公司 第一第一 第二第二 第三第三 第四第四 第五第五 第六第六 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 68.6 65%44.6 默沙东默沙东 百时美施百时美施贵宝贵宝 恒瑞 阿斯利康 罗氏 信达 胃癌胃癌 43.1 80%34.5 百时美施贵宝 恒瑞 信达 百济神州 基石 君实 肝细胞癌肝细胞癌 33.3 70%23.3 恒瑞 默沙东 罗氏 信达 君实 中山康方/正大天晴 食管鳞癌食管鳞癌 25.0 90%22.5 默沙东 恒瑞 百时美施贵宝 百济神州 信达 君实 小细胞肺癌小细胞肺癌 13.1 90%11.8 罗氏 百时美施贵宝 恒瑞 复宏汉霖 百济神州 君实 头颈部肿瘤头颈部肿瘤 11.7 60%7.0 百时美施贵宝 君实 恒瑞 辉瑞 百济神州 罗氏 尿路上皮癌尿路上皮癌 9.3 50%4.7 百济神州 君实 罗氏 百时美施贵宝 兆科-三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌 4.2 40%1.7 罗氏 君实 恒瑞 中山康方/翰中生物-黑色素瘤黑色素瘤 0.7 80%0.6 默沙东默沙东 君实君实 中山康方/翰中生物 正大天晴 罗氏-经典型霍奇金经典型霍奇金淋巴瘤淋巴瘤 0.7 70%0.5 信达信达 恒瑞恒瑞 百济神州 誉衡生物 中山康方/正大天晴 基石 来源：2017中国肿瘤登记年报、CDE、方正证券研究所*临床进展依据