制药、生物科技与生命科学行业2019年CSCO年会见闻录：免疫治疗联用前景昭昭抗血管生成抑制剂焕新机-20190926-国元证券-28页.pdf

请务必阅读正文之后的免责条款部分 1/28 行业研究|医疗保健|制药、生物科技与生命科学 证券研究报告 制药、生物科技与生命科学行业跟踪报告制药、生物科技与生命科学行业跟踪报告 2019 年 09 月 26 日 免疫治疗联用前景昭昭，抗血管生成抑制剂焕新机免疫治疗联用前景昭昭，抗血管生成抑制剂焕新机 2019 年年 CSCO 年会见闻录年会见闻录 报告要点：报告要点：肺癌治疗靶向与免疫并驾齐驱，寻找适应人群肺癌治疗靶向与免疫并驾齐驱，寻找适应人群针对 EGFR/ALK 突变型患者，1/2/3 代的 EGFR TKI 具有较好的 ORR和 OS，但一线用药的使用顺序目前成为临床中困惑所在。EGFR TKI和抗血管生成抑制剂的联用在临床中也展现较好的效果，未来有望成为患者新的选择和抗血管生成抑制剂的联用在临床中也展现较好的效果，未来有望成为患者新的选择。在无基因突变驱动的人群中，免疫治疗联合化疗逐渐成为一线用药的最佳选择，目前国内企业均在大规模布局 3 期临床，此外，PD-1/PD-L1 联合抗血管生成抑制剂与化疗的联用方案也有探索空间联合抗血管生成抑制剂与化疗的联用方案也有探索空间。PD-1/PD-L1 联用抗血管生成抑制剂前景可期联用抗血管生成抑制剂前景可期免疫治疗虽然在疗效上较为出色，但如何提高 ORR 一直是研发人员的攻克目标。在没有特别合适的 biomarker 的前提下，免疫联用主要有四大方向：化疗、放疗、双免疫和联合抗血管生成抑制剂。化疗是最为普遍的选择，但化疗带来的较高的副作用也受到担忧。联合抗血管生成抑制剂在临床中展现不错的效果，联合抗血管生成抑制剂在临床中展现不错的效果，K 药联合仑伐替尼，药联合仑伐替尼，T 药联合贝伐，以及国内的卡特利珠单抗联合阿帕替尼，信迪利联合安罗替尼都带给人新的惊喜。药联合贝伐，以及国内的卡特利珠单抗联合阿帕替尼，信迪利联合安罗替尼都带给人新的惊喜。药物开发细节频多，沟通创造速度药物开发细节频多，沟通创造速度抗肿瘤药物成为申报主力军，抗肿瘤药物成为申报主力军，在 IND 和一类新药 NDA 的申报中分别占比超过 42.4%和 46.2%，而其中 PD-1/PD-L1 类药物占据半壁江山。在加快创新和药物可及性的意志下，CDE 通过建立 IND 默许机制、及时沟通交流机制和快速审批通道等模式，将中国肿瘤药获批时间差从将中国肿瘤药获批时间差从 4-5 年已经缩短到年已经缩短到 1 年左右。年左右。在小分子、大分子和生物类似物的审评中，CDE 的关注重点略有差异，建议企业根据产品特点在 Pre-IND、临床中和 Pre-NDA 阶段与 CDE 保持沟通，创造单臂试验作为关键注册试验的机会。同时，在此次 CSCO 会议上，CDE 强烈建议伴随诊断实行同期申报、同期获批。强烈建议伴随诊断实行同期申报、同期获批。投资建议投资建议建议关注拥有免疫治疗和抗血管生成抑制剂的药企建议关注拥有免疫治疗和抗血管生成抑制剂的药企：恒瑞医药（恒瑞医药（600276.SH）：）：PD-1 进展领先，率先报批肝癌二线（纳入优先审评），二线治疗食管癌、一线联合化疗治疗非鳞 NSCLC 申报上市，整体有效性与进口药物相似，安全性可控；吡咯替尼在乳腺癌二线疗法中也显示较好的疗效，未来有望逐渐取代拉帕替尼。中国生物制药（中国生物制药（1177.HK）：）：安罗替尼与 PD-1 联用效果较好，适应症开拓顺利，同时正大天晴和康方的合作也进一步助力公司免疫治疗领域推进。信达生物（信达生物（1801.HK）：）：生物类似药进展顺利，信迪利单抗适应症持续推进。君实生物（君实生物（1877.HK）：）：PD-1 适应症开展具有独特性，科创版申报有望进一步助力公司研发推进。风险提示风险提示新药临床开发存在不确定性；新药审批流程存在不确定性；新药上市商业化存在不确定性。推荐推荐|维持维持 过去一年市场行情资料来源：Wind 相关研究报告 国元证券行业研究-拥抱变革，制胜创新之三：顾盼大分子市场生物类似药篇2019.08.06 国元证券行业研究-拥抱变革，制胜创新之二：顾盼大分子市场创新靶向药篇2019.08.05 国元证券行业研究-拥抱变革，制胜创新之一：顾盼大分子市场政策与市场篇2019.07.30 报告作者 分析师 黄卓 执业证书编号 S0020519080001 电话 021-51097188 邮箱 联系人 刘慧敏 电话 021-51097188 邮箱 联系人 汤芬芬 电话 021-51097188-1859 邮箱 -21%-10%0%10%21%9/2612/263/276/269/25制药、生物科技与生命科学沪深3002 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2/28 目 录 1.肺癌：治疗方案亟待共识.4 1.1 EGFR 突变人群：奥希替尼一线使用 or 后线使用？.4 1.1.1 率先使用奥希替尼有望使更多患者受益.5 1.1.2 使用 1/2 代靶向药有助于患者全程管理.5 1.1.3 抗血管生成抑制剂联用 EGFR TKI 提供新的选择.6 1.2 免疫治疗：联用化疗逐渐成为主流.6 2.免疫治疗：渐入佳境，与 VEGF 联用亮眼.8 2.1 联用疗法可有效提高客观应答率.8 2.1.1 免疫联用免疫：路漫漫其修远兮.8 2.1.2 免疫联用放化疗：目前主流选择，但化疗带来的 AE 不可忽视.9 2.1.3 免疫联用抗血管生长抑制剂潜力巨大.9 2.2 海外联用格局分化，除化疗外，K 药+仑伐，T 药+贝伐数量较多.9 2.2.1 K 药+仑伐替尼获批子宫内膜癌，肝癌、肾癌等适应症进展顺利.10 2.2.2 T 药+贝伐珠单抗获批一线 NSCLC，肝癌进展顺利.11 2.2.3 国内信迪利单抗+安罗替尼效果惊艳.12 3.创新审评：药物开发细节频多，沟通创造速度.15 3.1 审评机制革新，肿瘤药物审评时间差缩小.15 3.2 小分子药物向精准治疗进发，单臂试验或可支持有条件获批.16 3.3 大分子药物关注药物联合与免疫安全性问题.16 3.4 生物类似物需特别注意参比制剂和适应症的选择.17 3.5 鼓励伴随诊断与药物同期申报、同期批准.18 4.Biomarker：雾里看花.19 4.1 PD-L1 指标的局限性.19 4.2 TMB 高开低走.19 4.3 肿瘤微环境检测潜力较大.21 5.新药数据更新.22 5.1 恒瑞医药.22 5.1.1 卡特利珠单抗肺癌领域疗效较好，总体安全可控.22 5.1.2 卡特利珠单抗在肝癌领域与海外产品疗效相当，总体安全可控.23 5.1.3 吡咯替尼逐渐成为乳腺癌二线用药最优选择之一.24 5.2 百济神州.25 5.3 信达生物.26 5.4 正大天晴.26 5.5 基石药业.26 图表目录 图 1.肺癌治疗路径示意图.4 图 2.日本真实世界研究：仅不足 1/4 患者可以在后线接受奥希替尼治疗.5 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 3/28 图 3.奥希替尼治疗后突变类型分析.5 图 4.抗血管生成抑制剂与 1/2 代 EGFR TKI 联用带来更长 OS.6 图 5.国内免疫治疗在肺癌领域布局图.7 图 6.免疫疗法的单药 ORR 较低.8 图 7.抗血管生成抑制剂与免疫治疗联用的机理说明.9 图 8.全球联用疗法临床布局数量.9 图 9.IMpower150 临床结果.11 图 10.信迪利单抗+安罗替尼主要终点 ORR.12 图 11.信迪利单抗+安罗替尼治疗应答时间.12 图 12.信迪利单抗+安罗替尼 PFS 曲线.12 图 13.抗肿瘤药物成为 IND 和 NDA 审评的主要品种.15 图 14.化药和生物制品申报分类.15 图 15.联合用药审评要点.17 图 16.CDE 要求免疫相关不良反应分析计划.17 图 17.国内抗肿瘤生物类似物 IND 申报情况.18 图 18.肿瘤免疫逃逸机制与相应 biomarker.19 图 19.Checkmate-026 中 TMB 可很好区分敏感人群.20 图 20.Checkmate-026 中 TMB 可很好区分敏感人群.20 图 21.Keynote-189/021 中 TMB 不具有意义.20 图 22.卡特利珠单抗联合化疗一线治疗 NSCLC PFS.22 图 23.卡特利珠单抗联合化疗一线治疗 NSCLC 次要终点.22 图 24.卡特利珠单抗和 Keytruda 临床试验结果对比.22 图 25.卡特利珠单抗单药二线治疗主要疗效指标.23 图 26.卡特利珠单抗单药二线治疗主要疗效指标.23 图 27.吡咯替尼与其他乳腺癌二线药物 mPFS 对比.24 图 28.吡咯替尼与其他乳腺癌二线药物 ORR 对比.24 图 29.吡咯替尼有望成为辅助和二线用药主流药物.25 图 30.替雷利珠单抗在 cHL 中 PFS.25 图 31.替雷利珠单抗在其他适应症中初步结果.26 图 32.CS1001 在 ESCC 中初步疗效.27 表 1.国内获批的 EGFR 突变靶向药.4 表 2.EGFR TKI 联用临床试验结果.6 表 3.海外 PD-1/PD-L1 获批联用情况.10 表 4.K 药联用仑伐替尼初步临床疗效.11 表 5.国内免疫治疗药物临床开展情况.13 表 6.卡特利珠单抗单药二线治疗 HCC 主要疗效指标对比.24 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 4/28 1.肺癌肺癌：治疗方案亟待共识治疗方案亟待共识 肺癌无论是全球还是中国，都是各类癌症中发病率最高的疾病，也是各大药企的研发重点。根据 WHO 统计，2018 年全球预计有 1810 万肿瘤新发患者，其中肺癌约 209.4万，占比 11.6%。根据国家癌症中心统计，2015 年中国新发肺癌患者 73.3 万,且以2%-3%的年增长率增加。目前肺癌治疗方式除了传统的化疗方案外，靶向治疗和免目前肺癌治疗方式除了传统的化疗方案外，靶向治疗和免疫治疗是两大主流路径。疫治疗是两大主流路径。图图1.肺癌治疗路径示意图肺癌治疗路径示意图 资料来源：原发性肺癌诊疗指南 2019,国元证券研究中心 1.1 EGFR 突变人群：奥希替尼一线使用突变人群：奥希替尼一线使用 or 后线使用？后线使用？对于 EGFR 突变/ALK 重排以及突变率较低的 ROS1、BRAF 等基因分型肺癌，靶向治疗显示了其卓越的疗效，特别是国内高发的 EGFR 突变，目前已陆续上市第一、二代 EGFR-TKI 靶向药：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼，以及三代靶向药奥希替尼，目前奥希替尼已获批一线用药，那么这些药物的使用顺序便成了目前医生的困惑：是先使用是先使用 1/2 代代 EGFR-TKI 靶向药，等后线耐药后再使用奥希替尼？还是应该率先靶向药，等后线耐药后再使用奥希替尼？还是应该率先使用奥希替尼使用奥希替尼？表表1.1.国内获批的国内获批的 EGFR 突变靶向药突变靶向药 药品药品 获批时间获批时间 EGFR 抑制抑制类型类型 EGFR 突变突变 T790M 突突变变 野生型野生型EGFR 一线一线 mPFS（月）（月）一线一线 mOS（月）（月）OS HR 一代 吉非替尼 2005 可逆性+-+8-10.8 21.3-34.8 厄洛替尼 2006 9.7-13.1 19.3-26.3 埃克替尼 2011 9.7 20.9 二代 阿法替尼 2017 不可逆性+11 27.9 0.85 达克替尼 2019 14.7 34.1 0.76 三代 奥希替尼 2019 不可逆性+-18.9 NR 0.63 资料来源：CSCO，国元证券研究中心 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 5/28 1.1.1 率先使用奥希替尼有望使更多患者受益率先使用奥希替尼有望使更多患者受益 不同的人对此有不同的回答，支持率先使用奥希替尼的医生认为后线用线将使受益支持率先使用奥希替尼的医生认为后线用线将使受益患者人群数量大幅减少，更多的患者都无法等到耐药患者人群数量大幅减少，更多的患者都无法等到耐药。在真实世界研究中，真正有机会等到 T790M 突变再使用奥希替尼的患者占比不足 25%，更多的患者会在一线治疗期间死亡或进展后采取姑息疗法，同时也有一部分患者受限于测序手段而无法用药。图图2.日本真实世界研究：仅不足日本真实世界研究：仅不足 1/4 患者可以在后线接受奥希替尼治疗患者可以在后线接受奥希替尼治疗 资料来源：ELCC,国元证券研究中心 1.1.2 使用使用 1/2 代靶向药有助于患者代靶向药有助于患者全程管理全程管理 支持者首先用支持者首先用 1/2 代靶向药的医生则更关注患者群体的长期获益。代靶向药的医生则更关注患者群体的长期获益。奥希替尼使用后若产生耐药，复杂的耐药机制将导致无药可治的结果，二线使用化疗的生存期较短，从全程管理角度考虑，顺序用药对患者 OS 更具有意义。标准治疗组患者使用一代 EGFR-TKI 后，最常见的获得性耐药机制是 EGFR T790M突变（47%），其次为 MET 扩增（4%）和 HER2（2%）扩增。而一线奥希替尼治疗进展或中断治疗后，将出现 MET 扩增（15%）、EGFR C797S 突变（7%）以及 HER2扩增，PIK3CA 和 RAS 突变等。耐药机制更为复杂，也导致后续治疗方式的有限。图图3.奥希替尼治疗后突变类型分析奥希替尼治疗后突变类型分析 资料来源：ESMO,国元证券研究中心 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 6/28 1.1.3 抗血管生成抑制剂联用抗血管生成抑制剂联用 EGFR TKI 提供新的选择提供新的选择 此外，1 代 EGFR-TKI 突变联合抗血管生成抑制剂的效果或许会为肺癌一线治疗提供另一种选择。在众多临床试验中，EGFR-TKI 和抗血管生成抑制剂的联用也都体现出不错的中位 PFS 和 OS，同时可以得到一定程度的生存期获益。表表2.2.EGFR TKI 联用临床试验结果联用临床试验结果 战略战略 试验试验 药物药物 mPFS PFS HR mOS OS HR 1/2 代 EGFR TKI CTONG 091 厄洛替尼 vs 吉非替尼 13.0vs10.4 0.81（0.62-1.05）LUX-Lung 7 阿法替尼 vs 吉非替尼 11.0vs10.9 0.73（0.57-0.95）27.9vs24.5 0.85（0.66-1.12）Archer 1050 达克替尼 vs 吉非替尼 14.7vs9.2 0.59（0.47-0.74）34.1-26.8 0.76（0.58-0.95）1 代 EGFR TKI+抗血管生成抑制剂 JO25567 厄洛替尼+贝伐 vs 厄洛替尼 16.0vs9.7 0.54（0.36-0.79）47.0vs47.4 0.81（0.53-1.23）NEJ026 厄洛替尼+贝伐 vs 厄洛替尼 16.9vs13.3 0.61（0.42-0.88）RELAY 厄洛替尼+雷莫芦单抗 vs 厄洛替尼+安慰剂 19.4vs12.4 0.59（0.46-0.76）NR vs NR 0.83（0.53-1.30）EGFR TKI+EGFR单抗 IFCT1503 阿法替尼+西妥珠单抗 vs 阿法替尼 1 代 EGFR TKI+化疗 NEJ009 吉非替尼+CPvs 吉非替尼 20.9vs11.2 0.49（0.39-0.63）52.2vs38.8 0.6（0.52-0.93）Noronha 吉非替尼+CPvs 吉非替尼 16vs8 0.51（0.39-0.66）NRvs17 0.45（0.31-0.65）3 代 EGFR TKI FLAURA 奥希替尼 vs 吉非替尼/厄洛替尼 18.9vs10.2 0.46（0.37-0.57）NRvsNR 0.63（0.45-0.88）资料来源：CSCO，国元证券研究中心 在恒瑞医药的卫星会中，在恒瑞医药的卫星会中，公司公布了其抗血管生成抑制剂阿帕替尼与第一代公司公布了其抗血管生成抑制剂阿帕替尼与第一代 EGFR TKI 吉非替尼吉非替尼联用联用在肺癌一线治疗中的疗效在肺癌一线治疗中的疗效。可以看到虽然阿帕替尼和吉非替尼在一线使用时可以达到 19.1 个月的 PFS，而且在 1 代 EGFR TKI 突变后，奥希替尼的使用仍可以使患者得到 11 个月的 PFS，总体而言，生存期大幅延长。图图4.抗血管生成抑制剂与抗血管生成抑制剂与 1/2 代代 EGFR TKI 联用带来更长联用带来更长 PFS 资料来源：恒瑞卫星会,国元证券研究中心 1.2 免疫治疗免疫治疗：联用化疗逐渐成为主流联用化疗逐渐成为主流 对于无基因突变的肺癌人群来说，免疫治疗的兴起为其带来巨大受益对于无基因突变的肺癌人群来说，免疫治疗的兴起为其带来巨大受益。国内目前针对肺癌的免疫治疗的临床竞争激烈，K 药已率先获批与化疗联用治疗 EGFR/TKI 阴性非鳞非小细胞肺癌，O 药获二线治疗 EGFR/ALK 阴性非小细胞肺癌。2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 7/28 从目前临床格局来看，一线治疗方案多为与化疗联用，T 药和复宏汉霖进行了 PD-L1+贝伐+化疗双药的探索，O 药则继续尝试与 CTLA-4+化疗的联用尝试，其余国内企业的临床方案则较为一致，均为与化疗联用，二线治疗则多以单药为主。图图5.国内免疫治疗在肺癌领域布局图国内免疫治疗在肺癌领域布局图 资料来源：China Drug trials，国元证券研究中心 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 8/28 2.免疫治疗：渐入佳境，与免疫治疗：渐入佳境，与 VEGF 联用亮眼联用亮眼 2.1 联用联用疗法可有效提高客观应答率疗法可有效提高客观应答率 虽然免疫治疗在肺癌领域表现出色，但较低的 ORR 率一直是药企和研究人员的关注点，现阶段用于免疫治疗的伴随诊断指标主要有 PD-L1 和 TMB，然后从目前的研究结果来看，它们都并非是免疫治疗的精准靶向，在这种情况下，如何提高 PD-1 抗体的有效率？从目前临床结果来看，联合治疗是一个不错的选择，而现阶段最常见的便是联合化疗，此外，与抗血管生成抑制剂的联用也在临床中崭露头角。图图6.免疫疗法的单药免疫疗法的单药 ORR 较低较低 资料来源：CSCO,国元证券研究中心 但联用并非是毫无基础的，应建立在 PD-(L)1 阻断的基础上构建传统和新的免疫疗法组合。传统的联用主要包括和放疗、化疗的联用，而新的联用方案需考虑肿瘤免疫治疗的机制，主要包括联合靶向治疗以及联合抗血管生成。2.1.1 免疫联用免疫：路漫漫其修远兮免疫联用免疫：路漫漫其修远兮 免疫治疗联合免疫治疗免疫治疗联合免疫治疗：PD-1 联合 PD-L1 或 CTLA-4 的双免疫治疗通路通过多重阻断相关免疫抑制通路从而增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，目前 BMS 和阿斯利康在这方面展开了较多的尝试，结果虽然证实了双免疫的有效性，但整体而言并不如想象中惊喜。阿斯利康的阿斯利康的 MYSTIC：Imfinzi 单药或 Imfinzi 联合 tremelimumab 与标准治疗含铂化疗方案相比较，不考虑 PD-L1 表达水平，在一线治疗 IV 期 NSCLC 的治疗安全性与有效性，未达到改善 PFS 主要终点。BMS 的的 Checkmate-451：Nivo 单药（HR,0.92；95%CI 0.75-1.12，P=0.3693）或联合 Ipi（HR 0.84，95%CI 0.69-1.02）用于 ES-SCLC 患者的维持治疗，未能达到 OS 获益。BMS 的的 Checkmate-227：EGFR/ALK 阴性的 IV 期或复发的 NSCLC 一线治疗方案，对 PD-L1 表达水平进行分组。2019 年 7 月，BMS 宣布 CheckMate 227 part 1a 达到主要研究终点，Nivo+Ipi 相比化疗在 PD-L11%的非小细胞肺癌一线治疗显著改善 OS，Part1b 在探索性分析中发现 Nivo+Ipi 对化疗的生存获益。然而 Part 2 未达到主要研究终点 OS，不考虑 PD-L1 表达，Nivo+Chem vs Chem 0%10%20%30%40%50%KN-024CM 017CM 057KN-010OAK一线 PFS50%二线 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 9/28 OS：18.83 vs 15.57 mo(HR 0.86;95%CI 0.69-1.08)。2.1.2 免疫联用免疫联用放化疗放化疗：目前主流选择，但化疗带来的目前主流选择，但化疗带来的 AE 不可忽视不可忽视 免疫治疗联合化疗免疫治疗联合化疗/放疗放疗：目前与化疗/放疗的联用在临床中显示了较为出色的疗效，可能原因在于其解除了 TME 中免疫抑制的环境，并改善肿瘤细胞的免疫原性，从而发挥协同作用。2.1.3 免疫联用免疫联用抗血管生长抑制剂潜力巨大抗血管生长抑制剂潜力巨大 免疫治疗联合抗血管生长：免疫治疗联合抗血管生长：肿瘤细胞的生长与肿瘤新生血管有着密不可分的关系，肿瘤血管不仅为肿瘤细胞提供营养物质，并帮助其转移和免疫细胞浸润，血管结构和功能的异常将对免疫效应产生抑制效果，从而影响免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，可通过肿瘤血管正常化，促进免疫细胞对肿瘤组织的浸润，改善 TME，从而增强免疫治疗最终效果。图图7.抗血管生成抑制剂与免疫治疗联用的机理说明抗血管生成抑制剂与免疫治疗联用的机理说明 资料来源：ASCO,国元证券研究中心 2.2 海外联用格局分化，除化疗外，海外联用格局分化，除化疗外，K 药药+仑伐，仑伐，T 药药+贝伐数量较多贝伐数量较多 从海外临床来看，Opdivo、Keytruda 和 Tecentriq 在联用上展现了不同的偏好。图图8.全球联用疗法临床布局数量全球联用疗法临床布局数量 资料来源：Clinical trials,国元证券研究中心 0100200300400O药+伊匹木单抗K药+ChemoO药+ChemoT药+ChemoT药+贝伐单抗K药+贝伐单抗O药+贝伐单抗K药+仑伐替尼中国美国全球2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 10/28 从 FDA 获批情况来看，联用疗法在一线治疗方案中收获颇丰，K 药和 T 药的联用成功均使其进入肺癌一线治疗领域。此外，T 药在三阴性乳腺癌和小细胞肺癌两个治疗难度非常大的适应症中也获得较好的结果。而 K 药与仑伐替尼的联用目前正逐渐崭露头角。表表3.3.海外海外 PD-1/PD-L1 获批联用情况获批联用情况 药品药品 试验名试验名 适应症适应症 方案方案 方案方案 对照组对照组 n mOS mPFS ORR mDoR K 药 Keynote-189 NS-NSCLC+培美曲塞&卡铂 1L VS 安慰剂 616 NR VS 11.3 8.8 VS 4.9 48%VS 19%Keynote-407 S-NSCLC+卡铂&紫杉醇 1L VS 安慰剂 559 15.9 VS 11.3 6.4 VS 4.8 58%VS 35%Keynote-048 HNSCC+FU 1L VS 西妥昔+FU 559 13 VS 10.7 4.9 VS 5.1 36%VS 36%Keynote-146 子宫内膜癌+仑伐替尼 2L 单臂 94 38.30%CR：10.6%PR：27.7%Keynote-426 RCC+阿西替尼 1L VS 舒尼替尼 861 NR VS NR 15.1 VS 11.1 59%VS 36%O 药 Checkmate-067 Mm 单药/+Ipilimumab 1L VS ipilimumab 945 6.9/11.5 VS 2.9 40%/50%VS 14%Checkmate-214 RCC+Ipilimumab 1L VS 舒尼替尼 847 NR VS 25.9 11.6 VS 8.4 41.6%VS 26.5%Checkmate-142 MSI-H/dMMR 单药/+Ipilimumab 2L 单臂 328 32%/49%RD12m:38%/19%T 药 IMpower150 NSCLC+卡铂&紫杉醇 贝伐 1L VS 化疗+贝伐 1202 19.4/19.2 VS 14.7 6.7/8.5 VS 7 43%/55%VS 42%9.5/10.8 VS 6.5 IMpassion130 TNBC+白蛋白紫杉醇 1L VS 安慰剂 369 7.4 VS 4.8 53%VS 33%9.2 VS 6.2 IMpower133 SCLC+卡铂&依托泊苷 1L VS 安慰剂 403 12.3 VS 10.3 5.2 VS 4.3 60%VS 64%4.2 VS 3.9 资料来源：FDA，国元证券研究中心 BMS 力推自己的双免疫联用组合，但目前的结果来看差强人意。双免疫联合虽然一定程度上可以增强免疫细胞对中肿瘤细胞的杀伤作用，但并没有实际上改变 TME，也没有解决免疫抑制的问题，因此疗效较为一般。2.2.1 K 药药+仑伐替尼获批子宫内膜癌，肝癌、肾癌等适应症进展顺利仑伐替尼获批子宫内膜癌，肝癌、肾癌等适应症进展顺利 MSD 在推出 Keytruda 之前，肿瘤领域产品一直较为一般，然而快速推进 Keytruda以及其卓越的疗效推动 MSD 业绩快速增长。但从联用角度来说，除了与化疗方案的联用外，MSD 的选择并不是很多，也因此与外部企业合作成为公司的选择，仑伐替尼作为多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，可抑制 VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3，是一个较为理想的合作伙伴，从早期临床结果来看，数据也符合预期。2018 年 3 月 8 日，MSD 与卫材公司的仑伐替尼达成了捆绑式合作。该笔交易总额达 57.55 亿美元，默沙东将支付 3 亿美元首付款、6.5 亿美元期权选择费、4.5 亿美元研发成本补偿，以及未来 3.85 亿美元研发注册里程金和 39.7 亿美元销售里程金。默沙东和卫材共平等分担仑伐替尼后续开发（包括作为单药疗法）的成本，平分乐伐替尼的全球销售净利润。2019 年 9 月 18 日，美国 FDA、澳大利亚和加拿大药品监管机构同时批准 Keytruda 联合仑伐替尼联用治疗非 MSI-H/dMMR 的晚期子宫内膜癌。此外，联用治疗肾癌和肝癌已获得 FDA 认证“突破性疗法”。2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 11/28 表表4.4.K 药联用仑伐替尼初步临床疗效药联用仑伐替尼初步临床疗效 入组人数入组人数 ORR DCR 肾癌肾癌 30 70.0%97%非非 MSI-H/dMMR 子宫内膜癌子宫内膜癌 108 38.3%CR 10.6%，PR 27.7%肝癌肝癌 67 44.8%82.1%，DoR：18.7 头颈鳞癌 22 40.9%91%非小细胞肺癌 21 33.3%81%尿路上皮癌 20 25.0%70%黑色素瘤 21 47.6%81%胆管癌 14 21.4%93%资料来源：国元证券研究中心 2.2.2 T 药药+贝伐珠单抗获批一线贝伐珠单抗获批一线 NSCLC，肝癌进展顺利，肝癌进展顺利 罗氏的 Tecentriq 则在和贝伐珠单抗的联用上开展较多尝试。2018 年 12 月，美国FDA 依据 IMpower150 研究结果批准 Tecentriq 联合 Avastin、紫杉醇和卡铂用于无EGFR 或 ALK 突变的转移性非鳞状 NSCLC 的一线治疗，也证明了这一联用方案的有效性。IMpower150 设计设计 3 个队列个队列：A：PD-L1+CP；B：PD-L1+CP+贝伐；C:CP+贝伐，从结果来看，B 组和 C 组在 ORR、PFS 和 OS 上均有显著获益，而 A 组和 C 组 OS无统计学差异，这证明四药联用在现有疗法上可以得到获益，但值得注意的是四药联用的 34 级不良反应发生率达 57%，需进一步注意不良反应控制。图图9.IMpower150 临床结果临床结果 资料来源：N Engl J Med,国元证券研究中心 GO30140：A 组研究阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗在不可切除肝癌、晚期肝癌患者一线治疗中的安全性和有效性，患者治疗方案为 1200mg 阿特珠单抗加 15mg/kg贝伐珠单抗，每 3 周一次，21 天为一个周期。共入组 104 例患者，中位随访时间 12.4个月。在患者基线特征中，亚洲(除外日本)患者占总入组人数的 57%。主要终点指标主要终点指标ORR 为为 36%，中位中位 OS17.1 个月个月(13.8-NE)，中位，中位 PFS 均为均为 7.3 个月，中位个月，中位 DOR尚未达到。尚未达到。截至 2019 年 6 月 14 日，DCR 达到 71%，34 级治疗相关不良反应事2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 12/28 件占 39%，总体安全可控。2.2.3 国内信迪利单抗国内信迪利单抗+安罗替尼效果惊艳安罗替尼效果惊艳 目前信达生物、恒瑞医药等公司都在积极尝试免疫治疗联合抗血管生长抑制剂的联用效果，在今年的 WCLC 中，信迪利单抗联合安罗替尼作为晚期 NSCLC 一线治疗疗 效 和 安 全 性 的 Ib 期 研 究 数 据 效 果 令 人 惊 艳。入 组 患 者 为 驱 动 基 因(EGFR/ALK/ROS1)阴性、未经治疗的B期 NSCLC 患者，共纳入 22 例患者。用药方案为信迪利单抗（200mg，q3w）和安罗替尼（12mg/d，连续 2 周，休息 1周），直至疾病进展（PD）或不可耐受的毒性。从临床结果来看，16 位患者产生 PR,整体 ORR 达 72.7%，DCR 为 100%，目前患者也在持续应答中。图图10.信迪利单抗信迪利单抗+安罗替尼主要终点安罗替尼主要终点 ORR 资料来源：WCLC,国元证券研究中心 图图11.信迪利单抗信迪利单抗+安罗替尼治疗应答时间安罗替尼治疗应答时间 图图12.信迪利单抗信迪利单抗+安罗替尼安罗替尼 PFS 曲线曲线 资料来源：WCLC,国元证券研究中心 资料来源：WCLC,国元证券研究中心 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 13/28 表表5.5.国内免疫治疗药物临床开展情况国内免疫治疗药物临床开展情况 恒瑞恒瑞 信达信达 君实君实 百济神州百济神州 BMS MSD 罗氏罗氏 经典霍奇金淋巴瘤 3L 获批 获批 NDA 黑色素瘤 2L 单药 获批 +贝伐 肝癌 1L+化疗;+阿帕 +贝伐 单药 单药+仑伐+贝伐 2L NDA 单药 +化疗 其他+放疗 新辅助；术后辅助 辅助 辅助 非鳞状非小细胞肺癌 1L +化疗；+贝伐+化疗 1L：+化疗；后线:EGFR 突变TKI 失败：+化疗+化疗+伊匹木+化疗+化疗；仑伐+贝伐+化疗 2L 单药；阿帕 贝伐+化疗 单药 获批+化疗 单药 鳞状非小细胞肺癌 1L+化疗+化疗+化疗+伊匹木+化疗+化疗；仑伐 不适合铂类：单药 2L 单药；阿帕 单药 单药 获批 单药 单药 非小细胞肺癌 其他 +伊匹木+化疗，早期+化疗 辅助+化疗 早期 小细胞肺癌 1L +化疗+化疗 +化疗 2L+阿帕 单药 其他 +伊匹木维持 胃癌 +化疗；+阿帕+化疗 +化疗 +化疗+伊匹木 HER2+：+化疗赫赛汀；HER2-：+化疗 1L 2L 单药 辅助 单药 食管癌 1L+化疗+化疗+化疗+化疗+化疗+伊匹木 +化疗 2L NDA 单药 单药 +化疗 其他+放疗 鼻咽喉癌 1L+化疗 +化疗 +化疗 2L 单药 泌尿妇科肿瘤 1L +化疗+贝伐 其他+法米 尿路上皮癌 1L +化疗+化疗+伊匹木 +化疗 2L 单药 NDA 单药 辅助 单药 单药 膀胱癌 IDO1膀胱内 BCG 单药 头颈鳞癌 辅助 胸膜间皮瘤 +伊匹木 前列腺癌 +恩扎卢胺 结直肠癌 +贝伐+化疗 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 14/28 表表5.5.国内免疫治疗药物临床开展情况国内免疫治疗药物临床开展情况 恒瑞恒瑞 信达信达 君实君实 百济神州百济神州 BMS MSD 罗氏罗氏 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 单药 单药 单药 MSI-H/dMMR 单药 乳腺癌 TNBC:+阿帕+氟唑帕利 TNBC：+化疗 ER+/HER2-辅助+化疗 肾癌 +阿昔替尼（1b）+Sitravatinib+伊匹木 辅助 神经内分泌肿瘤 单药 软组织肉瘤 +阿帕 恶性淋巴瘤 单药+Zanubrutinib 胆管癌 新辅助 实体瘤+IDO +LAG3;+CTLA-4；+呋喹替尼+德立替尼 +IDO 资料来源：China Drug Trials，国元证券研究中心 颜色示意：获批上市、NDA、3 期、2 期、1 期 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 15/28 3.创新创新审评：药物开发细节频多，沟通创造速度审评：药物开发细节频多，沟通创造速度 3.1 审评机制革新，肿瘤药物审评时间差缩小审评机制革新，肿瘤药物审评时间差缩小 抗抗肿瘤药物成为申报主力军肿瘤药物成为申报主力军。根据 CDE 公布数据，2016 年到 2019 年 8 月，已经分别受理 502、734、755、651 例 IND 申报，呈现逐年升高的趋势，其中抗肿瘤药物一直维持在较高占比，平均达到 42.4%。而在 NDA 申报中，2016 年到 2019 年 8 月，也已经分别受理 98、125、192 和 172 例，其中抗肿瘤药物达到 29%，而在一类新药 NDA中，肿瘤更是高达 46.2%。图图13.抗肿瘤药物成为抗肿瘤药物成为 IND 和和 NDA 审评的主要品种审评的主要品种 资料来源：CSCO，国元证券研究中心 PDPD-1/PD1/PD-L1L1 扎堆占据半壁江山，扎堆占据半壁江山，ADCADC 和双特异性抗体逐步提升，免疫治疗成为未来和双特异性抗体逐步提升，免疫治疗成为未来的确定性方向。的确定性方向。在小分子的作用靶点药物研发中，分子类型相对均衡，多靶点小分子醋氨酸激酶抑制剂、CDK4/6 及第三代 EGFR-TKI 为前三大。而在生物制品中，单抗成为主流，占据半壁江山，其他类型如 HER2、ADC 和双特性抗体也正逐步提升。图图14.化药和生物制品申报分类化药和生物制品申报分类 资料来源：CDE、国元证券研究中心 2 2 6 6 3 4 0 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 0 9 2 6 1 6:3 9 请务必阅读正文之后的免责条款部分 16/28 沟通创造价值，抗肿瘤药的上市时间差逐步与国际缩小。沟通创造价值，抗肿瘤药的上市时间差逐步与国际缩小。抗肿瘤药物的审批时间大幅