医疗器械行业：迎百亿蓝海市场伴随诊断大有可为-20190131-兴业证券-44页.pdf

请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 行行业业 研研 究究 行业深度研究报告 行业深度研究报告 证券研究报告证券研究报告 医疗器械医疗器械 推荐推荐(维持维持 ）重点公司重点公司 重点公司 18E 19E 评级 艾德生物 0.89 1.16 审慎增持 北陆药业 0.29 0.36 审慎增持 华大基因 1.18 1.47 审慎增持 迪安诊断 0.65 0.82 审慎增持 金域医学 0.50 0.62 审慎增持 注：标红为 wind 一致预测，相关报相关报告告 医药生物行业2019年投资策略报告新游戏规则 vs 历史的轮回2018-11-27 兴证医药深度：抗 PD-1 单抗:免疫疗法新星，国内发展元年开启2018-08-09 兴证医药：解码生命，精准基石基因测序行业深度报告2016-04-01 分析师：徐佳熹 S0190513080003 投资要点投资要点 伴随诊断行业小蓝海市场，行业增速超伴随诊断行业小蓝海市场，行业增速超 30%。需求端：肿瘤患者数量逐步增加，药物可及度提升；供给端：靶向药、免疫治疗研发持续增加，今后十年药物发展主趋势；政策端：鼓励抗癌药物投放，鼓励伴随诊断发展；支付端：医保腾笼换鸟，为靶向药支付提供空间。Visiongain 数据显示 2018 年中国市场规模约 3 亿美元，过去 7 年 CAGR 超 30%，且有加速趋势。他山之石：他山之石：美国市场仍处于快速增长时期，全球大型诊断企业和小而美特色诊断公司并存。日本鼓励药企与体外诊断试剂企业在研发早期就开展密切合作，市场明晰有序。我国伴随诊断行业的技术进展和审批进度与美日相差不大，今后中外企业产品有互相渗透的趋势。伴随诊断企业的核心竞争力：持续研发能力，突破仪器壁垒。伴随诊断企业的核心竞争力：持续研发能力，突破仪器壁垒。医院选择产品时会考虑两点，一是检测结果是否可靠，二是厂商是否能提供全产品线的服务。较强销售能力，产品进院及临床认可度。较强销售能力，产品进院及临床认可度。专业的销售能力保证顺利进院，解决医生的科研需求，临床医生的认可度不可忽视。高效的管理，把握行业方向及制定合适的战略。高效的管理，把握行业方向及制定合适的战略。伴随诊断行业目前属于高科技技术创新型行业，在技术的先进性和临床适用性上做出平衡和判断，制定合适的推广战略都关系到公司的发展。关于行业的几点思考：关于行业的几点思考：1）药企为何不自己做伴随诊断？）药企为何不自己做伴随诊断？伴随诊断和药品市场相比规模相差大，且销售无法协同；伴随诊断有一定技术壁垒，且申报研发复杂时间成本高；与药物研发进程紧密相连，与诊断企业合作更能保持一定的客观性。2）PCR 和和 NGS 共存，哪个是发展方向共存，哪个是发展方向?PCR平台短期仍将是初筛主流选择。中期来看，PCR 和 NGS 技术会并存，NGS 适用于高通量的检测需求。长期来看，基于药企研发需求和药物发展趋势，NGS 在免疫疗法上更占优势。3）液体活检、联检化）液体活检、联检化以及复发以及复发检测将成为趋势检测将成为趋势。多基因初筛、早筛及复发检测都将成为发展方向。推荐行业公司：艾德生物（国内伴随诊断龙头，渠道、技术合作方面具有较高壁垒）、华大基因（基因测序领头企业），北陆药业（战略投资世和基因、芝友医疗）等，同时关注金域医学、迪安诊断等。风险提示风险提示：竞争格局竞争格局加剧加剧，产品注册产品注册及及申报申报不达预期，不达预期，技术技术迭代迭代风险，风险，政策政策风险风险 title迎迎百亿百亿蓝海市场，蓝海市场，伴伴随随诊断诊断大有大有可为可为 2019 年年 1 月月 31 日日 1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -2-行行业业深度深度研究研究报告报告 目目 录录 1、伴随诊断市场繁荣.-5-1.1 应用场景及技术方法简述.-5-1.2 多因素推动行业快速增长.-7-2、伴随诊断市场海内外对比.-12-2.1 美国市场发展历程：起步早，技术发展路径与国内相似.-12-2.1.1 Roche：全球体外诊断领域领导者.-16-2.1.2 Guardant Health：全球领先的综合性液体活检公司.-20-2.2 日本市场发展历程：药物与伴随诊断试剂同步申请.-23-2.3 中国发展历程：小而美的企业占据细分龙头地位.-25-3、伴随诊断企业的核心竞争力.-30-3.1 研发能力：持续研发能力，突破仪器壁垒.-30-3.2 销售能力：进院能力及临床认可度.-31-3.3 管理能力：把握行业方向及制定合适的战略.-32-3.4 关于行业发展的思考和探讨.-33-3.4.1 药企为何不自己做伴随诊断？.-33-3.4.2 PCR 和 NGS 共存，哪个是发展方向？.-35-3.4.3 液体活检及联检化将成为趋势.-37-4、国内上市公司分析.-39-4.1 艾德生物.-39-4.2 华大基因.-40-4.3 北陆药业（世和基因、芝友医疗）.-41-4.4 金域医学.-41-4.5 迪安诊断.-42-5、风险提示.-43-图 1、以 NSCLC 为例伴随诊断临床应用场景示意图.-5-图 2、FDA 已批准产品的伴随药物适应症分布.-6-图 3、IVD 进入绿色通道的产品数量.-6-图 4、IVD 绿色通道获批产品领域.-6-图 5、全球伴随诊断市场规模.-7-图 6、中国伴随诊断市场规模.-7-图 7、美国每年癌症患者新增病例和死亡病例.-8-图 8、我国每年癌症患者新增病例和死亡病例.-8-图 9、我国肿瘤医院入院人数及死亡率.-8-图 10、我国恶性肿瘤不同年龄人群发病率.-8-图 11、全球 EGFR 靶向药销售.-9-图 12、全球 ROS1 靶向药销售.-9-图 13、国内样本医院埃克替尼销售.-10-图 14、国内样本医院阿帕替尼销售.-10-图 15、国内样本医保靶向药销售金额.-10-图 16、伴随诊断行业驱动要素.-12-图 17、各公司获批伴随诊断产品数量.-13-图 18、近年北美地区基因测序公司融资情况.-14-图 19、美国伴随诊断代表公司营收情况（单位：百万美元，%）.-15-图 20、美国伴随诊断代表公司股价走势（截至 2019-01-18）.-15-图 21、Roche 诊断领域.-16-1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -3-行行业业深度深度研究研究报告报告 图 22、Roche 全球分布.-17-图 23、Roche Diagnostics 热销产品销售情况（单位：百万瑞士法郎）.-19-图 24、2018 年第三季度 Roche 诊断部门销售收入（单位:百万瑞士法郎）.-19-图 25、Guardant Health 业务规模.-20-图 26、Guardant Health 主营业务.-20-图 27、Guardant Health 业绩财务.-21-图 28、Guardant Health 产品组合.-22-图 29、Guardant Health 平台检测流程.-22-图 30、LUNAR 检测解决方案.-23-图 31、美国和日本伴随诊断监管政策主要不同点.-23-图 32、艾德生物 ROS1 产品系列营收（单位：百万元）.-24-图 33、我国获批的代表性伴随诊断产品.-25-图 34、伴随诊断行业产业链.-26-图 35、国产基因测序仪开发情况.-27-图 36、国内主要伴随诊断公司获批的肿瘤基因检测试剂盒.-28-图 37、伴随诊断研发模式.-31-图 38、艾德生物近三年营收及销售费用情况.-32-图 39、艾德生物单季营收与销售费用关系.-32-图 40、技术热门度曲线.-33-图 41、伴随诊断企业核心竞争力.-33-图 42、艾德生物与恒瑞医药营收规模比较.-34-图 43、FDA 审批 CDx 流程.-34-图 44、国内医疗器械分类监管.-34-图 45、理性状态下伴随诊断试剂与药物保持同步节奏.-35-图 46、ALK 检测（2013 专家共识）.-36-图 47、FDA 批准的基于高通量测序的伴随诊断试剂盒.-36-图 48、液体活检的独特优势.-38-图 49、EGFR 突变及其对应靶向药.-39-图 50、艾德生物分业务营收.-39-图 51、艾德生物各检测试剂收入占比.-39-图 52、华大基因分业务收入及毛利.-40-图 53、华大基因业务收入占比.-40-图 54、金域医学高端检测项目营收.-42-图 55、金域医学高端检测项目的毛利率.-42-表 1、有无对应伴随诊断的肿瘤药物缓解率对比.-6-表 2、主要伴随诊断技术及其特点.-7-表 3、伴随诊断静态市场规模测算.-9-表 4、国内样本医院靶向药销售额和销售量增速.-10-表 5、国内肿瘤类申请上市阶段的 1.1 类新药.-11-表 6、多重政策助力伴随诊断.-12-表 7、FDA 对伴随诊断的相关文件规定.-13-表 8、近年来美国伴随诊断市场并购事件.-14-表 9、美国伴随诊断公司情况介绍.-15-表 10、FDA 伴随诊断产品申报及获批时间.-16-表 11、Roche Diagnostics 发展里程碑.-17-表 12、Roche Diagnostics 体外诊断解决方案.-18-表 13、2018 年 Roche Diagnostics 研发管线.-18-表 14、Guardant Health 发展里程碑.-21-表 15、日本已获批伴随诊断产品一览表.-23-1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -4-行行业业深度深度研究研究报告报告 表 16、国内外部分基因测序仪器性能对比.-26-表 17、CFDA 批准伴随诊断试剂（部分主要靶点）.-28-表 18、国内伴随诊断代表公司经营情况（单位：亿元，倍，%，2019 年 1 月 29日数据）.-29-表 19、国内伴随诊断公司对比.-29-表 20、CFDA 获批的基于高通量测序的肿瘤基因检测试剂盒.-30-表 21、伴随诊断企业靶点覆盖情况.-31-表 22、PCR 和 NGS 技术对比.-37-表 23、已获批液体活检产品.-38-、1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -5-行行业业深度深度研究研究报告报告 报告正文报告正文 1、伴随诊断市场繁荣伴随诊断市场繁荣 1.1 应用应用场景场景及技术及技术方法简述方法简述 伴随诊断（companion diagnostic，CDx）指能够提供患者针对具体药物的检验报告、有助于降低药物使用的风险并提高药物治疗有效率的诊断技术。伴随诊断能解决药物研发风险高、治疗应答率低的问题。精准的伴随诊断结果能为临床选择合适的靶向药物提供有力的依据，通过检测人体内差异蛋白、突变基因等，筛选靶向药物最佳用药人群，对患者进行个性化医疗。基因测序是精准医疗进展的基石，而伴随诊断则是其中目前临床应用中最成熟和不可或缺的一个领域，基因测序相关研究可参考解码生命，精准基石基因测序行业深度报告。伴随诊断的技术和产品，也将随着治疗手法和药物发展不断更迭。2000 年以来，随着靶向药逐步上市，伴随诊断行业开始蓬勃发展。今后随着免疫治疗进展，伴随诊断也将打开新的篇章。图图 1、以以 NSCLC 为为例伴随诊断临床例伴随诊断临床应用场景示应用场景示意图意图 资料来源：兴业证券经济与金融研究院整理 伴伴随随诊断诊断对药品对药品疗效提升疗效提升意义重大意义重大，应用应用主要主要集中在肿瘤领域集中在肿瘤领域。自 1998 年 FDA批准的赫赛汀和相应的 Her2 检测，截至 2018 年 12 月 18 日，美国 FDA 伴随诊断产品数据库中共有 35 条获批记录，包括 2 个 510（k）申请、2 个 HDE 申请以及31 个 PMA 申请，其适应症范围为主要集中在肿瘤领域。主要有以下原因：对于药企，肿瘤药的客单价和患者数使得行业天花板足够大，药物研发风险高，在研发过程中可通过 CDx 筛选特定分子分型的人群，牺牲部分潜在客户获取分子靶向药的疗效提升；对于患者，CDx 首要是在有多个选择时选择最合适的药物控制疾病进展，避免耽误治疗时机，同时也避免了高昂的费用。1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -6-行行业业深度深度研究研究报告报告 Jorgensen&Hersom 在 2016 年发布的数据显示,对过去 15 年内批准的靶向药物，数据表明伴随诊断的药物的客观应答率（“ORR”）为 41%-80%，相比之下，没有伴随诊断的药物的客观应答率为 7%-45%，位数从 23%增加到 55%，靶向药的受体响应率相对于非靶向药有明显的提升。表表 1、有无有无对应对应伴随诊断伴随诊断的的肿肿瘤瘤药物药物缓解率缓解率对比对比 药物 疾病 靶点 缓解率 RR(%)有伴随诊断 帕妥珠单抗 Breast cancer her2 80.2 克唑替尼 NSCLC ALK 65.0 西妥昔单抗 colorectal cancer EGFR/KRAS 57.0 伊马替尼 GIST CD117 53.9 达拉非尼 Melanoma BRAF 52.0 无伴随诊断 培美曲塞 NSCLC 27.1 阿柏西普 colorectal cancer 19.8 艾日布林 Breast cancer 11.0 伊匹单抗 Melanoma 10.9 舒尼替尼 GIST 6.8 资料来源：Jorgensen&Hersom，兴业证券经济与金融研究院整理 我国一直以来对精准医疗给予了大力支持，2015 年 3 月科技部召开了国家首次精准医学战略专家委员会，此后发布众多指南及发展规划，至今已有近 200 种国产基因检测 IVD 产品获批。自 CFDA 在 2014 年开通医疗器械审批“绿色通道”以来，伴随诊断领域的肿瘤检测产品进入加速评审，且肿瘤基因检测产品占比位列前名。图图 3、IVD 进入绿色通进入绿色通道的产品数量道的产品数量 图图 4、IVD 绿色通道绿色通道获批获批产品产品领域领域 资料来源：CMDE，兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：CMDE，兴业证券经济与金融研究院整理 图图 2、FDA 已批准产品已批准产品的的伴随伴随药药物物适应症适应症分布分布 资料来源：FDA，兴业证券经济与金融研究院整理 1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -7-行行业业深度深度研究研究报告报告 目前主流的目前主流的伴伴随随诊断技术诊断技术主要主要与与分子诊分子诊断断相结合相结合。分子诊断通过与疾病相关的结构蛋白质等免疫活性分子，以及编码这些分子的基因进行检测来确定个体是否携带遗传基因或相关部位已发生病变，满足靶向治疗及个性化诊疗的需求。表表 2、主要主要伴伴随随诊断技术诊断技术及其特点及其特点 检测检测 方法方法 检测检测原理原理 优势优势 劣势劣势 应用领域应用领域 荧光PCR 荧光染料或荧光标记的特异性的探针，对 PCR 产物进行标记跟踪，实时在线监控反应过程 精准度量化高特异性、高敏感度 检 测 位 点单一，只能检 测 抑 制突变 肿瘤、传染性疾病的早期诊断等方面 荧 光 原位 杂 交（FISH）利用荧光特定标记的已知顺序核酸为探针，与细胞或组织切片中核酸进行杂交，从而对特定核酸顺序进行精确定量定位 敏感度高特异性好 成 本 高 通量 低 操 作要求高 肿瘤分子诊断、病毒、基因图谱 免 疫 组化(ICH)利用抗原与抗体特异性结合，通过化学反应做标记抗体的显色剂显色来确定组织细胞内的抗原 经济实惠快速 操 作 者 观察差异大 大量样本的监测分析 高 通 量测序(NGS)利用碱基互补配对原理，通过采集荧光标记信号或化学反应信号，实现碱基序列的解读 高通量，灵敏度高，检测突变形式多样 成 本 高 对数 据 库 要求高 基因图谱、产 前 筛 查等，适用范围广 资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理 1.2 多多因因素素推推动动行业快速行业快速增长增长 伴伴随诊断随诊断行业行业小小蓝蓝海海市市场场，行业行业增增速速超超 30%。据 MarketsandMarkets 数据，2016年全球伴随诊断市场规模约 19 亿美元左右，到 2018 年预计 31 亿美元，2016 年至 2022 年的年复合增长率将达到 22.78%。目前中国市场规模约 3 亿美元。过去 7年，中国 CAGR 超 30%，且有加速趋势。图图 5、全球全球伴随伴随诊断市场诊断市场规模规模 图图 6、中国中国伴伴随随诊断诊断市场规市场规模模 资料来源：MarketsandMarkets，兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：Visiongain,兴业证券经济与金融研究院整理 1.2.1 需求端需求端肿瘤肿瘤患者数量逐步增加患者数量逐步增加，药物可及度提升药物可及度提升 根据 WHO2016 年数据，全球由气管癌、支气管癌和肺癌导致的死亡人数一直维持在每年 200 万人左右。美国癌症协会每年都会估计癌症患者新增病例和死亡病例，预计 2017 年新增癌症病例 168.88 万例，死亡率 60.09 万例。中国癌症统计一1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -8-行行业业深度深度研究研究报告报告 般滞后 3 年，国家癌症中心权威数据显示，2014 年我国新发恶性肿瘤病例约380.4万例，死亡病例 229.6 万例。根据国家癌症中心赫捷院士等人的预测，预计 2015年癌症新增病例429.2万例，死亡病例281.4万例，每年肿瘤医院入院增长在510%左右。从发病年龄看，50 岁以上恶性肿瘤发病率提升，随着我国步入老龄化及肿瘤患者生存率提升，持续增加的肿瘤患者会在存量及增量两个维度上，增加对伴随诊断产品的需求。图图 7、美国美国每年每年癌症癌症患者患者新新增增病例病例和和死死亡病亡病例例 图图 8、我国我国每年每年癌症癌症患者患者新新增增病例病例和和死死亡病例亡病例 资料来源：美国癌症协会，兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：国家癌症中心，兴业证券经济与金融研究院整理 图图 9、我我国国肿瘤肿瘤医院入院医院入院人数人数及及死亡率死亡率 图图 10、我国我国恶性肿瘤不同年龄人群发恶性肿瘤不同年龄人群发病病率率 资料来源：Wind,兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：智研咨询,兴业证券经济与金融研究院整理 百亿市场空间百亿市场空间，技技术术更新更新进一步拓宽天花板进一步拓宽天花板。按当前每年主要靶向药覆盖癌种的发病人群为基础，基于目前的检测技术以及当前渗透率和预期渗透率（我国在 30%左右，欧美等发达国家达到 70-80%）进行估计。目前在医院内开展的伴随诊断还是以 PCR 技术平台为主的试剂盒，基于 NGS 平台的检测试剂盒及液体活检的试剂盒于 2018 年陆续获批，预计 2019 年将大规模开展进院。基于以上假设，我们可以测算出，伴随诊断的静态市场空间在百亿以上。1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -9-行行业业深度深度研究研究报告报告 表表 3、伴随诊断伴随诊断静态市场规模静态市场规模测算测算 注：客单价依据市场价及北京市关于规范调整病理等医疗服务价格项目的通知里 2019 年服务价格假设 资料来源：兴业证券经济与金融研究院 国家国家推动推动抗癌抗癌靶靶向向药药投放投放，带动伴带动伴随诊断随诊断产产品品需求需求。2018 年以来，国家着手解决居民对抗癌药物的需求，一方面优先支持国内药企研发临床急需抗癌药，鼓励新靶点、新机制抗癌药研究和原始创新；另一方面，鼓励专利到期或即将到期的临床急需抗癌药的仿制生产。进口方面，2018 年 5 月起对进口抗癌药实施零关税，较大幅度降低抗癌药生产、进口环节增值税税负；鼓励创新药进口上市，临床试验申请由批准制改为到期默认制；加强知识产权保护，对创新化学药设置最高 6年的数据保护期。2018 年 10 月新一轮抗癌药物医保谈判新纳入 17 种抗癌药，支付标准较零售价平均降幅达 56.7%，这将极大减轻我国肿瘤患者的用药负担。医保改革腾龙换鸟，针对辅助用药、中药注射剂的控费及带量采购带来的仿制药降价，都为创新药产品带来较好的医保支付空间。图图 11、全球全球 EGFR 靶向靶向药销售药销售 图图 12、全球全球 ROS1 靶向药靶向药销售销售 资料来源：PDB、兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：PDB、兴业证券经济与金融研究院整理 1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -10-行行业业深度深度研究研究报告报告 图图 1313、国内样本医院埃克替尼销售国内样本医院埃克替尼销售 图图 1414、国内国内样本医样本医院院阿帕替尼阿帕替尼销售销售 资料来源：PDB、兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：PDB、兴业证券经济与金融研究院整理 PDB 数据显示，2012 年至 2017 年我国样本医院靶向药销售额处于不断增长状态，CAGR10.77%。2017 年以后大量靶向药被纳入医保，销售增长更为明显，而且呈现出销量增速高于销售额增速态势，2018 年前三季度的样本销量增速达到 100%以上。图图 15、国内国内样本样本医医保保靶向药靶向药销售金额销售金额 资料来源：PDB，兴业证券经济与金融研究院整理 表表 4、国内国内样本医院样本医院靶靶向药向药销售销售额额和和销售量销售量增速增速 20172018Q12018Q22018Q320172018Q12018Q22018Q3利妥昔单抗CD200.14 0.09 0.04 0.12 0.81 1.16 0.93 1.00 20002017.7曲妥珠单抗HER20.20 0.03 -0.01 0.76 0.78 1.64 1.39 3.26 20022017.7硼替佐米26S 蛋白酶体0.43 0.55 0.41 0.41 0.99 1.90 1.80 1.61 20052017.7重组人血管内皮抑制素泛靶点类抗血管生成0.16 0.17 0.27 0.09 0.34 0.61 0.71 0.32 20062017.2尼妥珠单抗EGFR-0.01 0.57 0.51 0.27 0.39 1.97 1.44 0.81 20082017.7贝伐珠单抗VEGF0.31 0.50 0.52 0.88 0.96 2.66 2.69 2.56 20102017.7氟维司群HER20.70 1.82 2.10 2.22 1.59 5.43 6.01 4.47 20112017.7拉帕替尼HER20.36 1.07 1.44 1.82 0.68 2.56 3.19 3.53 20132017.7依维莫司HER2-0.04 -0.12 0.23 0.25 0.15 0.49 1.06 0.82 20132017.7培门冬酶ASN0.13 0.11-0.07 0.25 0.18 0.15-0.05 0.30 20132018.10阿帕替尼HER2EGFR1.03 0.64 0.54 0.78 1.49 1.63 1.46 1.44 20142017.7厄洛替尼EGFRPDGFRc-Kit-0.26 -0.30 -0.23 -0.05 0.14 0.67 0.80 0.89 20142017.7西达本胺SDHA55.56 196.88 17.65 8.32 76.88 285.00 26.23 9.61 20152017.7阿比特龙CYP17抑制剂2.16 12.41 12.17 8.93 4.63 28.41 26.96 12.18 20152017.7阿法替尼EGFR-0.50-0.4220172018.10索拉非尼VEGFR0.08 0.66 0.57 1.35 0.46 4.24 2.95 3.87 20172017.7奥希替尼EGFR-21.38 5.47 -21.21 5.47 20172018.10来那度胺TNF-、VEGFIL-60.15 4.32 4.88 7.450.90 11.73 15.02 15.1620182017.710.432018年前三季度平均6.31进入医保时间销售金额增速（单位：100%）销售量增速（单位：100%）药名靶点上市时间 资料来源：PDB，公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理 1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -11-行行业业深度深度研究研究报告报告 1.2.2 供给端供给端靶向药靶向药、免疫、免疫治疗治疗研发研发持持续续增增加加，今后今后十年十年药物发药物发展展主主趋势趋势 利用生物标志物研究开发的药物是目前比较经济的方式，科锐维安数据显示与2007 年至 2011 年的 5 年时间相比，2012 年至 2016 年的 5 年中，使用生物标志物的临床试验比例从 47.38%增至 61.90%。目前伴随诊断产品目前已覆盖的生物标记物有 HER-2、EGFR、BRAF、KRAS、ALK 等，肿瘤免疫治疗的大分子靶向药 PD-L1 单抗也有对应的伴随诊断试剂产品上市。未来，随着新靶点的涌现，为靶向药研发提供了更多支撑。国内国内靶靶向向药药市场市场发展历发展历程程分为三段：分为三段：国外国外靶向药靶向药、国内国内自自研研分子分子靶靶向向药药、免疫免疫疗疗法法。2005 年，是靶向药进入中国的元年，随着阿斯利康研发的吉非替尼获批进入国内市场，我国肿瘤治疗进入靶向治疗时代，这一时期药物的研发主要为欧美巨头；随着国内医药市场开始涉足靶向药，2011 年由贝达药业研发的埃克替尼获批，成为中国第一个拥有自主知识产权的小分子靶向抗癌药，中国生物医药行业全面转向分子靶向药；2011 年至今，免疫疗法开始兴起，有望在将来成为癌症治疗领域的核心方法。癌症病人在接受具体的治疗之前，首先通过 DNA 测序技术，检测出最适应哪一种疗法。随着制药业的大力发展，靶向药、免疫疗法将成为主要趋势，催生伴随诊断产品及数量的进一步发展。表表 5、国内国内肿瘤肿瘤类类申请上市阶段的申请上市阶段的 1.1 类新药类新药 资料来源：药智网，兴业证券经济与金融研究院整理 政府政府政策支持政策支持伴随诊伴随诊断断发发展展。我国给予精准医疗大力支持，政府各相关部门出台了众多政策，积极推动相关产品及仪器发展。作为精准医疗的重要环节，2015 年3 月，科技部召开了国家首次“精准医学战略专家会议”，会议提出计划在 2030 年前，要在精准医疗领域内投入 600 亿元；2015 年 7 月卫计委制订了药物代谢酶1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -12-行行业业深度深度研究研究报告报告 和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）和 肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行），明确提出进一步提高临床实验室看展药物代谢酶和药物靶点基因检测技术，实现肿瘤精准医疗用药基因检测标准化和规范化。2016 年 3 月国家发布的“十三五”规划中，精准医学上升为国家战略，为我国伴随诊断发展指明了方向。我们认为，在需求端肿瘤病人逐渐增加、供给端靶向药物持续研发及政策端鼓励抗癌药物投放，加大医保支付空间等多方因素共同促进下，随着市场上靶向药物的增加，伴随诊断市场必将迎来快速增长阶段。图图 16、伴随诊断伴随诊断行业驱动要素行业驱动要素 资料来源：兴业证券经济与金融研究院整理 2、伴伴随随诊断诊断市市场场海内外对比海内外对比 2.1 美国市场美国市场发展历程发展历程：起起步步早早，技术发展技术发展路径路径与国与国内相似内相似 美国是全球伴随诊断市场起步最早、发展最迅速、相关监管文件最完善的国家。在美国，伴随诊断作为体外诊断 III 类产品来管理，通常要求上市前批准（PMA）来确保高标准的分析和性能检测的临床应用。美国 FDA 先后出台多个文件用于指导药企和诊断试剂商更好进行“药物-试剂”合作开发。同时，美国同时还拥有LDT(Laboratory Developed Tests，医学检验实验室自建检测)的服务形式，有相当一部分的特色检测是通过这一形式存在。表表 6、多多重重政策政策助力助力伴随诊断伴随诊断 政策政策 时间及部门时间及部门 涉及涉及伴随诊伴随诊断断的主要内容的主要内容 国家发展改革委关于实施新兴产业重大工程包的通知 2015.6发改委 要重点发展基因测序等新型医疗技术，并将在 3 年时间内建设30 各基因检测技术应用示范中心，快速推进基因检测临床应用以及基因检测仪器试剂的国产化。药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）和 肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）2015.7 卫 生计生委 进一步提高临床实验室看展药物代谢酶和药物靶点基因检测技术，及肿瘤个体化用药基因检测技术的规范化水平。新型抗肿瘤药物临床 应 用 指 导 原 则(2018 年版)2018.9卫健委 对于有明确靶点的药物，须遵循基因检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理 1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -13-行行业业深度深度研究研究报告报告 表表 7、FDA 对伴对伴随诊随诊断断的相的相关文关文件规件规定定 时间时间 文件名文件名称称 主主要要内容内容 2014 年 体外伴随诊断测试产业指南 旨在帮助制药企业在早期的药物研发中确定是否需要伴随诊断以及是否需要制定药物和伴随诊断的联合开发计划。2016 年 体外伴随诊断设备与治疗产品的共同开发指导原则 旨在成为一份实用指南，以帮助药企和诊断试剂商更好地进行“药物-诊断”合作开发。2018 年 面向特定肿瘤治疗产品的体外伴随诊断设备的开发和标注 旨在当情况科学适用时，促进肿瘤治疗产品伴随诊断测试的分类标注。资料来源：FDA，兴业证券经济与金融研究院整理 从 1998 年赫赛汀及其伴随诊断试剂获 FDA 批准上市，伴随诊断在美国得到迅速发展。目前美国伴随诊断市场中的竞争者，主要是罗氏、安捷伦（丹科）、雅培等，截至目前，安捷伦（丹科）共有 6 个伴随诊断产品获批，并且与默克、安进、辉瑞等均有着检测技术开发的合作；罗氏凭借罗氏分子诊断的 3 个产品和其收购的Ventana 旗下的 5 个产品总计 8 个产品的数量排名第一。雅培、凯杰、赛默飞等，其分别拥有 5 个、2 个、2 个伴随诊断产品。图图 17、各各公公司获批伴司获批伴随随诊断产品诊断产品数量数量 资料来源：FDA，兴业证券经济与金融研究院整理 行业不断发生兼行业不断发生兼并整合，并整合，行行业业巨头巨头积极积极参与其中参与其中。回顾美国伴随诊断市场发展状况，大型药企选择并购具有研发能力的小企业，避免研发风险的同时扩大自身产品线。通过对具有技术优势的中小型公司的收购，原先的诊断巨头能够有效增强其在伴随诊断行业中的领军地位，抓住“蓝海”市场机遇，推动伴随诊断市场份额向头部公司集中。一般来说，大型药企往往没有动力去做其他药企伴随诊断试剂，而愿意与第三方诊断公司合作开发，一方面节省了成本，另一方面也使伴随诊断保持了一定的独立客观性。被收购的伴随诊断公司，和母公司拥有一定的资源共享外，仍然以独立运营为主。1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -14-行行业业深度深度研究研究报告报告 表表 8、近近年年来来美国伴随美国伴随诊断诊断市场市场并购并购事件事件 时间时间 收购方收购方 被收购方被收购方 细分领细分领域域 交易金额（交易金额（亿美亿美元）元）2002 年 8 月 Abbott Vysis 分子诊断 3.55 2007 年 1 月 Siemens Bayer 体外诊断 42 亿欧元 2007 年 11 月 Siemens DADE BEHRING 体外诊断 70.00 2008 年 1 月 Roche Ventana 分子诊断 34.00 2012 年 6 月 Agilent Dako 伴随诊断 22.00 2012 年 9 月 Danaher Iris 分子诊断 3.38 2014 年 4 月 Roche Iquum 分子诊断 4.50 2014 年 6 月 Roche Genia Technologies 基因测序 3.50 2016 年 9 月 Danaher Cepheid 分子诊断 40.00 2017 年 6 月 Grail Cirina 液体活检-2018 年 4 月 Roche Foundation Medicine 基因测序 24.00 资料来源：各公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 图图 18、近年近年北北美美地区地区基因测序基因测序公司公司融资融资情况情况 资料来源：PitchBook and SVB proprietary data，兴业证券经济与金融研究院整理 行业行业仍处于仍处于快速发快速发展阶段展阶段，小而，小而美美的的诊诊断断公司不公司不断涌现断涌现。目前美国伴随诊断仍然处于快速发展的阶段，一方面以跨国伴随诊断公司为主导，2015-2018 年三年间大批量的药物伴随诊断试剂相继上市；另一方面在新技术的应用上也蓬勃发展，如foundation 在 2017 年 12 月获批的基于 NGS 平台的产品 foundation one（可检测324 个基因的 MSI 和 TMB），以及罗氏在 2016 年通过的首个液体活检产品 Cobas EGFR Mutation Test V2。近些年，基于伴随诊断的概念逐步往肿瘤早筛和复发检测两个方向延伸发展，也涌现出不少小儿美的公司（一部分服务和产品以 LDT 的形式提供）。1 9 3 4 0 7 4 1/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 1 3 1 1 5:5 9 请务必请务必阅阅读读正正文之后文之后的信息披的信息披露露和重要和重要声明声明 -15-行行业业深度深度研究研究报告报告 表表 9、美国美国伴随伴随诊断诊断公司公司情况情况介绍介绍 公司公司概况概况主要产品主要产品领域领域检测检测规模规模Foundation Medicine成立于2010年，主要从事全面基因组测序分析，并为临床治疗决策提供依据FoundationOneCDxFoundationOneHemeFoundationOneL