医药生物行业创新药深度研究系列一：国产单抗迎来上市潮四要素决胜千亿级市场-20190409-光大证券-89页.pdf

2019 年 4 月 9 日 医药生物 国产单抗迎来上市潮，四要素决胜千亿级市场 创新药深度研究系列一 行业深度 单抗精准靶向、疗效好、且难仿制成就生物药皇冠明珠单抗精准靶向、疗效好、且难仿制成就生物药皇冠明珠 抗体药物经百年持续发展已成为生物药领域耀眼的皇冠明珠。2018 年全球药物销售额 TOP10 中有 6 个是单抗类药物，“全球药王”修美乐销售额甚至高达 199 亿美元，不断创历史新高。目前单抗的治疗领域主要集中在抗肿瘤和自身免疫病，该类药物精准针对抗原靶点，选择性高，副作用小，因此治疗效果显著好于传统药物；而分子量大、结构复杂又使得单抗药物很难仿制、量产难度高、投入大，进入壁垒极高。两大维度全景透析，国产抗体陆续上市打开千亿级市场两大维度全景透析，国产抗体陆续上市打开千亿级市场 单抗类别纷繁复杂，我们分别从靶点和适应症两个维度对庞大的市场进行系统全景的梳理分析。从靶点角度，根据抗肿瘤的热门靶点 HER2、CD20、PD-1/L1、EGFR、VEGF（R2）和自身免疫病的 TNF-、IL 系列靶点分析竞争格局；从适应症角度，测算出抗肿瘤单抗药物的市场空间约为 750 亿元，自身免疫病单抗药物的市场空间约为 500 亿元。当前国内单抗药物销售水平与国际差距较大，主要是由于价格高昂（年治疗费用可高达数十万元）、医保覆盖不充分（仅 7 个单抗进入国家医保）和医患教育水平低所致；但随着国产单抗陆续上市及医保覆盖的不断深入，这些问题将逐步得到解决，有望逐步打开国内千亿级单抗市场。从从 PD-1 的封神之路，启示单抗药物核心竞争要素的封神之路，启示单抗药物核心竞争要素 通过对比分析 O 药和 K 药两大 PD-1 药物告诉成长的历程，我们总结出，单抗胜出的首要因素是临床疗效优势临床疗效优势，能够得到医生和患者的认可和优先使用；其次是能尽量拓宽适应症范围拓宽适应症范围，以增大患者基数；同时学术推广能力学术推广能力强则是实现迅速放量的保障；此外，规模化生产与成本控制能力规模化生产与成本控制能力是保证供应、阻隔竞争的有效护城河，是应对价格战的核心优势。投资建议：国内千亿级单抗市场开启，看好产品线储备丰富、广泛拓展适应症、销售能力强且产能充足的企业投资建议：国内千亿级单抗市场开启，看好产品线储备丰富、广泛拓展适应症、销售能力强且产能充足的企业 单抗是生物药皇冠上的明珠，国内千亿级市场正在开启。目前国内抗体药物参与者已众多，肿瘤领域竞争尤为激烈，各大热门靶点赛道拥挤，可谓是“单抗军备竞赛”。我们认为，未来的市场竞争格局已很难靠单一产品支撑胜出。我们看好产品线储备丰富、适应症广泛拓展且学术推广能力强的企业，重点推荐恒瑞医药，恒瑞医药，建议关注复宏汉霖（复宏汉霖（H）、海正药业、信达生物（）、海正药业、信达生物（H）、君实生物（）、君实生物（H）、百济神州（）、百济神州（H）等。）等。风险分析：风险分析：1)竞争者增多的风险；2)研发进度不达预期的风险；3)无法收回成本的风险。证券证券 代码代码 公司公司 名称名称 股价股价（元）（元）EPS（元）（元）PE（X）投资投资 评级评级 18A 19E 20E 18A 19E 20E 600276 恒瑞医药 63.98 1.10 1.41 1.83 58 45 35 增持 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2019 年 4 月 8 日 增持（维持）分析师 林小伟(执业证书编号：S0930517110003)021-52523871 联系人 吴佳青 021-52523697 王明瑞 行业与上证指数对比图-40%-25%-10%5%20%01-1803-1805-1806-1808-1809-1811-1801-19医药生物沪深300资料来源：Wind 相关研报 大象起舞，创新王者成长动力充足恒瑞医药（600276.SH）2018 年年报点评 2019-02-18 敬请参阅最后一页特别声明-1-证券研究报告2019-04-09 医药生物 目目 录录 1、何为单抗：精准靶向、疗效好、难仿制的生物药皇冠明珠.4 1.1、发展历程：从弃子到生物药皇冠明珠.4 1.2、治疗领域：“重磅炸弹”多见于抗肿瘤和自身免疫病.8 1.3、产品优势：药效优秀具备高临床价值，难仿制、难量产构筑高壁垒.11 2、全景透析：从靶点看格局，以适应症定空间，国产抗体陆续上市打开千亿级市场.17 2.1、以靶点为纲看格局：癌症五大靶点与自身免疫病两大靶点透视研发先锋.17 2.2、以适应症为纲看空间：癌症与自身免疫病撑起千亿级市场.30 2.3、对比其他热门抗癌疗法：单抗壁垒高于小分子靶向药，量产优于 CAR-T.44 2.4、单抗类似药：第二个吃螃蟹的人也能享受优良格局.45 2.5、国内、国外两重天原因：价格高、医保覆盖不充分和医患教育不足.52 2.6、国内市场即将迅速增长：产业政策支持、国产单抗上市、医保加速覆盖推动抗体产业进入黄金期.56 3、制胜之道：从 PD-1 封神之路启示单抗核心竞争要素.59 3.1、产品优势：核心在于临床疗效，空间取决于适应症范围.60 3.2、企业优势：学术推广能力加速放量节奏，生产成本控制水平提升利润率.63 4、国内企业：从“筚路蓝缕”到“军备竞赛”，终迎收获曙光.64 4.1、中国抗体药产业简史：三步走进入黄金时代.64 4.2、部分优秀企业详览：恒瑞医药、复宏汉霖、海正药业、信达生物、君实生物、百济神州.67 5、投资建议：看好产品线储备丰富、适应症拓展广泛、学术推广能力强、产能充足的企业.85 5.1、恒瑞医药：创新龙头将在单抗领域起舞.86 6、风险分析.87 敬请参阅最后一页特别声明-3-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 1、何为单抗：精准靶向、疗效好、难仿制的生物何为单抗：精准靶向、疗效好、难仿制的生物药皇冠明珠药皇冠明珠 1.1、发展历程：从弃子到生物药皇冠明珠发展历程：从弃子到生物药皇冠明珠 人类的用药种类会随着对生命机制理解深入和制药技术的进步而发生变化，在对生命机制有了深入理解之后，生物药开始成为药物的新贵。生物药的主生物药的主要种类包括细胞因子、酶、疫苗、单抗要种类包括细胞因子、酶、疫苗、单抗等等。在这其中，又以单抗药物的销售。在这其中，又以单抗药物的销售额最高，前景十分额最高，前景十分广广阔。阔。图图 1：制药产业发展历史图解：制药产业发展历史图解 资料来源：光大证券研究所整理 抗体药物是当前诞生全球重磅炸弹级产品最多的药物类别，在 2018 年全球药品销售 TOP10 中，有 6 个是单克隆抗体（阿达木单抗、帕博利珠单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、纳武利尤单抗）和 2 个抗体融合蛋白（依那西普、阿柏西普），其中销售额最高的阿达木单抗（商品名“修美乐”）全球销售额高达 199 亿美元，不断刷新药物销售史。表表 1：全：全球药品销售额球药品销售额 TOP10 中抗体药物数量与销售额逐年增加中抗体药物数量与销售额逐年增加 销售排名 2004 2006 2008 2010 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 1 阿托伐他汀钙 阿托伐他汀钙 阿托伐他汀钙 阿托伐他汀钙 阿达木单抗（93亿美元）阿达木单抗（107 亿美元）阿达木单抗（125 亿美元）阿达木单抗（140 亿美元）阿达木单抗（161 亿美元）阿达木单抗（184 亿美元）阿达木单抗（199 亿美元）2 辛伐他汀 沙美特罗替卡松 氯吡格雷 氯吡格雷 英夫利西单抗（82 亿美元）英夫利西单抗（89 亿美元）索磷布韦（103亿美元）雷迪帕韦索磷布韦（139 亿美元）依那西普（89 亿美元）来那度胺（82 亿美元）阿哌沙班（99 亿美元）3 沙美特罗替卡松 氯吡格雷 沙美特罗替卡松 英夫利西单抗 依那西普（80 亿美元）利妥昔单抗（70亿瑞郎）英夫利西单抗（92 亿美元）依那西普（87 亿美元）雷迪帕韦索磷布韦（91 亿美元）依那西普（79 亿美元）来那度胺（97 亿美元）4 氨氯地平 依那西普 依那西普 沙美特罗替卡松 阿立哌唑（4385亿日元）依那西普（83 亿美元）依那西普（85 亿美元）英夫利西单抗（84 亿美元）英夫利西单抗（82 亿美元）利妥昔单抗（74亿瑞郎）帕博利珠单抗（72 亿美元）5 奥氮平 英夫利西单抗 英夫利西单抗 依那西普 沙美特罗替卡松（50 亿英镑）沙美特罗替卡松（53 亿英镑）甘精胰岛素（63亿欧元）利妥昔单抗（70亿瑞郎）利妥昔单抗（73亿瑞郎）曲妥珠单抗（70亿瑞郎）依那西普（71 亿美元）6 艾司奥美拉唑镁 奥氮平 缬沙坦 阿立哌唑 利妥昔单抗（67亿瑞郎）甘精胰岛素（57亿欧元）利妥昔单抗（69亿瑞郎）甘精胰岛素（64亿欧元）来那度胺（70 亿美元）阿哌沙班（74 亿美元）曲妥珠单抗（70亿瑞郎）7 促红素 缬沙坦 利妥昔单抗 阿达木单抗 瑞舒伐他汀（63亿美元）贝伐珠单抗（63亿瑞郎）贝伐珠单抗（64亿瑞郎）贝伐珠单抗（67亿瑞郎）贝伐珠单抗（68亿瑞郎）英夫利西单抗（72 亿美元）贝伐珠单抗（68亿瑞郎）敬请参阅最后一页特别声明-4-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 8 舍曲林 利司哌酮 艾司奥美拉唑镁 贝伐珠单抗 甘精胰岛素（50亿欧元）曲妥珠单抗（61亿瑞郎）沙美特罗替卡松（42 亿英镑）曲妥珠单抗（65亿瑞郎）曲妥珠单抗（68亿瑞郎）贝伐珠单抗（67亿瑞郎）利妥昔单抗（68亿瑞郎）9 文拉法辛 达促红素 阿立哌唑 缬沙坦 曲妥珠单抗（59亿瑞郎）瑞舒伐他汀（56亿美元）曲妥珠单抗（63亿瑞郎）肺炎球菌结合疫苗（62 亿美元）甘精胰岛素（57亿欧元）阿柏西普（59 亿美元）纳武利尤单抗（67 亿美元）10 氯吡格雷 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 利妥昔单抗 贝伐珠单抗（58亿瑞郎）阿立哌唑（5757亿日元）瑞舒伐他汀（55亿美元）西格列汀/西格列汀二甲双胍（60 亿美元）肺炎球菌结合疫苗（57 亿美元）利伐沙班（58 亿美元）阿柏西普（65 亿美元）资料来源：各公司年报、新康界、光大证券研究所（注：橙色框为单克隆抗体；浅黄色框为抗体融合蛋白）中国市场单抗药物起步较晚，但进展迅速，中国市场单抗药物起步较晚，但进展迅速，尤其是一些抗肿瘤类的重磅单抗，如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗，由于优秀的临床疗效，在国内市场销售额迅速增加。从 PDB 样本医院数据来看，2018 年上述三种单抗的销售额分别达到 13.1 亿、12.2 亿、10.0 亿元，在 PDB 样本医院全部药物销售额排名分别达到 23 位、30 位、41 位，但从销售额和市占率来看仍然远低于从销售额和市占率来看仍然远低于国际水平。国际水平。图图 2：国际重磅单抗在：国际重磅单抗在国内国内 PDB 样本医院的销售额（亿元）和市场排名（位）样本医院的销售额（亿元）和市场排名（位）迅速上升迅速上升 4 5 6 7 7 9 13 5 6 7 8 9 11 12 2 3 3 4 4 6 10 0 50 100 150 200 250 0 2 4 6 8 10 12 14 2012201320142015201620172018销售额排名（位）销售额（亿元）曲妥珠单抗利妥昔单抗贝伐珠单抗曲妥珠单抗排名利妥昔单抗排名贝伐珠单抗排名 资料来源：PDB 样本医院、光大证券研究所 1.1.1、治疗地位：从弃子到生物药皇冠明珠治疗地位：从弃子到生物药皇冠明珠 抗体药物的发展历程，可以分为以下几个阶段：抗体药物的发展历程，可以分为以下几个阶段：1)抗体治疗萌芽抗体治疗萌芽：20 世纪初，来源于动物的多价抗血清成为第一代抗体药物，广泛用于病毒和细菌性疾病的防治。但异源蛋白会引起人体免疫反应，副作用很大。20 世纪 40 年代之后，血清多克隆抗体逐渐被抗生素取代。2)单抗技术起步：单抗技术起步：1975 年，Kohler 和 Milstein 发明单克隆抗体杂交瘤技术，但是由于杂交瘤细胞多产生于 BALB/c 小鼠且当时 DNA 重组技术尚未发展成熟，无法对鼠源性抗体进行人源化改造，留下了抗体应用不良反应的隐患。3)实现临床价值：实现临床价值：1982 年，单抗治疗淋巴瘤，抗体药物首次临床成功。敬请参阅最后一页特别声明-5-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 4)实现市场价值实现市场价值带来首次高峰带来首次高峰：1986 年，FDA 批准首个抗体药物抗CD3 的莫罗莫那单抗（Muromonab），用于器官移植的抗排斥反应。单抗达到首次高峰。5)技术瓶颈期：技术瓶颈期：1990s 初，抗内毒素单抗治疗脓毒症增加了患者死亡率，单抗进入低谷。这期间单抗临床失败主要原因是鼠源性抗体在人体中产生人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody,HAMA）反应，降低疗效，引起过敏反应。6)技术升级：技术升级：1994 年，首个嵌合抗体阿昔单抗（Abciximab,ReoPro）上市。7)技术技术再获再获突破：突破：1994 年，首个全人源抗体转基因小鼠模型建立。8)新技术带来第二次高峰新技术带来第二次高峰：2002 年，首个全人源单抗阿达木单抗（Adalimumab,Humira）获批上市，该药物后来登顶全球药物销售冠军，人称“药王”。抗体工程技术的发展为嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体开辟了道路，单抗进入第二次高峰期。9)百花齐放百花齐放，重磅炸弹，重磅炸弹摇篮摇篮：2010s，抗 PD-1/L1 类药物爆红，单抗行业进入加速发展的黄金时代，不断诞生重磅炸弹级药物。图图 3：抗体：抗体药物发展历程药物发展历程 资料来源：抗体药物研究与应用邵荣光 甄永苏主编、FDA、光大证券研究所 1.1.2、技术方案：鼠源到人源已成熟，未来期待偶联、小型化、双技术方案：鼠源到人源已成熟，未来期待偶联、小型化、双抗等新型抗体抗等新型抗体（1）早期早期方案：方案：鼠源性单抗鼠源性单抗副作用很大副作用很大 在杂交瘤技术被发明后的一段时间内，大多数杂交瘤细胞从 BALB/c 小鼠中产生。这种技术使制备针对单种抗原决定簇的抗体药物成为可能。但是由于鼠源性单抗有鼠和人之间的遗传差异问题，会导致外源性蛋白引发“人抗鼠抗体反应（HAMA）”，激活人体效应功能。而鼠源性抗体半衰期短，需要反复大量使用，这又加剧了 HAMA 反应的产生，导致抗体被清除而降低药效。（2）现阶段主流：现阶段主流：基因工程重组将单抗基因工程重组将单抗进行进行人源化改造人源化改造 敬请参阅最后一页特别声明-6-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 在 20 世纪 80 年代以来，为了克服鼠源抗体的 HAMA 反应，强化药效、降低副作用，业界利用日益成熟的基因工程技术对鼠源性抗体进行人源化改造：1)人鼠嵌合抗体人鼠嵌合抗体（human-mouse chimeric antibody）：人源 Ig 恒定区+鼠源 Ig 可变区。代表药物：利妥昔单抗；2)人源化抗体人源化抗体（humanized antibody）：将鼠源单抗可变区的 CDR 置换成人 Ig 的 CDR，或者以人抗体为参照，改造替换鼠源单抗表面氨基酸残基，得到镶面抗体。代表药物：曲妥珠单抗；3)全人源单抗全人源单抗（fully human antibody）：用噬菌体展示抗体库或转基因小鼠产生全人源抗体。代表药物：阿达木单抗。图图 4：FDA 批准的单抗以人源化与全人源单抗为主（截至批准的单抗以人源化与全人源单抗为主（截至 2019.2.28）4144135鼠源性单抗嵌合单抗人源化单抗全人源单抗 资料来源：FDA 紫皮书、光大证券研究所（备注：总数=原研药+类似药）（3）未来方向：抗体偶联药物、小型化抗体、双特异性抗体是新的技术方）未来方向：抗体偶联药物、小型化抗体、双特异性抗体是新的技术方向向 近年来，为了进一步强化单抗的药效和安全性，改造新型抗体成为下一代抗近年来，为了进一步强化单抗的药效和安全性，改造新型抗体成为下一代抗体药物的潮流：体药物的潮流：1)强化杀伤力的抗体强化杀伤力的抗体偶联偶联药物药物：将抗体与其他药物连接，抗体部分保证靶向性，药物部分增强杀伤力。由于加强了疗效，有望降低药物的用量，节省治疗费用。这类药物主要包括：a)放射免疫交联：抗体+放射性核素。代表药物：90Y-Rituximab；b)免疫毒素：抗体+毒素；c)化 学 免 疫 偶 联 物：抗 体+化 疗 药。代 表 药 物：Gemtuzumab-Ozogamicin。2)降低分子量的高效小型化抗体：降低分子量的高效小型化抗体：由于完整的抗体药物分子量大、需要糖基化修饰，生产成本和技术含量极高。对此的解决思路是将抗体药物小型化改造。常见的小型化抗体有：Fab 片段、单链抗体、双链抗体、最小识别单位等。这种小型化抗体具有很多优势：敬请参阅最后一页特别声明-7-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 a)分子量小，免疫原性低；b)容易进入微循环和肿瘤内部；c)半衰期短，肾毒性小；d)无 Fc 段，不容易与具有 Fc 受体的非靶细胞结合；e)基因构建简单，易于改造；f)易构建免疫偶联物。3)同时针对两种抗原的双特异性抗体：同时针对两种抗原的双特异性抗体：现阶段单抗只能靶向一个抗原，而有些疾病的发生、进展受到多条信号通路的调节，只抑制一个抗原有可能导致疾病复发。如果能设计出同时结合两个抗原的抗体，则能够有效解决该问题。双特异性抗体能够起到多种生物学功能：a)免疫细胞的招募和激活。同时靶向肿瘤和免疫细胞，从而招募免疫细胞杀死肿瘤。b)受体共刺激或抑制。同时结合两种配体，避免逃逸机制，改善治疗效果。c)促进蛋白质复合物的形成。d)多价病毒中和方式。图图 5：抗体药物技术方案演变趋势：抗体药物技术方案演变趋势 资料来源：光大证券研究所整理 1.2、治疗领域：“重磅炸弹”多见于抗肿瘤和自身免疫治疗领域：“重磅炸弹”多见于抗肿瘤和自身免疫病病 1.2.1、抗肿瘤单抗抗肿瘤单抗 肿瘤的治疗方案目前有四大类，分别是手术治疗、放射治疗、药物治疗、免疫治疗。敬请参阅最后一页特别声明-8-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 在药物治疗方案中，与主流的化疗药物相比，单抗药物体现特异性高、杀伤力高、副作用小的优点，并且机制相对明确。一部分单抗药物也拥有免疫治疗的机制。现阶段抗肿瘤单抗的作用机制主要包括以下几种：现阶段抗肿瘤单抗的作用机制主要包括以下几种：1)通过抗体与受体结合而阻断配体结合。代表药物：西妥昔单抗；2)补体依赖的细胞毒作用（CDC）。代表药物：利妥昔单抗；3)抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。代表药物：曲妥珠单抗；4)阻断细胞信号传导通路。代表药物：帕妥珠单抗；5)抑制血管生成。代表药物：贝伐珠单抗；6)将放射性物质定位在肿瘤进行靶向放射。代表药物：Tositumomab；7)介导药物或者毒素进入肿瘤细胞实现细胞毒作用。代表药物：Gemtuzumab ozogamicin。图图 6：抗肿瘤治疗方案图解：抗肿瘤治疗方案图解 资料来源：光大证券研究所整理 图图 7：抗肿瘤单抗作用原理分类：抗肿瘤单抗作用原理分类 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所整理 敬请参阅最后一页特别声明-9-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 1.2.2、自身免疫病单抗自身免疫病单抗 对于免疫系统的疾病，单抗集中在三大领域：移植排斥反应、自身免疫病、哮喘类。治疗免疫系统疾病的作用机制主要由以下几种：治疗免疫系统疾病的作用机制主要由以下几种：1)阻断细胞因子。代表药物：阿达木单抗；2)受体阻断和调节。代表药物：奥马珠单抗；3)耗竭抗原产生细胞。代表药物：利妥昔单抗。图图 8：免疫病单抗作用原理分类：免疫病单抗作用原理分类 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所整理 1.2.3、其他治疗领域的单抗其他治疗领域的单抗 除抗肿瘤和自身免疫两个主流治疗领域之外，抗体药物还可以用于抗病毒感染、治疗心血管疾病等领域。但目前其他领域的规模较小、药物大多处于临床研究阶段，已经上市的药物中较少出现重磅炸弹级的品种。表表 2：其他治疗领域销售额较高的抗体药情况：其他治疗领域销售额较高的抗体药情况 治疗领域 公司 通用名 商品名 靶点 2018 年全球销售额 代谢疾病代谢疾病 赛诺菲 Alirocumab Praluent PCSK9 3.07 亿美元 代谢疾病、循环系统疾病代谢疾病、循环系统疾病 安进 Evolocumab Repatha PCSK9 5.50 亿美元 呼吸系统疾病呼吸系统疾病 阿斯利康 Benralizumab Fasenra IL-5R 2.97 亿美元 呼吸系统疾病呼吸系统疾病 GSK Mepolizumab Nucala IL-5 5.63 亿英镑 呼吸系统疾病、皮肤病呼吸系统疾病、皮肤病 罗氏、诺华 Omalizumab Xolair IgE 19.12 亿瑞郎（罗氏）/10.39 亿美元（诺华）呼吸系统疾病、皮肤病呼吸系统疾病、皮肤病 再生元 Dupilumab Dupixent IL-4R 7.88 亿欧元 抗感染抗感染 阿斯利康、艾伯维 Palivizumab Synagis RSVF 6.65 亿美元（阿斯利康）/7.26 亿美元（艾伯维）视觉系统疾病视觉系统疾病 罗氏、诺华 Ranibizumab Lucentis VEGF-A 16.59 亿瑞郎（罗氏）/20.46 亿美元（诺华）血液病血液病 罗氏 Emicizumab Hemlibra 因子 IX&因子 X 2.24 亿瑞郎 资料来源：各公司年报、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-10-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 1.3、产品优势：药效优秀具备高临床价值，难仿制、难产品优势：药效优秀具备高临床价值，难仿制、难量产构筑量产构筑高壁垒高壁垒 1.3.1、靶向性好：副作用少、疗效突出靶向性好：副作用少、疗效突出 抗体药由于有明确针对的抗原靶点，其选择性远高于化学药，并且给人体造成的副作用相对较小。而一系列以传统化学药为对照组的临床试验也表明，单抗的药效优于传统药物。以罗氏的赫赛汀（曲妥珠单抗）为例，在转移性乳腺癌患者中，赫赛汀联用紫杉醇或赫赛汀联用 AC 效果明显优于单用紫杉醇或者 AC，显著提高了中位 TPP、整体缓解率、中位缓解时间和中位生存期。表表 3：赫赛汀联用化疗治疗转移性乳腺癌效果优于单独化疗：赫赛汀联用化疗治疗转移性乳腺癌效果优于单独化疗 综合结果 紫杉醇组 AC 组 赫赛汀赫赛汀+化化疗疗 化疗化疗 赫赛汀赫赛汀+紫紫杉醇杉醇 紫杉醇紫杉醇 赫赛汀赫赛汀+AC AC 中位中位 TTP（月）（月）7.2 4.5 6.7 2.5 7.6 5.7 整体缓解率整体缓解率 45%29%38%15%50%38%中位缓解时间（月）中位缓解时间（月）8.3 5.8 8.3 4.3 8.4 6.4 中位生存期（月）中位生存期（月）25.1 20.3 22.1 18.4 26.8 21.4 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所（备注：TTP：time to tumor progression，肿瘤进展时间；赫赛汀：曲妥珠单抗；A：Anthracycline，蒽环类药物；C：cyclophosphamide，环磷酰胺）1.3.2、仿制难度高：无法相同，只能“类似”仿制难度高：无法相同，只能“类似”单抗的单抗的分子量大、结构复杂，不易仿制。分子量大、结构复杂，不易仿制。化学药大多为小分子，分子量1kDa，而单抗的分子量巨大，已经达到 150-160kDa，结构复杂度远高于小分子药物，对单抗的仿制相当于重新研发的过程。即使单抗的专利过期，新进入的竞争者也远远少于化药过期。例如赫赛汀（曲妥珠单抗），2014 年欧洲专利到期后，其销售额仍然维持 3-10%的增速；而立普妥（阿托伐他汀钙片），在 2011 年美国、日本专利到期后，次年销售额暴跌 59%。单抗单抗的的高高仿制仿制难难度成为专利期之外的第二道护城河。度成为专利期之外的第二道护城河。图图 9：专利到期对赫赛汀销售额影响远小于立普妥：专利到期对赫赛汀销售额影响远小于立普妥 51 53 54 53 59 61 63 65 68 70 70 124 114 107 96 39 23 21 19 18 19 21-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%10%20%0 20 40 60 80 100 120 140 20082009201020112012201320142015201620172018赫赛汀销售额（亿瑞郎）立普妥销售额（亿美元）赫赛汀YOY立普妥YOY美国、日本专利到期欧盟专利到期欧洲、澳洲专利到期 资料来源：辉瑞年报、罗氏年报、光大证券研究所（备注：赫赛汀，通用名曲妥珠单抗，原研厂家为罗氏；立普妥，通用名阿托伐他汀钙片，小分子化学药，原研厂家为辉瑞）敬请参阅最后一页特别声明-11-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 由于单抗是大分子药物，通过生物合成过程生产，其合成方法的差异和自然其合成方法的差异和自然生物变异性导致无法像小分子化学药那样通过化学合成得到完全相同结构生物变异性导致无法像小分子化学药那样通过化学合成得到完全相同结构的分子，因此只能称为“生物类似药（的分子，因此只能称为“生物类似药（Biosimilar）”）”。生物类似药与化学仿制药有多种区别：1)监管要求：监管要求：在向药监部门提供数据时，化学仿制药只需提交药品质量数据即可，而生物类似药还需提供与参照药的理化特性、生物活性、纯度和活性、免疫学特性的对比，以证明两种单抗的相似性；2)研发基础：研发基础：化学仿制药的研发基础是生物等效性，只需做 BE 试验即可；而生物类似药的研发基础是生物类似性，需要做与参照药的头对头试验证明化学结构、生物功能、有效性、安全性、免疫原性的高度相似性；3)临床数据：临床数据：在提交临床数据时，化学仿制药只需提交 BE 试验数据即可；而生物类似药需要提供一系列头对头的证明药代动力学、药效学、安全性、有效性的临床数据；4)适应症：适应症：化学仿制药上市之后，可以直接获得参比药物的所有适应症；而生物类似药则需要证明每一种适应症的有效性和安全性，往往需要不止一个头对头试验，在数据充分的情况下可以进行适应症外推。表表 4：化学仿制药和生物类似药：化学仿制药和生物类似药的特性对比的特性对比 化学仿制药 生物类似药 生产方法 化学合成 生物合成 与原研药一致性 与原研药分子完全一致 由于生物合成方法的差异和自然的生物变异导致无法产生高度的相似性 分子大小 大多数是小分子 结构大而复杂 药品数据要求 药品质量数据 药品质量数据+与参考药品的结构和生物活性对比 研发基础 生物等效性（仿制药与参考药品在相似环境下，以相同速率释放相同的物质达到相同的浓度）生物类似性（头对头试验证明类似药与参比药物的化学结构、生物功能、有效性、安全性、免疫原性的高度相似性）临床数据要求 主要证明药代动力学生物等效性的临床数据 证明药代动力学+药效学+安全性+有效性的临床试验数据 适应症 参比药物的所有适应症 需要证明每一种适应症的有效性和安全性。在数据充分的情况下可允许适应症外推。资料来源：EMABiosimilars in the EU、光大证券研究所 由于生物类似物研发过程超高的复杂程度，其研发难度并不比生物创新药低，而一旦成功上市即可对标原研进行学术推广，销售难度远小于生物创新药。因此企业选择做单抗创新药还是单抗类似药需要很多因素的综合考量。表表 5：生物创新药与生物类似药研发特点对比：生物创新药与生物类似药研发特点对比 生物创新药 生物类似药 安全性与有效性安全性与有效性 未知 基于参比药物 研发目标研发目标 在患者中证明安全性与有效性 通过建立生物类似性来证明可比的安全性和有效性 可比性研究可比性研究 开发过程中的生产工艺变更需要对比批次间可比性 需要与参比药物对比多个层面的可比性 临床前数据要求临床前数据要求 全部药理学和毒理学数据 根据质量研究结果来决定 临床试验原则临床试验原则 传统临床试验来证明有效性和安全性 对比性临床试验来排除临床意义的差异 试验对照组试验对照组 安慰剂或现行标准疗法 参比药物 收益收益-风险的衡量风险的衡量 基于目标人群的安全性和有效性研究 基于对比试验证明生物相似性 学术推广学术推广 高成本医生教育 相似性对标原研，再教育成本低 资料来源：EMABiosimilars in the EU、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-12-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 1.3.3、量产难度高：生产成本控制是关键量产难度高：生产成本控制是关键 单抗的壁垒除了研发、仿制难度大之外，规模化生产也是一个关键问题。单抗的规模化生产主要包括蛋白表达和分离纯化两个步骤：1)蛋白表达蛋白表达：a)步骤：方瓶培养（约 4 天）摇瓶培养（约 5 天）种子罐放大（放大比例通常在 1:3-1:10 之间，每一个培养周期约 12 天）大规模细胞生物反应器培养（约 12 天）；b)技术难点：蛋白表达量对药物生产成本有重要影响，经过多年的技术发展，国际先进水平的表达量已经达到 10g/L，但国内抗体工艺生产水平相较国际仍有差距，表达量相对较低。c)成本中心：无血清培养基是蛋白表达流程中成本较高的耗材。2)分离纯化：分离纯化：a)步骤：固液分离过滤细胞碎片蛋白 A 亲和层析灭活病毒离子交换层析疏水层析精制病毒过滤终过滤。分离纯化整体耗时很少，通常用多套生物反应器系统匹配一套分离纯化系统；b)收率：行业平均纯化收率水平为 60-70%；c)成本中心：Protein A 亲和介质造价较高，是主要的成本中心，其蛋白载量和使用次数对抗体纯化成本影响巨大。图图 10：抗体药物生产过程图解：抗体药物生产过程图解 资料来源：单抗制备的过程模拟和经济性分析史策 等、抗体药物研究与应用邵荣光 甄永苏主编、光大证券研究所 目前国际上抗体商业化反应器规模达到 20000L，单批次纯化抗体产量超过20kg，远远高于国内水平。而国内的反应器规模大部分低于 2000L。细胞培敬请参阅最后一页特别声明-13-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 养工艺放大的核心难点是核心难点是规模放大导致规模放大导致剪切力剪切力增加从而破坏哺乳动物细胞增加从而破坏哺乳动物细胞，关键参数包括：1)反应器设计：反应器设计：工艺开发所用的缩小模型和实际反应器之间的一致性、避免死体积、气泡分布的有效性、低转速下的液体混合能力、搅拌桨的构造等；2)搅拌速率：搅拌速率：目前没有国际统一原则，速率调整会影响混合时间、剪切力强度、传氧速率等多个决定细胞生长和蛋白表达量重要工艺参数。而一旦突破了大规模生物反应器的技术难关，便可实现产量的提升和成本的显著下降，从而在未来可能的抗体药价格战中占据竞争优势，根据单抗制备过程模拟和经济性分析的测算，在 5g/L 的表达量下，15000L 反应器的平均成本仅为 2000L 的 1/3、500L 的 1/8。图图 11：反应器规模扩大能有效降低单抗药物成本：反应器规模扩大能有效降低单抗药物成本 38 155 356 1057 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 0 200 400 600 800 1000 1200 5002000500015000成本（美元）产量（kg）反应器规模产量（kg/年）成本（美元/g）资料来源：单抗制备的过程模拟和经济性分析史策 等、光大证券研究所（注：此处假设表达量为 5g/L）图图 12：部分国内企业抗体药物：部分国内企业抗体药物预期预期产能情况（截至产能情况（截至 2019 年年 3 月）月）3800022000120001000037503000300020001200900030000180000500010000150002000025000300003500040000三生国健 恒瑞医药 复宏汉霖 华兰基因 海正药业 君实生物 信达生物 安科生物华奥泰现有产能（L）在建产能（L）资料来源：各公司官网及年报、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-14-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 我们在此对单抗药物的生产成本进行核算，关键假设：我们在此对单抗药物的生产成本进行核算，关键假设：1)国际上抗体表达量已经达到 10 g/L，但国内与国际水平仍有较大差距，国内优秀企业的表达量可达到 3-5 g/L，此处假设 4 g/L 进行测算；2)参考近年来国内企业建设单抗生产线的常见规模，假设建 5 个 2000L的不锈钢发酵罐；3)设备折旧年限为 10 年，无残值，直线法折旧；4)哺乳动物细胞传代培养的稀释比例通常为 1:3-1:10，此处按照 2L10L100L500L2000L 进行测算；5)设备、耗材的假设价格来自草根调研；6)发酵系统每个罐一班工人，5 个发酵罐共用一套纯化系统、一班纯化工人；7)纯化收率行业平均水平为 60-70%，此处按照 60%进行测算。8)单抗常见规格为 50mg500mg/支，此处按照 100mg/支进行测算；根据以上假设，我们可以得到，该生产基地制造单抗该生产基地制造单抗纯品的成本为纯品的成本为 610 元元/g，制剂成本制剂成本为为 61 元元/支支，若按照若按照 95%的毛利率来定价，则单价应为的毛利率来定价，则单价应为 1221 元元/支支，企业对生产成本的控制成为药品竞争力的关键因素。表表 6：抗体药物生产成本抗体药物生产成本结构结构模型解释模型解释 基本工艺参数 蛋白表达量蛋白表达量（g/L）4 纯化收率纯化收率 60%发酵罐个数发酵罐个数 5 发酵罐体积（发酵罐体积（L）2000 设备折旧年限设备折旧年限 10 蛋白蛋白 A 介质载量（介质载量（g/L）30 弱阴离子交换介质（弱阴离子交换介质（DEAE）载量（）载量（g/L）100 强阳离子交换介质（强阳离子交换介质（SP）载量（）载量（g/L）70 生产周期（月生产周期（月/批）批）1.5 生产量（批生产量（批/年）年）8 固定成本固定成本 名称名称 规格 单价（万元）数量 总价（万元）种子罐种子罐 1 2L 20 5 100 种子罐种子罐 2 10L 50 5 250 种子罐种子罐 3 100L 200 5 1000 种子罐种子罐 4 500L 1000 5 5000 细胞生物反应器细胞生物反应器 2000L 3000 5 15000 纯化水系统纯化水系统 6T/h 150 2 300 过滤系统过滤系统 非标 70 1 70 收获系统收获系统 3000L 30 5 150 自动化系统（工艺控制自动化系统（工艺控制+细胞计数）细胞计数）NA 150 1 150 纯化系统（纯化仪器纯化系统（纯化仪器+层析系统层析系统+超滤系统）超滤系统）NA 500 1 500 敬请参阅最后一页特别声明-15-证券研究报告 2019-04-09 医药生物 厂房建设及装修厂房建设及装修 NA 5000 1 5000 前期投资总计前期投资总计 27520 可变成本可变成本 原料、耗材成本原料、耗材成本 名称名称 单价（元/升或套）寿命（次）用量（升或套/次）总价（万元/批）无血清培养基无血清培养基 500 1 13060 653 Protein A 亲和介质亲和介质 100000 50 1333 267 弱阴离子交换介质（弱阴离子交换介质（DEAE）10000 100 25 0.25 强阳离子交换介质（强阳离子交换介质（SP）10000 100 25 0.25 预过滤器预过滤器 1000 1 50 5 除菌滤芯除菌滤芯 1000 1 5 1 除病毒过滤器除病毒过滤器 15000 1 15 23 原料、耗材总成本原料、耗材总成本 948 人工成本人工成本 名称名称 工资（元/月）人数（人/反应）反应数（个/批）总价（万元/批）发酵发酵 8000 5 5 30 纯化纯化 8000 10 1 12 人工总成本人工总成本 42 水电费水电费 名称名称 耗费（元/反应器/月）数量 反应时