医药行业肝病用药全景图：肝病大国不容忽视的海量市场-20200219-平安证券-48页.pdf

1肝病大国，不容忽视的海量市场肝病大国，不容忽视的海量市场肝病用药全景图肝病用药全景图证券分析师：证券分析师：叶寅叶寅投资咨询资格编号：S1060514100001邮箱：YEYIN757PINGAN.COM.CN张熙张熙投资咨询资格编号：S1060519060003邮箱：ZHANGXI218PINGAN.COM.CN20202020年年2 2月月1919日日证券研究报告证券研究报告请务必阅读正文后免责条款请务必阅读正文后免责条款 2丙型肝炎：良药已出，花开在即丙型肝炎：良药已出，花开在即在抗病毒（DAA）药物上市之前，丙肝采用干扰素+利巴韦林治疗，治愈率在40%-70%，不过用药时间长达48周，且副作用明显，病人依从度低。DAA全口服方案上市后，将丙肝治愈率提高到95%以上，且治疗仅需12周，优势明显。所以吉利德治疗丙肝的重磅药物索非布韦创造了首个完整年度销售额过百亿美元的纪录。进口DAA药物从2017年陆续登陆中国市场，2019年国家谈判将单疗程费用从5万元以上降到1万元以下。由于价格的大幅下降，预计接下来国内DAA药物用量将迎来井喷时期。慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物我国共有约9000万乙肝病毒携带者，其中大概3000万慢性乙肝患者。常用治疗方式是干扰素治疗或核苷（酸）类药物治疗。单纯核苷（酸）类药物可以控制疾病进展，但需长期服药，不能达到治愈。一旦乙肝临床治愈的药物上市，预计国内将有近千亿市场。目前十来项以乙肝临床治愈为目的的研发项目处于临床、阶段，国内企业包括上海贺普药业、东阳光药。此外，正大天晴和歌礼制药的项目处于临床期。非酒精性脂肪肝炎（非酒精性脂肪肝炎（NASHNASH）：患者群庞大，第一个创新药有望在）：患者群庞大，第一个创新药有望在20202020年上市年上市随着肥胖和三高人群的不断增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率呈现上升趋势。目前没有特异性治疗NAFLD的药物，只能使用保肝药。NAFLD会逐渐发展为NASH，我国预计有3000多万NASH患者。由于NASH患者人群庞大，且全球尚未有确切疗效的药物上市，第一个突破性的药物将可能成为重磅炸弹。因此，众多制药公司均在NASH上有布局。全球有7个产品处于临产三期，诺和诺德、吉利德的产品处于前列。预计第一个针对脂肪肝的药物将有望在2020年上市。国内上市公司中布局NASH领域的包括歌礼制药、康哲药业、众生药业、中国生物制药、广生堂、东阳光药。我国是全球肝病负担最重的国家，拥有乙肝病毒（HBV）携带者9000万人，丙肝病毒（HCV）携带者1000万人，非酒精性肝病患者1.7-3.1亿人，肝硬化患者700万人。庞大的基础肝病患者造成我国每年新增肝癌患者高达46万人。除了大部分丙肝患者可以治愈以外，其他肝病患者均难以治愈，亟需临床特效药物。肝病领域是等待新药开放的大市场。重点摘要重点摘要22 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 2rMrNpNuMyQ8OdN6MsQnNtRmMjMmMmOjMqRxO8OqRqPwMnMrPvPnNqN3肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效肝癌是我国第四大高发肿瘤，预计每年新增肝癌患者达到46万人，也是我国第二大死亡率的肿瘤。HBV感染是导致我国肝癌最主要原因，其占肝癌患者比例达到八成左右。由于我国从1992年开始推行新生儿乙肝疫苗计划免疫，因此我国乙肝患者呈下降趋势，预计再过20-30年后，我国肝癌患者数量将明显下降。肝癌缺乏有效药物，其五年生存率仅为10%。肝癌的一线靶向药包括索拉非尼和仑伐替尼，均已在国内上市。二线靶向药包括瑞戈非尼、卡博替尼，PD-1，其中卡博替尼尚未在国内上市。估算2018年国内肝癌小分子靶向药的市场规模在20-30亿元之间。小分子靶向药和PD-1单药均不能在肝癌上获得突出的疗效。但免疫疗法+小分子靶向药和双免疫疗法取得非常好的临床数据，ORR可达到30%-50%以上，mPFS也有大幅提高。免疫联合用药是当下重点研发方向，恒瑞医药、信达生物、阿斯利康、百济神州均有处于临床III期的项目，预计不久将会获批上市。投资建议：关注肝病创新药龙头公司投资建议：关注肝病创新药龙头公司2018年，国内肝病用药市场规模约为160亿元。在带量采购&医保谈判降价的大背景下，乙肝常用药恩替卡韦、替诺福韦大幅降价，丙肝DAA药物大幅降价进入医保，索拉非尼于2017年和2019年先后两次降价，存量市场缩水明显。但鉴于肝病具有大量未被满足的治疗需求，创新药的市场空间值得期待，国际和国内均有不少公司布局这一领域。建议关注肝病创新药龙头公司，包括歌礼制药、广生堂、中国生物制药等。重点摘要重点摘要风险提示风险提示1）研发失败的风险。新药研发周期长、投入大、风险高。本文所关注的肝病领域，研发创新难度较大，存在研发进度低于预期甚至中途失败的可能性。2）产品放量不达预期的风险。药品的营销是对销售公司的政府事务能力、市场营销和销售推广能力的综合考验，涉及部门多，其间也具有风险。3）海外市场拓展风险。每个国家对药品的审批政策不一，销售环境也有很大差异，对公司的经营管理能力提出了更高要求。且国际间贸易，也可能受到国家之间的政治事件影响，从而使得海外市场拓展具有一定风险。4早期中晚期晚期丙肝丙肝慢性乙肝慢性乙肝NASHNASH肝硬化肝硬化肝癌肝癌潜在人群每年确诊用药相关企业1000万HCV携带者9000万HBV携带者1.73-3.1亿20-23万100万46万出院人次40万疾病干扰素，DAA类药物，利巴韦林干扰素，NA类药物无针对性药物无针对性药物索拉非尼，仑伐替尼，瑞戈非尼，PD-1等肝病用药全景图肝病用药全景图-700万人-（在研）（已上市）肝病大国翘首盼良药肝病大国翘首盼良药丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物NASHNASH：患者群庞大，首个创新药即将上市：患者群庞大，首个创新药即将上市肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效投资建议：关注肝病创新药龙头公司投资建议：关注肝病创新药龙头公司目录目录 6我国肝脏疾病负担重肝脏是人体重要的消化器官。肝脏疾病分为病毒性和非病毒性肝炎。大部分肝病进展为肝硬化，此后进展为肝癌、肝衰竭，成为致死性疾病。我国是肝病大国，肝病负担重。病毒性肝炎中，HBV和HCV是两类最大的种类，预计我国乙肝病毒携带者9000万，丙肝病毒携带者1000万人。非病毒性肝炎中，脂肪性肝病患者预计达到2-3亿，人群数量庞大。基于庞大的慢病群体，我国预计有700万肝硬化患者，每年新增肝癌患者46万人。在中国每年约有38万人死于肝硬化和肝癌，占全球肝癌死亡的51%。病种分类病种分类人数人数占总人口比例（占总人口比例（%）HBV携带者9000万6.52HCV携带者1000万0.72非酒精性脂肪肝病1.7-3.1亿12.5-22.4酒精性脂肪肝6200万4.5肝硬化700万0.51肝癌*46万0.03我国主要肝脏疾病患者数量注：*表示每年新增患者资料来源：PUBMED，平安证券研究所肝病大国翘首盼良药肝病大国翘首盼良药 7分类分类一线用药一线用药二线用药二线用药疾病预后疾病预后丙型肝炎聚乙二醇干扰素+利巴韦林，索非布韦维帕他韦，格卡瑞韦派仑他韦(GP)方案，达诺瑞韦治愈乙型肝炎干扰素、恩替卡韦、替诺福韦(TDF)丙酚替诺福韦(TAF)减缓进展非酒精性脂肪性肝炎(NASH)格列酮类、大剂量的维生素E、保肝抗炎药物及中药等减缓进展酒精性肝病（ALD）维生素及微量元素、水飞蓟、美他多锌、糖皮质激素等治愈自身免疫性肝病熊去氧胆酸(UDCA)+糖皮质激素、免疫抑制剂奥贝胆酸（OCA），贝特类减缓进展肝硬化对因治疗参照原发疾病，抗炎保肝药包括熊去氧胆酸、奥贝胆酸，中药等减缓进展，失代偿期的5年生存率40%左右肝细胞癌索拉非尼，仑伐替尼瑞戈非尼（一线索拉菲尼后），卡博替尼（一线索拉菲尼后），PD-1生存时间小于2年多数肝脏疾病缺乏根治性药物，治愈困难乙型肝炎作为发病率最高的病毒性肝炎，一旦感染上，只有3%-5%的幸运患者可以通过目前的疗法达到治愈。其他的患者，小三阳可以不用服药，肝功能异常的患者则需长期服药，以控制疾病进展。丙型肝炎患者受益于直接抗病毒（DAA）药物的出现，除了少数耐药人群以外，其他基本都可以治愈。非酒精性脂肪肝（NASH）目前并无特效药，只能对因治疗，减缓疾病进展。由于该病患者人群庞大，其导致肝硬化和肝癌的占比逐渐上升。慢性病毒性肝炎和脂肪肝，经过数十年的进展会发展为肝硬化，此后进展为失代偿期肝硬化或肝癌。肝硬化仍然无疗效好的药物，只能延续之前的药物治疗，减缓进展。晚期肝癌除了放化疗以外，可以选择的靶向药物包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等。PD-1和抗血管生成小分子靶向药的联合用药可以大幅提高ORR，延缓疾病进展，是近年研究的热门方向。主要肝脏疾病治疗用药及预后肝病大国翘首盼良药肝病大国翘首盼良药资料来源：用药助手，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 2肝病大国翘首盼良药肝病大国翘首盼良药丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物NASHNASH：患者群庞大，首个创新药即将上市：患者群庞大，首个创新药即将上市肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效投资建议：关注肝病创新药龙头公司投资建议：关注肝病创新药龙头公司目录目录 9丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即治疗方案治疗方案公司公司机制机制疗程疗程SVRSVR上市时间上市时间派罗欣+利巴韦林罗氏多机制48周40%-70%2011年之前Incivek+派罗欣+利巴韦林VertexNS32448周75%80%2011年Victrelis+派罗欣+利巴韦林 默沙东NS32448周70%75%2011年Sovaldi+派罗欣+利巴韦林吉利德NS5B12周90%2013年Olysio+派罗欣+利巴韦林强生NS32448周80%2013年Harvoni吉利德NS5B/NS5A812周94%99%2014年Sovaldi+Olysio吉利德/强生NS5B/NS312周93%2013年Viekira Pak艾伯维组合药物12周95%100%2014年Zepatier默沙东NS3/4A+NS5A12周95%2018年Vosevi吉利德NS3/NS5B/NS5A 12周96-97%2017年达诺瑞韦+PR+干扰素歌礼制药NS312周97%2018年感染10年和20年以上的丙肝患者，肝硬化发生率分别为9.2%和15.3%。发展为肝癌的概率为2%-4%。在直接抗病毒药物（DAA）出现之前，丙肝治疗采用干扰素+利巴韦林的治疗方式，其治愈率在40%-70%，且副作用明显。2011年开始，DAA药物上市。最新的DAA药物疗程缩短到8-12周，治愈率在95%以上，全口服不用注射，副作用小。将不同作用靶点的药物联合使用可以明显提高治愈率，称为“鸡尾酒疗法”。例如吉三代Harvoni，将靶点为NS5B的索非布韦与靶点为NS5A的雷迪帕韦联用；艾伯维的Viekira Pak，包含了四种药物。注：SVR为持续病毒应答率，作为丙肝疗效评价指标资料来源：NIH，平安证券研究所丙型肝炎代表性治疗药物多种药物可达到丙肝治愈 10丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即吉利德索非布韦的上市带动了丙肝DAA药物的井喷，索非布韦于2013年上市，2015年高峰时期销售达到191亿美元。此后，吉二代和吉三代逐渐取代索非布韦的地位。庞大的丙肝存量患者群体创造了吉利德的辉煌，随着存量患者被治愈，加上竞品增多，价格竞争激烈，丙肝DAA药物销售额逐渐下降。未来丙肝DAA药物销量将与每年新增患者数量相匹配，预计将稳定在数十亿美元的销售额。国际丙肝DAA药物市场：超级重磅炸弹的辉煌旅程资料来源：各公司官网，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 2据局部流行病学统计后推算到全国，我国约有1000万丙肝病毒携带者。2018年检出的丙肝患者为23万人/年。约70%的丙肝患者进行治疗，其中60%使用长效干扰素+利巴韦林方案，该方案的治愈率在40%-70%，治疗时间在24-48周。DAA药物方案治愈率可达到95%以上，只需要12周，且无需注射，因此是丙肝治疗的优选方案，但价格较高，所以每年采用该方案的人数合计约7-8万。由于海外非法代购与国内正规途径的DAA药物价格差异巨大，单疗程不到1万，而国内正规渠道4万左右。因此仅有1.5万人左右选择国内正规渠道购药，海外非法买药人数较多。11DAA药物进医保之前：国内丙肝患者众多，正规渠道购药患者数量少丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即资料来源：平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 212厂家厂家商品名商品名通用名通用名国内获批时间国内获批时间适用基因型适用基因型疗程疗程单疗程价格单疗程价格BMS百立泽/速维普 达拉他韦/阿舒瑞韦2017年7月1b型24周3.46万元艾伯维维建乐/易奇瑞 奥比帕利/达塞布韦2018年1月1型12周4.32万元吉利德丙通沙索非布韦维帕他韦2018年5月全基因型12周-*默沙东择必达艾尔巴韦格拉瑞韦片2018年5月1、4型12周6.0万元歌礼制药 戈诺卫达诺瑞韦+利托那韦+聚乙二醇干扰素+利巴韦林2018年6月1b型12周7.1万元吉利德夏帆宁来迪派韦索非布韦2018年11月1,4,5,6型12周-*目前国内共有6种丙肝DAA药物治疗方案，均是在2017年7月后上市。只有吉利德的丙通沙获批全基因型治疗，其他方案只获批治疗部分基因型。2019年11月28日，国家医保局公布医保谈判准入名单，丙肝药物一共提交了5个方案。由于各种方案之间疗效差距不大，因此采用竞争性降价，价格最低的两家入选。最终入选的两个方案是丙通沙和夏帆宁，平均降幅高达85%。丙通沙用于1b型以外的HCV感染，夏帆宁用于1b型HCV感染。预计丙通沙和夏帆宁降价之后单疗程价格低于1万元，扣除医保的自付部分低于海外非法渠道代购。为了维持竞争力，预计其他几个药物也将采取跟随降价方案，具体降幅尚待后续观望。价格的下降将可能导致使用DAA药物的人数大幅增加，预计每年新增的23万人中，使用DAA药物治疗的占比将提高到80%以上。存量已经被发现尚未被治愈丙肝患者估测约100万人左右，这部分人群也将在2-3年内集中接受DAA药物治疗。医保谈判使得丙肝药物大幅降价，百亿市场即将释放丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即2019年医保谈判之前国内上市丙肝治疗方案及价格（不考虑赠药）注：丙通沙和夏帆宁于2020年1月1日开始执行医保谈判价格，预计单疗程费用在1万元左右。资料来源：公司官网，各省招标网，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 213丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即基因型分布有明显的地域差异性，中国以 1b 和 2a 型多见，其中以 1b型为主，2a 型主要分布在中国北部，3 型主要分布在云南等西南地区，6 型主要见于香港、澳门及南方边境省份。不同基因型的 HCV 对肝脏损伤程度不同，1b 型对肝脏的损伤严重度大于其他基因型。时间2010-201620182012-2013 201020172012-201620152001-20052014地区昆明陕西广东河南苏州赤峰四川南京江苏病例99825320760144796189104704基因型及占比1b16.2%41.9%40.8%77.0%70.1%71.1%78.8%73.1%75.7%2a0.5%39.9%6.2%20.1%16.3%10.6%8.0%3b43.1%3.2%11.7%2.1%9.6%7.9%3a26.5%7.9%8.9%1.5%1.9%6a5.9%2.8%27.4%2.5%4.8%1.1%1a3.9%1.3%0.9%其他7.8%4.3%1.1%23.0%9.8%5.2%21.2%1.9%4.5%丙肝基因型分布具有地区差异小贴士：我国丙肝基因分型分布小贴士：我国丙肝基因分型分布资料来源：CNKI，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 214丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即目前没有大规模的流行病学数据统计我国HCV携带者人数，通过小范围调研数据推广到全国，患病率在0.7%-3%，计算出来的人数在960-4100万。这些患者都是潜在的丙肝药物使用市场。按照卫生部的数据，2012年-2018年每年新发病的丙肝患者约20-23万人，上报数据的漏报率在10%-20%之间，因此每年实际发病人数大概为23-26万人。按照每位患者花费1万元计，每年的新增DAA药物市场规模约为25亿元。由于庞大的HCV携带者人群正处于逐渐被发现的过程中，因此中期（3-5年左右）内我国HCV发病人数并不会随着DAA药物的广泛使用而陡降，预计此后将呈现逐渐下降的趋势。存量已经被发现的尚未被治愈丙肝患者估测约100万人左右。按照存量患者接受治疗率为80%，人均花费1万元计算，则存量患者的DAA药物市场规模将近百亿，这部分市场将集中在2-3年内释放。3-5年之后，随着丙肝感染人群的逐渐减少，可以看到每年新增的丙肝患者数量逐渐下降。过了存量需求集中释放的高峰期后，预计我国每年丙肝市场规模从25亿元缓慢下降资料来源：卫生部，疾控中心，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 215丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即国内多家公司的丙肝药物处于临床后期药物药物联用情况联用情况基因型基因型公司公司阶段阶段拉维达韦联合达诺瑞韦和RBV基因1型慢性丙肝非肝硬化歌礼药业新药申报ABT-493/ABT-530-基因1-6型艾伯维III期Ropeginterferon alfa-2b(P1101)注射液利巴韦林GT2型药华医药/永昕生物III期磷酸依米他韦胶囊索非布韦基因1型东阳光药业III期赛拉瑞韦钾片索非布韦基因1型成人非肝硬化银杏树药业III期赛拉瑞韦钾片索非布韦基因1b型成人非肝硬化银杏树药业II/III期SH229片达拉他韦片全基因型南京圣和II/III期赛拉瑞韦钾福比他韦基因1b型成人非肝硬化常州寅盛药业II/III期赛拉瑞韦钾片索非布韦基因2，3和6型成人非肝硬化 银杏树药业IIa期福比他韦片-常州寅盛药业Ib期康达瑞韦钠-东阳光药业期伏拉瑞韦胶囊-1、2、3、6基因型太景医药期安非合韦软胶囊-基因I型常州寅盛药业I期目前国内在研的丙肝DAA新药全部是全口服方案，处于II期临床以后的有赛拉瑞韦等6个产品。进展最快的是歌礼制药的拉维达韦，预计2020年上半年上市。在研产品中，适用于全基因型治疗的药物包括艾伯维的ABT-493/ABT-530和南京圣和的SH229片与达拉他韦联用方案。索非布韦的专利将于2024年到期，国内已经申报仿制的公司包括正大天晴、科伦药业、华海药业、海正药业、石药集团等。国内处于临床阶段的丙肝DAA药物资料来源：药物临床试验信息登记与公式平台，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 2肝病大国翘首盼良药肝病大国翘首盼良药丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物NASHNASH：患者群庞大，首个创新药即将上市：患者群庞大，首个创新药即将上市肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效投资建议：关注肝病创新药龙头公司投资建议：关注肝病创新药龙头公司目录目录 17乙肝是我国发病率最高的传染病我国共有约9000万乙肝病毒携带者。近年每年上报的发病患者数量为100万人。乙肝是我国发病率最高的传染病，每年新发病患者数量占到全部传染病的1/3。在每年新发病患者中，80%-90%（中国传染病报告系统数据）为慢性乙肝，文献查到的部分省级数据显示慢性乙肝占比在50%-70%左右。慢性乙肝患者如果不控制，进展为肝硬化的年发生率为2%10%，肝硬化患者每年进展为肝癌的概率是3%-6%，晚期肝癌患者的平均生存期低于2年。乙肝导致的肝癌占肝癌患者的八成左右，因此控制慢性乙肝的病情进展非常重要。慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物资料来源：卫生部，疾控中心，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 218我国慢性乙肝患者群体趋向老龄化高龄慢性乙肝患者检出率持续提高。从2005年到2016年，我国20岁以下的慢性乙肝发病率较稳定，20岁以上的慢性乙肝发病率大幅提升，主要原因是检查的普及导致被查出的患病人数增加。近年来我国乙肝总体发病率呈下降趋势。2010-2012，发病率在80/10万人，2013-2016年下降到70/10万人，随着免疫人群占比的提高，预计将来也呈现持续下降的趋势。随着新增慢性乙肝患者的减少，我国乙肝患者中老年人占比越来越高，预计到2060年，51岁以上的慢性乙肝患者占比达到98%。慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物 19慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物普及乙肝疫苗对我国HBsAg阳性人群数量的影响我国超过50%的乙肝患者是通过母婴传染或儿童时期感染乙肝病毒而成为慢性乙肝患者。因此，阻断母婴感染和给婴儿接种乙肝疫苗是减少乙肝发病率的有效方式。我国在1992年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫，2005年实现新生儿全部免费接种。乙肝疫苗纳入婴儿计划免疫后，我国慢性乙肝发病率迅速下降。1992年，我国各年龄段HBsAg阳性率在10%左右；2006年（乙肝疫苗纳入计划免疫14年后），14岁以下人群HBsAg阳性率明显下降；2014年，各年龄段HBsAg阳性率进一步下降，1-4岁的HBsAg阳性率仅为0.32%。根据我国人口年龄结构以及疫苗普及后的影响，我们测算出来未来HBsAg阳性人群将持续下降。虽然下降，但到2060年仍然在2700万人左右，仍是大病种。20抗原抗原意义意义抗体抗体意义意义HBsAg（表面抗原）感染HBV病毒后出现抗-HBs（表面抗体）一般在感染后4-5个月出现，可持续数年甚至终生，乙肝唯一有效的保护性抗体HBcAg（核心抗原）表示存在病毒颗粒，具有传染性抗-HBc（核心抗体）HBV急性或近期感染的重要标志，如果持续阳性，则表示体内病毒复制活跃，易转为慢性HBeAg（e抗原）HBeAg阳性表示感染早期，HBV在体内复制，传染性大。HBeAg持续阳性则提示疾病预后不良，易发展成慢性抗-Hbe（e抗体）表示HBV在体内复制减少或终止，传染性减弱或消失，病情开始恢复乙肝主要的血清学标志物及其意义慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝的终极目标是追求临床治愈 21慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物乙肝治疗以核苷类和干扰素为主因为慢性乙肝的病因是病毒感染，因此治疗方向包括抗病毒治疗和增强免疫力。抗病毒治疗疗效确切，成为临床指南推荐的标准治疗方式。综合各项临床试验指标来看，短期治疗中，替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦的效果较好；长期治疗中，恩替卡韦和替诺福韦的疗效较好。所有药物的HBsAg转阴率低，不能达到临床治愈。资料来源：慢性乙肝防治指南，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 222慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物药物药物上市上市时时间间耐药屏障耐药屏障PDB市场规模市场规模（亿元）（亿元）厂家数厂家数主要厂家及份额主要厂家及份额降价情况降价情况拉米夫定1998低19GSK（80%），北京万生（5%），湖南千金（5%）阿德福韦2002低1.216GSK(33%),正大天晴（27%），天津药物研究院（12%）恩替卡韦2005高18.211正大天晴（53%），施贵宝（20%），青峰药业（6%）降94%（4+7），降65%（扩面）替比夫定2006低1.41诺华（100%）替诺福韦二吡呋酯2008高4.87GSK（50%），吉利德（18%），成都倍特（18%）降96%（4+7），降35%（扩面）丙酚替诺福韦2016高1吉利德2019年医保谈判降54%（吉利德）核苷类药物在PDB样本医院的销售额及市场份额核苷类药物在国内的终端市场规模在百亿左右2018年，核苷类药物在样本医院的销售额为26.8亿元，预计全国整体市场规模在100亿元左右。替诺福韦和恩替卡韦疗效好，耐药屏障高，成为慢性乙肝的首选抗病毒药物。其中恩替卡韦的市场份额最高，2019年前三季度达到64%。2019年由于带量采购及医保谈判，替诺福韦二吡呋酯、丙酚替诺福韦、恩替卡韦大幅降价，未来可能迎来价跌量涨。国内企业中，正大天晴在乙肝抗病毒领域市场份额较高，其拥有恩替卡韦和阿德福韦酯两个药物；外资企业中，GSK是该领域的强者，拥有拉米夫定、阿德福韦酯和替诺福韦三个药物。资料来源：PDB，CNKI，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 223带量采购之下，恩替卡韦市场规模缩水，重构竞争格局以“以“4+74+7”为例，带量采购将重构市场格局。”为例，带量采购将重构市场格局。中标结果从2019年3月中旬开始在各试点城市陆续落地，4月初全面实施。我们以4个直辖市样本医院数据为例对其影响进行分析。恩替卡韦0.5mg规格“4+7”带量采购中标企业是正大天晴，中标价0.62元/片，降幅92%。2019Q2和Q3直辖市样本医院恩替卡韦（0.5mg）销售额分别下滑61.91%和59.71%；销售量分别提升75.42%和120.2%。从竞争格局来看，2019Q3 直辖市样本医院正大天晴恩替卡韦（0.5mg）销售额占比为 17.78%，销售量占比为 85.55%，销售量占比远高于销售额占比，主要还是由于价格大幅下降的原因。价格的大幅下降导致正大天晴销售额市占率不升反降。慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物4个直辖市样本医院恩替卡韦（0.5mg）销售额及销量情况资料来源：PDB，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 224带量采购之下，恩替卡韦市场规模缩水，重构竞争格局带量采购将使恩替卡韦的市场规模大幅缩水。带量采购将使恩替卡韦的市场规模大幅缩水。恩替卡韦是慢性乙肝NA药中最大的品种，预计2018年其市场规模为60亿元。其在2019年的“4+7”带量采购以及扩面采购中，分别降价95%和65%，市场规模预计将下降到20亿以下（其中70%的量来自带量采购，市场规模约为1亿元）。带量扩面后三家中标，预计销量占比将快速提升，但销售额占比提升有限。带量扩面后三家中标，预计销量占比将快速提升，但销售额占比提升有限。2019年9月，“4+7”带量采购扩面，即由原来的11个试点城市基本扩展至全国范围，且最多允许3家企业中标。在本次扩面招标中，正大天晴未中标，由苏州东瑞、百奥药业和广生堂中标，中标价分别较“4+7”价格下降70.56%、68.39%和55.65%。我们预计未来2年苏州东瑞、百奥药业、广生堂销售量占比将快速提升，但由于价格低，所以销售额占比提升幅度有限。慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物恩替卡韦（0.5mg）扩面报价及中标情况资料来源：医保局，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 225乙肝治愈药物市场前景预测乙肝治疗率有待提升。世界卫生组织发布，全球仅8乙肝患者获得抗病毒治疗，我国约10，即有90的慢性乙肝患者没有得到治疗。治疗率较低的主要原因是乙肝没有明显不适症状，患者依从性低，不愿长期服药。如果能出现乙肝的治愈性药物，预计将明显提高患者主动治疗和普通人群主动检测乙肝病毒的积极性。目前我国乙肝病毒携带者在9000万人左右，已被检出的患者在3000万人左右，如果出现治愈率较高的突破性药物，假设渗透率为10%，单人治疗费用为5万，就有1500亿元的市场规模，非常可观。目前已上市药物均难以达到乙肝功能性治愈，因此大量各种机制的药物仍处在临床阶段，以求找到突破性疗法。全球合计约40项临床试验集中于乙肝药物研发，其中16项处于期及以上阶段。国内具有乙肝药物在研的公司包括：贺普药业、东阳光药、正大天晴、歌礼制药。慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物药物代号药物代号机制机制厂家厂家临床阶段临床阶段是否在国内临床是否在国内临床沉默RNA(SiRNA）：干扰和破坏病毒RNARG6004RNA干扰罗氏/期JNJ-3989RNA干扰Arrowhead Pharma，USA/期是Vir-2218RNA干扰Alnylam and Vir Biotech,USA期是3家公司期进入抑制剂：干扰HBV进入肝细胞Myrcludex B（bulevirtide）进入抑制剂Hepatera，MYR Gmbhb期贺普拉肽进入抑制剂上海贺普药业/期是处于临床试验阶段的乙肝治疗药物（未完待续）资料来源：Hepatitis Foundation，亿知，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 226药物代号药物代号机制机制厂家厂家临床阶段临床阶段是否在国内临床是否在国内临床衣壳抑制剂：干扰病毒DNA蛋白屏障Morphothiadin（GLS4)衣壳抑制剂东阳光药期是JNJ56136379衣壳抑制剂杨森期是ABI-H0731衣壳抑制剂Assembly Biosciences,USA期是6家公司期HBsAg抑制剂：干扰HBV表面抗原（sAg）的产生REP2139HBsAg抑制剂Replicor期REP2165HBsAg抑制剂Replicor期1家公司期反义分子：与病毒mRNA结合，防止其转变为病毒蛋白GSK3228836病毒蛋白抑制剂Ionis Pharma，GSK期GSK33389404病毒蛋白抑制剂Ionis Pharma，GSK期间接作用抗病毒：靶向人体免疫系统攻击HBV病毒Nasvac治疗性疫苗古巴生物基因工程中心期治疗性疫苗5家公司期是先天免疫防御途径：激活先天免疫系统的化合物InarigivirRIG-1和NOD2激动剂Spring Bank Pharma期GS9688TLR-8激动剂吉利德期3家公司期是（正大天晴）其他GC1102HBsAg单克隆抗体Green Cross，SouthKorea期5家公司期是（歌礼制药）处于临床试验阶段的乙肝治疗药物（续前页）资料来源：Hepatitis Foundation，亿知，平安证券研究所慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物 肝病大国翘首盼良药肝病大国翘首盼良药丙肝：良药已出，花开在即丙肝：良药已出，花开在即慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物NASHNASH：患者群庞大，首个创新药即将上市：患者群庞大，首个创新药即将上市肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效投资建议：关注肝病创新药龙头公司投资建议：关注肝病创新药龙头公司目录目录 28NASH是高发病率的肝病大病种 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎(NASH)及NASH相关肝硬化。如不治疗，单纯性脂肪肝可能发展为NASH，而后者进展为肝硬化。NAFLD是美国肝细胞癌最常见的病因，美国的一项研究结果表明，NAFLD相关肝细胞癌占所有肝细胞癌的59。NAFLD是世界上最常见的慢性肝病，全球范围NAFLD的发病率为25%，中国发病率为20%，我国大概有2-3亿NAFLD患者。全国预计有3000多万NASH患者。肥胖、型糖尿病、高血脂高血压是NAFLD的三大危险因素，肥胖人群中NAFLD的发病率高达70%。随着肥胖和三高人群的不断增加，NAFLD患病率呈现上升趋势。NASHNASH：患者群庞大，首个创新药即将上市：患者群庞大，首个创新药即将上市资料来源：Clin Liver Dis，J Hepatol，CNKI，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 229NASH暂无针对性治疗方式，多个产品即将上市单纯性脂肪肝一般仅需改变生活方式，无需药物治疗；确诊为NASH后，结合对肝纤维化程度的判断，需要使用药物治疗再配合生活方式的改变。NASH作为代谢综合征的一种，常与肥胖和三高合并出现。所以NASH的治疗包括四个方面：基础治疗（改变生活方式）、针对代谢综合征的治疗、针对肝脏损伤的治疗、肝移植。目前没有特异性治疗NAFLD 的药物，只能使用保肝药。常用的保肝药包括水飞蓟素、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、还原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等。由于NASH患者人群庞大，全球尚未有确切疗效的药物上市，第一个突破性的药物将可能成为重磅炸弹。因此，众多制药公司均在NASH上有布局。全球有7个产品处于临产三期，诺和诺德、吉利德的产品处于前列。预计第一个针对脂肪肝的药物将有望在2020年上市。药物药物厂家厂家机制机制效果效果临床试验临床试验阶段阶段奥贝胆酸Intercept制药公司FXR激动剂降低肝脏脂肪的变性程度，改善胰岛素抵抗，抑制肝脏炎症和纤维化3期Elafibranor诺和诺德PPAR/激动剂维持血糖平衡、改善脂质代谢及减轻肝脏炎症3期MGL-3196Madrigal Pharmaceuticals甲状腺激素受体激动剂降低肝脏脂肪含量3期Selonsertib*吉利德ASK-1抑制剂减轻纤维化3期GS-0976吉利德乙酰辅酶A羧化酶抑制剂减少肝脏脂肪含量、降低纤维化以及肝脏生物化学标志物水平3期ElafibranorGenfit&拓臻生物PPAR/激动剂增加脂肪酸氧化和胰岛素敏感性,改善脂质谱,抗炎及抗纤维化3期CenicrivirocAllergan趋化因子受体CCR2/5双重拮抗剂改善肝纤维化3期国外布局NAFLD的公司及临床试验进展（未完待续）NASHNASH：患者群庞大，首个创新药即将上市：患者群庞大，首个创新药即将上市资料来源：PUBMED，ClinicalTrials，平安证券研究所2 4 7 9 9 9 1 7/4 5 1 5 2/2 0 2 0 0 2 1 9 1 2:4 230药物药物厂家厂家机制机制效果效果临床试验临床试验阶段阶段Emricasan*诺华泛天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂抑制细胞凋亡，从而缓解肝脏的炎症和纤维化2b期IVA337Inventiva泛PPAR激动剂改善肝纤维化和肝炎症反应2b期AramcholGalmedPharmaceuticalsSCD-1抑制剂降低肝脏脂肪的含量，改善疾病的纤维化程度和肝硬化进展2期Namodenoson（CF102)Can-FiteA3腺苷受体