医药行业创新药研究之二：腾飞在即的国内生物类似药市场-20181231-招商证券-21页.pdf

敬请阅读末页的重要说明 证券研究报告证券研究报告|行业深度报告行业深度报告 日用消费日用消费|生物药生物药 推荐推荐（维持）（维持）腾飞在即的国内生物类似药市场腾飞在即的国内生物类似药市场2018年年12月月31日日 招商医药创新药研究之二招商医药创新药研究之二 上证指数上证指数 2494 行业规模行业规模 占比%股票家数（只）37 1.0 总市值（亿元）4902 1.1 流通市值（亿元）3883 1.1 行业指数行业指数%1m 6m 12m 绝对表现-17.5-29.1-23.8 相对表现-12.2-17.0 1.3 资料来源：贝格数据、招商证券 相关报告相关报告 我们首先简单回顾并预测了全球生物药和生物类似药市场的发展趋势，其次在全面总结分析了目前国内生物类似药行业准备上市及在研品种的基础上，我们预计在 2019 年初中国将诞生第一款与国际标准接轨的生物类似药，同时未来 5 年每年都将有 5-10 款生物类似药获批上市，中国生物类似药市场将进入全面爆发式的发展阶段。生物类似药：站在巨人的肩膀上。生物类似药：站在巨人的肩膀上。生物类似药与生物原研药具有类似的有效性和安全性，但又不是简单的生物仿制药，在工艺制备、上市审批和临床使用上具有较高的技术壁垒。随着全球生物药市场将在 2024 年突破 3700 亿美元，生物类似药也有望在 2022 年达到 90 亿美元规模。而国际上对生物类似药上市审批标准的逐渐完善和生物类似药上市品种数量的迅速增加，是推动生物类似药市场规模快速增长的主引擎。方兴未艾的中国生物类似药市场。方兴未艾的中国生物类似药市场。目前中国还没有一款与国际标准接轨的生物类似药正式上市，但处于上市申请阶段的品种有 4 个、临床期的品种则高达 20 个。我们预计国内第一款生物类似药有望于 2019 年初获批上市，而未来 5 年每年都将有 5-10 款产品陆续上市，主要覆盖抗 TNF-抗体和肿瘤单抗领域。投资建议：投资建议：我们认为，生物类似药的“赛道经济”效应也将十分明显；而在上市初期，生物类似药的价格竞争将相对比较缓和，政府主动干预空间不大；同时，联合治疗将是生物类似药提高“护城河”的重要手段。基于以上考虑，我们看好的 A 股相关上市公司有恒瑞医药、海正药业和复星医药（复宏汉霖）。风险提示：行业政策的不确定性导致生物类似药上市时间和产品价格低于预期的风险；市场竞争加剧导致产品贡献利润低于预期的风险。风险提示：行业政策的不确定性导致生物类似药上市时间和产品价格低于预期的风险；市场竞争加剧导致产品贡献利润低于预期的风险。邱旻邱旻 010 57601901 S1090518060002 重点公司主要财务指标 重点公司主要财务指标 股价股价 17EPS 18EPS 19EPS 18PE 19PE PB 评级评级 欧普康视 38.74 1.21 0.98 1.33 39.5 29.2 8.6 强烈推荐-A 长春高新 175.00 3.89 6.06 7.90 28.9 29.1 5.6 强烈推荐-A 益丰药房 41.7 0.83 1.16 1.60 35.9 26.1 4.5 强烈推荐-A 仁和药业 5.48 0.31 0.43 0.56 12.7 9.8 2.0 强烈推荐-A恒瑞医药 52.75 1.14 1.04 1.27 50.8 41.5 10.1 强烈推荐-A昭衍新药 47.60 0.66 0.93 1.34 51.0 35.6 8.7 强烈推荐-A正海生物 46.27 0.77 1.11 1.40 41.6 33.0 6.8 强烈推荐-A资料来源：wind、招商证券 -30-20-100102030Jan/18Apr/18Aug/18Dec/18(%)生物药沪深300 行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 2 正文目录 一、生物类似药：站在巨人的肩膀上.4 1、加速发展的生物制药行业.4（1）生物药生产难度高于化学药，“护城河”更宽.4（2）2024 年生物药市场将达到 3700 多亿美元.4（3）生物药研发持续升温.5 2、后起之秀的生物类似药.7（1）不同于化学仿制药的生物类似药.7（2）各国对生物类似药的政策.8（3）发达国家生物类似药定价是原研药的 70%-80%.9（4）2022 年生物类似药市场将达到 90 亿美元.9（5）生物类似药上市品种近年飞速增加.10（6）生物类似药成为欧盟市场的生力军.11（7）竞争激烈的生物类似药研发大战.12（8）迅速成长的生物类似药巨头 Celltrion.13 二、方兴未艾的中国生物类似药市场.15 1、中国对于生物类似药监管的政策变迁.15 2、先行一步的第三代胰岛素市场.16 3、即将爆发的中国生物类似药产品.16（1）未来 5 年，每年将有 5-10 款生物类似药获批上市.16（2）抗 TNF-抗体市场：生物类似药领先优势将继续扩大.17（3）肿瘤单抗市场：激烈竞争不可避免.18 三、投资建议.19 四、风险提示.20 图表目录 图 1 2010-2024 全球处方药市场规模分析及预测.5 图 2 2002-2017 年 FDA 批准上市的原研药数量一览.6 图 3 2013 年至今全球生物药领域风险投资金额及案件数量一览.6 图 4 日本 1980 年至今生物药分类审批数量一览.7 图 5 日本已上市生物药适应症一览.7 行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 3 图 6 日本新上市生物类似药和化学仿制药的医保支付价定价规则.9 图 7 2016-2022 年全球生物类似药市场规模预测.10 图 8 2022 年生物类似药分品种市场份额预测.10 图 9 欧美日生物药类似药累计获批数量统计（截止 18 年 10 月）.11 图 10 2014-2016 年欧盟部分生物类似药市场份额统计.12 图 11 全球处于上市前阶段的生物类似药统计.12 图 12 前十大研发竞争激烈的生物类似药.13 图 13 2008-2017 年 Celltrion 业绩表现一览.14 图 14 中国生物类似药发展阶段.15 图 15 2014-2017H1 甘李药业重组甘精胰岛素销售情况.16 图 16 国内抗 TNF-抗体市场规模测算.17 图 17 生物药行业历史 PE Band.20 图 18 生物药行业历史 PB Band.20 表 1：生物药与化学药的差异.4 表 2：2001 年与 2017 年全球前十大畅销药一览.5 表 3：生物类似药与原研药和化学仿制药的差异一览.8 表 4：美国部分已上市生物类似药与原研药的价格之比（单位：美元）.9 表 5：欧美日获批上市生物类似药一览（截止 18 年 10 月）.11 表 6：上市时间越早、上市数量越多的生物类似药拥有越高的市场份额.12 表 7：Celltrion 已上市产品一览.13 表 8：Celltrion 主要在研生物类似药一览.13 表 9：国内生物类似药产品研发竞争格局一览（截止 18 年 10 月）.16 表 10：国内主要抗 TNF-抗体原研药及类似药在研品种一览（截止 18 年 10 月）.18 表 11：国内主要肿瘤单抗原研药及类似药在研品种一览（截止 18 年 10 月）.18 表 12：生物类似药上市后三大肿瘤单抗市场空间测算.19 行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 4 一、生物类似药：站在巨人的肩膀上 一言以蔽之，生物类似药就是生物一言以蔽之，生物类似药就是生物“仿制药仿制药”。生物药是以基因技术为核心、利用动物或微生物等载体生产制造的蛋白质类药物，自上世纪八十年代以来在生产工艺上取得了长足的进步，在肿瘤、免疫疾病以及血液疾病等众多难治病领域奠定了不可或缺的位置。随着专利到期，这些生物药也不可避免地迎来“仿制药”生物类似药。生物类似药虽然在构成蛋白质基础的氨基酸序列上与原研药保持一致，但因为不同的生产厂家拥有不同的细胞株和生产工艺，导致最后成品在糖链以及杂质比例上与原研药还是有所差异，但是经过严格的品质、药理、毒理甚至临床试验，与原研药在疗效上并无差别。而与化学仿制药相同的是，生物仿制药在保证了有效性和安全性的基础上，为医生和患者在临床上提供了更多的选项，对减轻患者经济负担和减少医疗费用的支出都有一定的贡献。1、加速发展的生物制药行业（1）生物药生产难度高于化学药，“护城河”更宽 与化学药相比，生物药分子量更大，成分结构更为复杂，而因为必须用到动物细胞以及与化学药相比，生物药分子量更大，成分结构更为复杂，而因为必须用到动物细胞以及微生物进行培养所以对生产工艺的管理也更为严格，与之相对，成品价格也相对更高。微生物进行培养所以对生产工艺的管理也更为严格，与之相对，成品价格也相对更高。从疗效上看，生物药在肿瘤和免疫疾病等化药难治病领域能够发挥更好的效果。以类风湿关节炎为例，临床上以非甾体抗炎药、抗风湿药和同位素药物作为化药给药的常见手段，而英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普等生物药出现后，因为其出色的疗效，特别是在难治性类风湿关节炎的惊人效果一跃成为临床治疗首选；而肿瘤治疗领域，以单抗类药物为首的生物药也日益成为临床治疗指南的一线选择。表表 1：生物药与化学药的差异生物药与化学药的差异 生物药生物药 化学药化学药 分子量（Da）10000（激素等）100000（抗体）100 结构 复杂，三级结构+翻译后修饰 简单，易确定 制造方式 通过细胞或生物体生物合成 化学合成 生产稳定性 对生产过程变化敏感，难重复性生产 稳定，易重复性生产 资料来源：招商证券整理（2）2024 年生物药市场将达到 3700 多亿美元 根据 Evaluate 的预测，2017 年全球处方药市场规模达到了 7890 亿美元，其中生物药占比首次突破 25%达到 1972.5 亿美元；预计到预计到 2024 年全球处方药市场将达到年全球处方药市场将达到 12040亿美元，而生物药随着临床应用的进一步普及，预计份额将达到亿美元，而生物药随着临床应用的进一步普及，预计份额将达到31%即即3732.4亿美元，亿美元，年均复合增速为年均复合增速为 9.54%。同时全球 TOP100 处方药中生物药的占比也将从目前的 49%提高到 52%。毫无疑问，生物药将是未来几年全球处方药市场持续增长的主要推手。行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 5 图图 1 2010-2024 全球处方药市场规模分析及预测全球处方药市场规模分析及预测 资料来源：Evaluate、招商证券 从历年全球前十大畅销处方药的变迁也可以看到，越来越多的生物药成为榜上常客。从历年全球前十大畅销处方药的变迁也可以看到，越来越多的生物药成为榜上常客。以2001 年和 2016 年为例，2001 年名列榜首的是默克的高血脂治疗药辛伐他汀（年销售额 66.7 亿美元），而前十大中唯一一款生物药是强生的促红细胞生长素阿法依泊汀（年销售额 34.3 亿美元）；而到了 2016 年生物药成为绝对赢家，榜首是艾伯维的类风湿关节炎治疗药阿达木单抗（年销售额 184.27 亿美元），罗氏的淋巴瘤治疗药利妥昔单抗排名第三（年销售额 79.35亿美元），前十中生物药占据七席，显示了强大的竞争力。表表 2：2001 年与年与 2017 年全球前十大畅销药一览年全球前十大畅销药一览 排名 2001 2017 1 辛伐他汀（高血脂）阿达木单抗（类风湿关节炎）2 阿托伐他汀（高血脂）来那度胺（多发性骨髓瘤）3 奥美拉唑（胃肠溃疡）利妥昔单抗（淋巴瘤）4 苯磺酸氨氯地平片（高血压）依那西普（类风湿关节炎）5 普伐他汀（高血脂）曲妥珠单抗（乳腺癌）6 阿法依泊汀（促红细胞生长素）阿哌沙班（血凝）7 兰索拉唑（胃肠溃疡）贝伐单抗（肿瘤）8 氯雷他定（过敏）利伐沙班（血凝）9 塞来昔布（关节炎）英夫利西单抗（类风湿关节炎）10 奥氮平（精神分裂症）阿柏西普（黄斑变性）资料来源：EvaluatePharma、招商证券整理（标红为生物药）（3）生物药研发持续升温 近年来获批上市生物药数量的不断增加也进一步促进了生物药市场的繁荣。近年来获批上市生物药数量的不断增加也进一步促进了生物药市场的繁荣。2014 年之前，每年在美国获批上市的生物药基本在 10 个上下徘徊，而这个数字在近 4 年取得了翻倍的增长，2015 年的 23 种生物药获批更是创造了历史新高，稍后虽有回落，但 2017年仍然有 19 种生物药成功上市。而随着生物药领域投融资热度持续升温，特别是单个生物药项目融资金额持续上升，我们预计生物药的上市数量在未来仍将屡创新高，成为生物药市场发展的重要推动力。0%5%10%15%20%25%30%35%02000400060008000100001200014000201020112012201320142015201620172018201920202021202220232024（亿美元）全球处方药市场规模（亿美元）生物药占比（%）行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 6 图图 2 2002-2017 年年 FDA 批准上市的批准上市的原研药原研药数量一览数量一览 资料来源：FDA、招商证券 图图 3 2013 年至今全球生物药领域风险投资金额及案件数量一览年至今全球生物药领域风险投资金额及案件数量一览 资料来源：Evaluate、招商证券 另外，从日本等发达国家近30年上市生物药的分类审批数量及对应疾病领域来看，2000年之前激素类产品占据主流地位，2000 年之后抗体、蛋白酶和凝血因子后来居上，特别是最近 5 年抗体类产品在审批数量上取得了绝对领先优势；而在生物药的适应症上，遗传病和肿瘤割据了半壁江山，各类罕见病和疑难杂症也成为主要攻克对象。051015202530354002030405060708091011121314151617生物原研药获批数量（个）化学原研药获批数量（个）0204060801001201401600510152025303540455013Q113Q213Q313Q414Q114Q214Q314Q415Q115Q215Q315Q416Q116Q216Q316Q417Q117Q217Q317Q418Q118Q2（件）（亿美元）风险投资金额（亿美元）投资案件数（件）行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 7 图图 4 日本日本 1980 年至今生物药分类审批数量一览年至今生物药分类审批数量一览 资料来源：日本 NIH、招商证券*不包括疫苗及生物类似药 图图 5 日本已上市生物药适应症一览日本已上市生物药适应症一览 资料来源：日本 NIH、招商证券*不包括疫苗及生物类似药 正因为大部分生物药的适应症是遗传病、肿瘤以及罕见病等目前化药治疗未能取得满意疗效的疾病领域，同时患者人数较少，并且如前所述其研发和生产过程难度更大、成本更高，所以生物药特别是近年兴起的抗体类产品定价高昂，也难以轻易降价，当然这也是生物药销售额迅速增长的原因之一。以研发费用为例，日本经产省统计数据表明，国际上生物药临床-期的平均研发费用约合人民币 30-60 亿元，是化学药同期研发费用的 1.5-5 倍左右，而这些高昂的前期成本毫无疑问都必须通过上市后销售逐步收回。2、后起之秀的生物类似药（1）不同于化学仿制药的生物类似药 尽管同为原研药的仿制产品，生物类似药与化学仿制药依然存在很多不同，其中关键点在于原研生物药的分子结构和生产工艺因其复杂性不可能被后来者全盘复制，所以生物生物类似药更强调其品质和安全有效性上与原研生物药的“相似性”，这也导致生物类似药类似药更强调其品质和安全有效性上与原研生物药的“相似性”，这也导致生物类似药051015蛋白酶凝血因子血清蛋白激素干扰素重组人红细胞生成素细胞因子抗体融合蛋白遗传病遗传病23%肿瘤肿瘤21%类风湿关节类风湿关节炎、皮肤炎、皮肤病、溃疡性病、溃疡性大肠炎大肠炎9%其他罕见病其他罕见病9%糖尿病糖尿病8%肝炎肝炎4%肾性贫血肾性贫血3%其他其他23%行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 8 在研发和审批监管上更接近原研生物药，当然其门槛和成本也比化学仿制药高出许多在研发和审批监管上更接近原研生物药，当然其门槛和成本也比化学仿制药高出许多。美国美国 FDA 对生物类似药的定义是：与已批准的参比制剂高度相似对生物类似药的定义是：与已批准的参比制剂高度相似的的（highly similar）、）、没有临床意义上的差异（没有临床意义上的差异（no clinically meaningful differences）的生物制品。的生物制品。据全球最大仿制药公司之一山德士的统计，一种典型的化学仿制药的仿制成本为 200万-300 万美元，而生物类似药的这一数字则高达 0.75 亿-2.5 亿美元，两者相差百倍。表表 3：生物类似药与原研药和化学仿制药的差异一览：生物类似药与原研药和化学仿制药的差异一览 原研药 生物类似药 化学仿制药 定义 拥有全新有效成分的药品 与生物原研药具有相同品质、安全性及有效性的药品 与化学原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品 临床研发 包括-期临床试验 包括-期临床试验 通常只需生物等效性试验 上市申请 新药申请 生物原研药专利到期后 化学原研药专利到期后 审批重点 证明与同适应症先发品种的“可比性”不可自动替代 证明与生物原研药的“相似性”不可自动替代 证明与化学原研药的“同质性”可自动替代 研 发 到 上市的时间 平均 13.5 年 8-10 年 3-5 年 研发/仿制成本 平均 14 亿美元 0.75 亿-2.5 亿美元 200 万-300 万美元 资料来源：招商证券整理（2）各国对生物类似药的政策 美国：美国：在 2010 年以前，美国没有生物类似药的指导原则，一般生物“仿制药”是按照化学药的 ANDA 和 505b(2)注册途径申报。在 2010 年随同奥巴马医改而通过 BPCIA 法案（生物药价格竞争及创新方案）法案（生物药价格竞争及创新方案），初步奠定了生物类似药的简略路径申报和审批方法，补充了 351(k)简化审批途径。2015 年 8 月，美国 FDA 发布生物类似药命名规则，要求生物类似药的命名，必须是“通“通用名用名+四个字母后缀”四个字母后缀”，不同产品后缀不同。例如，山德士的生物类似药 Zarxio 是非格司亭（Filgrastim）的仿制药，因此命名为 Filgrastim-sndz。欧盟欧盟：EMA 在 2004 年推出生物类似药（follow-on biologics）简化审批途径。理论上，生物生物类似药在类似药在 EMA 获批并不一定需要临床数据，但实际上，许多生物类似药都与参比制剂获批并不一定需要临床数据，但实际上，许多生物类似药都与参比制剂有一些差异，所以大部分还是需要做对比的临床试验有一些差异，所以大部分还是需要做对比的临床试验。日本：日本：日本厚生劳动省药食品局在 2009 年 3 月 4 日公告了关于生物类似药批准申请的通知，并于同日正式颁布了关于确保生物类似药品质、安全性及有效性的指针，将生物类似药与生物原研药及化学仿制药做了正式区分，并明确了生物类似药的定义、覆盖范围，从监管层面对其品质、安全性及有效性做出了相关说明。行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 9 在注册申请上，生物类似药必须明确其构造成分、物理化学性质、生物学性质、免疫学生物类似药必须明确其构造成分、物理化学性质、生物学性质、免疫学性质以及杂质成分，同时性质以及杂质成分，同时与参照的生物原研药就糖链、主要成分和杂质进行比较试验与参照的生物原研药就糖链、主要成分和杂质进行比较试验。而在命名规则上，根据 2013 年颁布的文件指引，生物类似药的一般名为“生物原研药生物类似药的一般名为“生物原研药的一般名的一般名+类似物类似物 1（2、3、）”，而生物类似药的商品名为“生物原研药的一般名）”，而生物类似药的商品名为“生物原研药的一般名+BS（Biosimilar 的缩写）的缩写）+剂型剂型+规格规格+生产厂家”生产厂家”。（3）发达国家生物类似药定价是原研药的 70%-80%我们对美国已上市生物类似药与可比原研药的零售价进行了统计和比较。在所有可查询产品中，与原研药价格最接近的是 Eli Lilly 生产的甘精胰岛素类似物 Basaglar，100 单位/ml 共 5 支 3ml 的最低零售价为 234.69 美元，是原研药的 86.18%；而较原研药价格降幅最大的是 Mylan 生产的培非格司亭注射液类似物 Fulphila，6mg/0.6ml1 支注射器的最低零售价是 4154.33 美元，是原研药的 67.05%；所有可查询生物类似药的零售价所有可查询生物类似药的零售价基本在可比原研药的基本在可比原研药的 70%-80%左右，平均价格比值为左右，平均价格比值为 76.23%。表表 4：美国部分已上市生物类似药与原研药的价格之比：美国部分已上市生物类似药与原研药的价格之比（单位：美元）（单位：美元）序号序号 一般名一般名 生物类似药生物类似药 价格价格（原研药原研药 价格价格 价格比值价格比值（）1 Inslin glargine Basaglar 234.6 Lantus 272.21 86.18%2 Inslin lispro Adamelog 240.42 Humalog 333.92 72.00%3 Epoetin alfa Retacrit 117.82 Epogen 173.19 68.03%4 Filgrastim Zarxio 282.28 Neupogen 339.92 83.04%5 Pegfilgrastim Fulphila 4154.33 Neulasta 6195.99 67.05%6 Infliximab Inflectra 3767.19 Remicade 4647.12 81.07%平均价格比值（平均价格比值（%）76.23%资料来源：GoodRx、招商证券 而在日本的全民医保支付体系下，新上市生物类似药的医保支付价统一为参比原研药医而在日本的全民医保支付体系下，新上市生物类似药的医保支付价统一为参比原研药医保支付价的保支付价的 70%，高于化学仿制药的，高于化学仿制药的 50%。图图 6 日本新上市生物类似药和化学仿制药的医保支付价定价规则日本新上市生物类似药和化学仿制药的医保支付价定价规则 资料来源：日本厚生劳动省、招商证券整理（4）2022 年生物类似药市场将达到 90 亿美元 2016 年全球生物类似药市场规模约为 16 亿美元，而随着部分重磅生物原研药的专利陆续到期，生物类似药市场规模随着获批上市品种数量的持续增加也将迎来日益繁荣。据Evaluate 预测，2022 年全球生物类似药市场规模将达到年全球生物类似药市场规模将达到 90 亿美元，是亿美元，是 2016 年的年的 5.60%10%20%30%40%50%60%70%80%化学仿制药生物类似药与原研药的价格比值（%）行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 10 倍，年均复合增长率更是将达到倍，年均复合增长率更是将达到 33%左右，远远超过生物药市场左右，远远超过生物药市场。当然，随着美国及新兴国家医药市场的不断变化，相关预测数字也在不断更新。以 2020 年为例，在 2016年报告中，Evaluate 还预测其市场规模将达到 47 亿美元，而在 2017 年的报告中这个数字已经提高到了 62 亿美元。图图 7 2016-2022 年全球年全球生物类似药市场规模预测生物类似药市场规模预测 资料来源：EvaluatePharma、招商证券 而分品种看，抗抗 TNF-单抗和其他抗肿瘤单抗将成为单抗和其他抗肿瘤单抗将成为 2022 年生物类似药市场的两大年生物类似药市场的两大牵引者牵引者，胰岛素和 G-CSF 则紧随其后。毫无疑问，抗 TNF-单抗生物类似药的霸主地位是由于阿达木单抗、英夫利西单抗和依那西普三大长期占据全球畅销药前十榜单的原研药专利到期而获得的，抗肿瘤单抗也是类似原因。图图 8 2022 年生物类似药分品种市场份额预测年生物类似药分品种市场份额预测 资料来源：EvaluatePharma、招商证券（5）生物类似药上市品种近年飞速增加 欧盟早在欧盟早在 2006 年就批准了主成分为生长激素的第一款生物类似药，并在生物类似药的年就批准了主成分为生长激素的第一款生物类似药，并在生物类似药的审批监管上走在全球前列，截止目前共有审批监管上走在全球前列，截止目前共有 14 种成分种成分 43 个品种陆续获批上市，是美日个品种陆续获批上市，是美日获批品种数的获批品种数的 3 倍倍。美国近三年审批速度加快，目前共有 11 种成分 15 个品种获批，与日本不相伯仲；同时，随着 FDA 今年 2 月正式颁布关于生物类似药的相关指引，我们预计美国生物类似药的审批上市速度和获批数量将有望“弯道超车”。此外，日本虽然从 2009 年就批准了第一款生物类似药上市，但目前总共获批数量只有 9 种成分 16个品种。而从获批品种分类也可以看出，近年生物类似药的研发方向也与原研药一样转向了超大分子的抗体类药物，其中阿达木单抗类似物和曲妥珠单抗类似物已经成为“红海”阿达木单抗类似物和曲妥珠单抗类似物已经成为“红海”。这0204060801002016201720182019202020212022市场规模（亿美元）13.93,16%12.8,14%7.2,8%1.89,2%3.96,5%26.65,30%0.069,0%20.74,23%2.07,2%市场规模（亿美元）胰岛素G-CSF促红素细胞因子荷尔蒙TNF-抗体抗体：炎症抗体：肿瘤其他 行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 11 一方面是因为专利过期的抗体类药物其巨大的市场替代空间令人觊觎，另一方面也表明了生物类似药企业已经在超大分子量和复杂结构的抗体类药物大规模生产仿制上取得了技术突破，而这两个因素也会进一步推动生物类似药的迅猛发展。表表 5：欧美日获批上市生物类似药一览（截止欧美日获批上市生物类似药一览（截止 18 年年 10 月）月）类别类别 原研药原研药 欧盟欧盟 美国美国 日本日本 胰岛素 甘精胰岛素 3 1 2 赖脯胰岛素 1 1 激素 生长激素 1 1 1 特立帕肽注射液 2 促红素 5 1 1 重组人促卵泡素 2 蛋白酶 agalsidase beta 1 G-CSF 非格司亭 8 2 3 培非格司亭 4 1 抗 TNF-抗体 英夫利西单抗 4 3 3 阿达木单抗 5 2 依那西普 1 1 1 抗 CD20 抗体 利妥昔单抗 2 1 抗 VEGF 抗体 贝伐单抗 1 1 抗 HER2 抗体 曲妥珠单抗 4 1 3 合计合计 43 15 16 资料来源：日本 NIH、招商证券 图图 9 欧美日生物药类似药累计获批数量统计（截止欧美日生物药类似药累计获批数量统计（截止 18 年年 10 月）月）资料来源：日本 NIH、招商证券（6）生物类似药成为欧盟市场的生力军 如前所述，欧盟在 2006 年批准了全球第一款生物类似药，并在审批监管上持续走在全球前列。而随着生物药市场的日益壮大和生物类似药上市品种数量的迅速增加，生物类似药成为了欧盟生物药市场的一支生力军。据据 IQVIA 统计，统计，2016 年年 G-CSF 生物类似生物类似药的市场份额高达药的市场份额高达 88%，促红素生物类似药达到了，促红素生物类似药达到了 62%，生长激素生物类似药达到了，生长激素生物类似药达到了39%，抗，抗 TNF-抗体生物类似药略低但也达到了抗体生物类似药略低但也达到了 24%，而胰岛素生物类似药只有，而胰岛素生物类似药只有 4%。010203040502006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018累计获批品种数量（个）欧盟美国日本 行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 12 图图 10 2014-2016 年欧盟部分生物类似药市场份额统计年欧盟部分生物类似药市场份额统计 资料来源：IQVIA、招商证券 而从各类生物类似药首次获批上市时间以及市场竞争格局与市场份额的关系上也可以看到，三者存在明显的正相关性。简单来说，上市时间越长、获批数量越多的生物类似上市时间越长、获批数量越多的生物类似药所占据的市场份额也相应越高药所占据的市场份额也相应越高。表表 6：上市时间越早、上市数量越多的：上市时间越早、上市数量越多的生物类似药生物类似药拥有越高的市场份额拥有越高的市场份额 品种品种 首次首次上市时间上市时间 竞争格局竞争格局 2016 年年市场份额（市场份额（%）抗 TNF-抗体 2013 3 24%G-CSF 2008 8 88%促红素 2007 5 62%生长激素 2006 1 39%资料来源：IQVIA、招商证券（7）竞争激烈的生物类似药研发大战 与生物药相仿，生物类似药的研发同样如火如荼且竞争更为激烈。与生物药相仿，生物类似药的研发同样如火如荼且竞争更为激烈。截止 2017 年底，全球处于申请上市和临床 III 期的生物类似药分别有 18 个和 66 个，处于临床前阶段的生物类似药更是达到了 176 个，而中止研发的生物类似药则高达 290 个。图图 11 全球处于上市前阶段的生物类似药统计全球处于上市前阶段的生物类似药统计 资料来源：Pharmaprojects、招商证券 分品种来看，畅销品种的生物类似药研发之争已经是一片“红海”。到 2017 年底，阿达木单抗有 20 个项目处于临床试验阶段、11 个项目处于临床前阶段，还有 9 个项目已经终止；贝伐单抗以 19 个处于临床阶段的项目紧跟其后，而临床前和终止的项目数量也各有 13 个；而非格司亭和利妥昔单抗各有 13 个项目处于临床试验阶段，但利妥昔单抗终止项目数高达 26 个，高于非格司亭的 16 个。0%20%40%60%80%100%生长激素促红素G-CSF抗TNF-抗体201620152014050100150200250300350生物类似药数量（个）上市申请临床III期临床I/II期临床前临床中止 行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 13 图图 12 前十大研发竞争激烈的生物类似药前十大研发竞争激烈的生物类似药 资料来源：Pharmaprojects、招商证券 在可预见的将来，生物类似药市场将进入白热化的竞争阶段，“赛道经济”效应将再次凸显。我们认为，能否取得时间上的先发优势从而提前占领市场、渠道销售和学术推广我们认为，能否取得时间上的先发优势从而提前占领市场、渠道销售和学术推广能力以及稳定的产能，将是左右生产厂家能否胜出的三大关键因素能力以及稳定的产能，将是左右生产厂家能否胜出的三大关键因素。（8）迅速成长的生物类似药巨头 Celltrion 欧盟放开生物类似药市场之后，催生了一批生物类似药欧盟放开生物类似药市场之后，催生了一批生物类似药公司公司迅速成长迅速成长，其中韩国企业，其中韩国企业Celltrion 最具代表性。最具代表性。Celltrion 建立于 2002 年，并于 2008 年 9 月在韩国 KOSPI 进行 IPO，其主要业务是生物类似药、新型生物制剂和 CMO。公司目前在售的产品有 3个，分别是英夫利西单抗类似物 Remsima、曲妥珠单抗类似物 Herzuma 和利妥昔单抗类似物 Truxima，此外公司还有一大批生物类似药处于临床研发阶段，包括阿达木单抗类似物、贝伐单抗类似物和依那西普类似物等。表表 7：Celltrion 已上市产品一览已上市产品一览 产品名产品名 参照原研药参照原研药 EMA批准时间批准时间 FDA 批准时间批准时间 已上市国家已上市国家 Remsima 英夫利西单抗 Sep-13 Apr-16 79 Truxima 利妥昔单抗 Feb-17 Herzuma 曲妥珠单抗 Feb-18 资料来源：公司官网、招商证券 表表 8：Celltrion 主要在研生物类似药一览主要在研生物类似药一览 产品名产品名 参照原研药参照原研药 主要适应症主要适应症 CT-P05 依那西普 类风湿性关节炎 CT-P14 帕利珠单抗 呼吸道疾病 CT-P15 西妥昔单抗 结直肠癌 CT-P16 贝伐单抗 大肠癌 CT-P17 阿达木单抗 类风湿性关节炎 资料来源：公司官网、招商证券 作为全球最早上市的两款英夫利西单抗类似物，Remsima 和 Hospira 的 Inflectra 在2016 年的欧洲市场共同占据了 24%左右的市场份额。前者作为主要贡献者还帮助Celltrion 实现了 10 年间销售收入增长 12 倍以上的惊人成长，而归母净利润更是增长了33 倍左右，2017 年公司收入和归母净利润分别达到 8.87 亿美元和 3.74 亿美元。01020304050项目数（个）临床临床前终止 行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 14 图图 13 2008-2017 年年 Celltrion 业绩表现一览业绩表现一览 资料来源：Wind、招商证券 -100%400%0102008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017（亿美元）销售收入（亿美元）扣非后归母净利润（亿美元）收入增速（%）净利润增速（%）行业研究行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 15 二、方兴未艾的中国生物类似药市场 按照国际标准，中国还没有第一款正式上市的生物类似药，这与我国在生物类似药监管按照国际标准，中国还没有第一款正式上市的生物类似药，这与我国在生物类似药监管上近年才开始与国际接轨有密切关系。上近年才开始与国际接轨有密切关系。在 2007 年药品注册管理办法正式颁布规定所有生物制品必须按照新药上市流程进行申报之前，国内监管部门对生物药审批上市持较为宽松的态度，这也导致了胰岛素、G-CSF 和干扰素的相关批文一度泛滥；而随着国家监管趋严，并在 2015 年之后与国际接轨陆续出台了关于生物类似药的相关监管细则，我们预计背靠庞大市场的中国生物类似药不仅将在短期内迎来第一款产品正式上市，我们预计背靠庞大市场的中国生物类似药不仅将在短期内迎来第一款产品正式上市，同时也将步入行业发展的春天，当然竞争也将较发达国同时也将步入行业发展的春天，当然竞争也将较发达国家更为激烈。家更为激烈。1、中国对于生物类似药监管的政策变迁 我们认为，中国对于生物类似药的我们认为，中国对于生物类似药的经历了监管经历了监管由松到紧、认识由低到高的三个阶段由松到紧、认识由低到高的三个阶段。第一个阶段是上世纪九十年代至第一个阶段是上世纪九十年代至 2007 年药品注册管理办法正式出台年药品注册管理办法正式出台，此时国内对于生物类似药还没有形成一定明确的认知，对国内药企申报的胰岛素、G-CSF 和干扰素等本质上的生物类似药产品在审批上持较为宽松的态度，造成这个阶段相关产品的批文一度泛滥，市场竞争十分激烈。随着 2007 年药品注册管理办法颁布并规定所有生物制品必须按照新药上市流程进年药品注册管理办法颁布并规定所有生物制品必须按照新药上市流程进行申报，行申报，而而生物类似药也不例外生物类似药也不例外，国内生物类似药发展进入第二阶段。此时，虽然有一些国内药企自主研发的生物类似药在国内上市，比如三生国健的益赛普、赛金生物的强克以及海正药业的安佰诺（皆为依那西普生物类似药），但因为结构上的差异和并没有经过头对头临床试验的对比验证，严格意义上这些产品并不被国际上视作生物类似药。到了 2015 年，当生物类似药上市热潮开始席卷欧美日等发达国家，我国生物类似药发我国生物类似药发展终于进入了与国际接轨的第三阶段展终于进入了与国际接轨的第三阶段。首先是同年 CFDA 药品审批中心（CDE）颁布了生物类似药研发与评价技术指导原则（试行），对生物类似药的申报程序、注册类别和申报资料等相关注册要求进