不同反应条件对普拉格雷有关物质合成的影响研究_张艳秋.pdf

年 月 第 卷第 期收稿日期：作者简介：张艳秋（），女，讲师，主要从事仪器分析、药物合成、药品检验的教学与研究工作。通讯作者：刘波（），女，博士，高级讲师，主要从事药用植物学、中药鉴定学、植物分类学、植物化学、环境监测的教学与研究工作。不同反应条件对普拉格雷有关物质合成的影响研究不同反应条件对普拉格雷有关物质合成的影响研究张艳秋，杨梓桐，刘 波，苏禄晖，朱丽红，陆婕逸（上海市医药学校，上海 ；上海应用技术大学 生态技术与工程学院，上海 ；上海健康医学院 护理与健康管理学院，上海 ）摘要：普拉格雷为新一代强效噻吩吡啶类抗血小板药，在文献研究的基础上，对普拉格雷的合成工艺进行了优化，同时对影响普拉格雷有关物质合成反应的条件进行了深入地分析与探讨。结果表明：溶剂种类与浓度、反应温度、反应时间、溴化剂等均能对普拉格雷有关物质的合成产生影响；合理的反应条件，优化后的合成工艺，可节省原料，缩短反应时间，提高反应收率，为工业化生产提供实验依据。关键词：反应条件；普拉格雷；合成中图分类号：文献标识码：文章编号：（），（，；，；，）：，：；引言普拉格雷为新一代强效噻吩吡啶类抗血小板药，其化学名为（乙酰氧基），二氢噻吩并，吡啶（）基环丙基（氟苯基）乙酮，年经欧盟与美国 批准上市，临床主要用于治疗心脑血管疾病，以及有急性冠状动脉综合征需要进行经皮冠状动脉介入术的患者，其血小板抑制率更快、作用强、疗效高，血药浓度稳定、作用持久。本研究综合参考相关文献 确定了普拉格雷合成路线（图），对合成工艺进行了优化，并对影响普拉格雷有关物质合成的反应条件进行了深入分析。实验部分 仪器与试剂 型核磁共振仪（瑞士 公司），高效液相色谱质谱联用仪（日本岛津）、电子天平（德国 公司）、旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、低温冷却循环器（巩义市京华仪器有限公司）、三苯基氯甲烷（武汉盛宝祥科技有限公司）、邻氟苯乙酸（镇江双赢化工有限公司）、四氢噻吩并，吡啶盐酸盐（上海圣合医药科技公司）、硼酸三异丙酯（上海海曲化工有限公司）、溴代异丙烷（宜兴天鹏精细化工有限公司）、溴代丁二酰亚胺（）（国药集团DOI:10.16663/ki.lskj.2022.24.048张艳秋，等：不同反应条件对普拉格雷有关物质合成的影响研究绿色创新研究：工程与技术化学试剂公司）、环丙甲酸甲酯（浙江沙星医药化工有限公司）。图普拉格雷合成路线 溶剂和碱液对氧，六氢噻吩并，吡啶盐酸盐（有关物质）合成的影响将 二氯甲烷置于反应瓶中，加入化合物（，），温度降至 ，内加入 三乙胺，搅拌，后 滴加三苯基氯甲烷（，）的二氯甲烷溶液，搅拌。监控反应结束，加入 水，搅拌分层，水层用 二氯甲烷萃取次，合并，硫酸钠干燥，浓缩至溶剂残留约 左右，降温至，析出白色固体，过滤，石油醚漂洗，干燥 ，即得到白色固体。分别选用不同溶剂代替二氯甲烷，不同碱液代替三乙胺，考察溶剂与碱液对合成的影响，结果见表。表溶剂和碱液对有关物质合成的影响有机碱溶剂收率 三苯甲烷 三苯甲烷 乙腈 二氯甲烷 ，二甲基苯胺二氯甲烷 吡啶二氯甲烷 有机碱对有关物质合成收率明显高于无机碱，其中三乙胺、（，二异丙基乙胺）和，二甲基苯胺收率明显高于其他条件，但因，二甲基苯胺柱层析纯化，操作相对困难，价格相对昂贵，故本研究合成选用三乙胺。对于有关物质的合成，溶剂、乙腈和二氯甲烷对其产率的影响几乎相近，溶剂各有优缺点，乙腈、回收率较高，因回收的蒸馏温度、所需真空度均较高且回收时间较长，工业生产能耗大；乙腈的回收温度与能耗上虽是三者中最优的，但其价格要远远高于其他种试剂；故综合考虑，本研究选择二氯甲烷作为反应溶剂。反应温度对氧三苯甲基，六氢噻吩并，吡啶（有关物质）合成的影响将 置于干燥的反应瓶中，以氮气保护，后 加 入 化 合 物（），降 温 至，控温 内缓慢滴加正丁基锂（的正己烷溶液，），下反应。控制温度缓慢滴加硼酸三异丙酯（，），反应，显示反应结束，后加入 ，在控温情况下缓慢滴加 浓度的双氧水（，）。显示反应结束，置于 水中，分层，水层 乙酸乙酯萃取次，合并有机层，用饱和盐水洗涤（用淀粉碘化钾试纸检测盐水是否有氧化性）干燥，浓缩，加入 甲基叔丁基醚打浆，滤过，即得到白色或类白色固体。此反应以温度为主要影响因素，研究考察了不同温度条件下合成反应的收率情况，其结果见表。结果表明，加入硼酸三异丙酯时的温度对反应收率影响较大。故本研究选用 左右滴加硼酸三异丙酯，时滴加双氧水作为反应条件。表温度对有关物质合成的影响编号温度温度收率 注：温度为加硼酸三异丙酯时的温度；温度为加双氧水时的温度。气体通入速度对氧，六氢噻吩并，吡啶盐酸盐（有关物质）合成的影响将 丙酮置入 三口烧瓶中，加入 年 月绿 色 科 技（）第 期 化合物，控温 缓慢通入干燥的氯化氢气体，加热，颜色有变化时反应结束，中控，滤过，滤饼用 打浆次，干燥，即得类白色固体。此反应严格控制气化氢的通入速度以控制水分，否则会导致结晶困难。不同反应条件对环丙基氟苄基酮（有关物质）和 环丙羰基氟溴苄（有关物质）合成的影响将 化合物溶于 新配制的无水四氢呋喃中，加入 三乙胺，控温 ，滴加 自制异丙基溴化镁的 溶液，回流，缓慢滴加 化合物（）的溶液至反应中，继续回流，显示反应结束，加入 饱和氯化铵，淬灭，分层，水层 乙酸乙酯萃取次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，减压精馏，即得无色液体。格氏试剂浓度对合成的影响格氏试剂浓度对合成的影响见表。格氏试剂浓度在 以下时，反应收率在 左右，且收率随着浓度的提高而降低。表格氏试剂浓度对有关物质和合成的影响编号浓度（）收率 格氏试剂当量对合成的影响格氏试剂当量对合成的影响见表。结果显示，合成收率随着格氏试剂当量数的增加而升高，但当量数增至 以上时收率增加效果不甚明显。表格氏试剂当量对有关物质和合成的影响编号当量收率 反应时间对合成的影响反应时间对合成的影响见图。合成收率随着反应时间的延长而升高，因随着反应时间的延长会伴随副反 应 发 生，故 反 应 持 续 一 定 时 间 后 收 率 开 始降低。溶剂对合成的影响分别选用不同溶剂代替四氢呋喃，考察溶剂对合成反应的影响，结果见表。结果表明，用甲基叔丁基醚作溶剂，收率最低，用乙醚、四氢呋喃及甲基四氢呋喃作溶剂，收率较高，可达 左右，但因乙醚危险性高，而甲基四氢呋喃价格较昂贵，故本研究选用四氢呋喃作溶剂进行反应。图时间对有关物质和合成的影响表溶剂对有关物质和合成的影响编号溶剂收率乙醚 四氢呋喃 甲基叔丁基醚 甲基四氢呋喃 不同反应条件对 环丙羰基氟溴苄（有关物质）合成的影响将化合物（，）置于 无水乙醇中，于 加入 ，引发反应，分批加入 ，显示反应结束，反应液浓缩至无液体滴出，置于水中，乙酸乙酯萃取次，无水硫酸钠干燥，浓缩即得淡黄色液体。溶剂对合成的影响分别选用不同溶剂代替无水乙醇，考察溶剂对反应的影响，结果见表。结果显示，溶剂对收率的影响均较大，其中乙醇效果最优，收率最高。表溶剂对有关物质合成的影响编号溶剂 当量收率氯仿 氯仿 四氯化碳 四氯化碳 乙醇 乙醇 溴化剂对合成的影响分别选用不同溴化剂代替 ，考察其对反应的影响，结果见图。结果显示，对反应的影响最大，但随着 当量增大，收率降低；液溴对反应的影响次之，再次为 。普拉格雷（物质）的合成操作 将化合物置于 乙腈中，加入 （，），后加入化合物（，），搅拌 ，显示反应结束，加入 醋酐，搅拌，显示反应结束。滤张艳秋，等：不同反应条件对普拉格雷有关物质合成的影响研究绿色创新研究：工程与技术过，滤饼用乙腈洗涤，滤液浓缩至无液体滴出，置入冰箱中过夜，析出固体，滤过，滤饼用甲醇洗涤至白色，干燥，即得，收率 。图溴化剂对有关物质合成的影响综合文献，采用一锅法合成普照拉格雷，可使收率提高，且操作简便，降低能耗。结果与讨论本研究对普拉格雷的合成工艺进行了优化，同时对影响条件进行了探讨，结果如下。（）有关物质的合成，有机碱对反应的影响明显高于无机碱，其中三乙胺、（，二异丙基乙胺）和，二甲基苯胺收率明显高于其他条件，但，二甲基 苯胺 纯化 相对困 难 需 要柱 层析，价格相对昂贵，因此选择三乙胺作为碱。各剂对反应影响几乎相近，综合考虑，选择二氯甲烷作为反应溶剂。（）有关物质的合成，温度对反应的影响最大。（）有关物质的合成，气体通入速度为主要影响因素，故此反应严格控制气化氢的通入速度以控制水分，否则会导致结晶困难。（）有关物质和的合成，格氏试剂浓度与当量、反应时间、溶剂均能影响反应。其中格氏试剂浓度在 以下时，反应收率在 左右，收率随着浓度的提高而降低；收率随着格氏试剂当量数的增加而升高，但当量数增至 以上时收率增加效果不明显；收率随着反应时间的增加而增加，但随着反应时间的延长会伴随副反应发生，致使收率降低；用乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃作溶剂，收率较高，可达，因乙醚危险性高，甲基四氢呋喃价格较昂贵，故选用四氢呋喃作溶剂进行反应。（）有关物质的合成，不同溶剂、溴化剂均能影响反应。其中，溶剂对收率的影响较大，乙醇效果最优；溴化剂 对反应的效果最好，但随着 当量增大收率降低；液溴对反应的影响次之，再次为 。（）一锅法合成得到的最终产品进行含量测定，其收率达到 ，可使收率提高，且操作简便，降低能耗。综上，选择合理的反应条件，优化的合成工艺，可节省原料，缩短反应时间，提高了反应收率，为工业化生产提供实验依据。参考文献：，：，（）：何雷，魏娜，丁长坤，等普拉格雷有关物质的合成中国医药工业杂志，（）：王相泉，岳珊珊，李进都，等普拉格雷有关物质的合成中国医药工业杂志，（）：代黎，姜志辉，蔡瞻，等盐酸普拉格雷有关物质合成工艺的改进药学实践杂志，（）：朱杭杭，李文泽，韦亚兵 一锅法合成普拉格雷南京工业大学学报（自然科学版），（）：马培奇抗血小板新药普拉格雷上海医药，（）：赵莎莎，秦燕血小板药普拉格雷的临床应用世界临床药物，（）：董慧宇，陈献华，钟文英，等 受体拮抗剂类抗血小板药物的研究新进展中国新药杂志，（）：，（）：，：孙志国，侯建，邹强，等普拉格雷的合成中国医药工业杂志，（）：齐永斌，赵立强，吕健普拉格雷的合成工艺改进内蒙古石油化工，（）：竺伟，陈宇普 拉 格 雷的合成 中国医药工业杂志，（）：，：，：，：，：孙志国普拉格雷及其类似物的合成研究石家庄：河北科技大学，风云普拉格雷合成综述浙江化工，（）：李素义，梁艳霞，陈国华盐酸普拉格雷合成路线图解中国医药工业杂志，（）：，：，：，：雷江，潘仙华，何昆仑，等普拉格雷的中间体及其制备方法：