表观遗传学在子宫内膜异位症中的研究进展_卢瑞慧.pdf

中 国 医 学 科 学 院 学 报ACTA ACADEMIAE MEDICINAE SINICAE124February，2023基金项目:国家自然科学基金面上项目(81671427)综述表观遗传学在子宫内膜异位症中的研究进展卢瑞慧，朱靓雯，薛晴北京大学第一医院妇产科，北京 100034通信作者:薛晴电话:010-83573319，电子邮件:摘要:表观遗传学是指在基因序列未发生改变的情况下，基因表达和功能发生可遗传的变化，其机制包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 NA 等。子宫内膜异位症是一种影响育龄期妇女生育和健康的良性妇科疾病，其具体发病机制尚不明确。近年来研究发现表观遗传学在子宫内膜异位症的发生发展中起重要作用，本文就表观遗传学在子宫内膜异位症中的调控机制及应用的研究进展进行综述。关键词:子宫内膜异位症;表观遗传学;DNA 甲基化;组蛋白修饰;非编码 NA中图分类号:711.71文献标志码:A文章编号:1000-503X(2023)01-0124-05DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.14739esearch Progress on Epigenetics in EndometriosisLU uihui，ZHU Jingwen，XUE QingDepartment of Gynecology and Obstetrics，Peking University First Hospital，Beijing 100034，ChinaCorresponding author:XUE QingTel:010-83573319，E-mail:ABSTACT:Epigenetics refers to heritable changes in gene expression and function without alterations ingene sequences，including DNA methylation，histone modification，and non-coding NAs.Endometriosis is abenign gynecological disease that affects the fertility and health of reproductive-age women，the etiology of whichremains unclear.The recent studies have demonstrated that epigenetics plays a key role in the occurrence and de-velopment of endometriosis.This article reviews the research progress in the regulatory mechanism and applicationof epigenetics in endometriosis.Key words:endometriosis;epigenetics;DNA methylation;histone modification;non-coding NAActa Acad Med Sin，2023，45(1):124-128子宫内膜异位症(简称内异症)是指具有生长功能的子宫内膜腺体或间质出现在子宫腔以外的部位，其发病机制存在多种学说，包括经血逆流种植、体腔上皮化生、在位内膜决定论等1，近年来研究发现表观遗传学参与调控内异症的发生发展2。表观遗传学是指在基因序列未发生改变的情况下，基因表达和功能发生可遗传的变化，其机制主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 NA3。因此，研究内异症中表观遗传学的作用机制，可为内异症的诊断和治疗提供新思路。表观遗传学在内异症中的调控机制DNA甲基化DNA甲基化是由DNA甲基转移酶(DNAdeoxyribonucleic acid methyltransferase，DNMT)催化，甲基基团与基因启动子区域的 CpG 岛结合使后者沉默表表观遗传学在子宫内膜异位症中的研究进展Vol.45 No.1125达的过程 4。DNMT 包括以下 3 种:DNMT1、DNMT3A和 DNMT3B，其中 DNMT1 维持 DNA 甲基化状态，而DNMT3A 和 DNMT3B 参与从头甲基化 5。通常认为 DNA低甲基化和高甲基化分别与基因的表达和沉默有关，DNA 异常甲基化可通过多种机制影响内异症的发病和病理生理过程，包括异位内膜 DNMT 表达失调和相关功能基因的异常。在内异症中，DNMT 存在异常表达。Wu 等6 研究为了校准月经周期不同阶段增殖的可能差异，所有 DNMT 的表达水平根据增殖细胞核抗原的表达水平进行标准化，结果显示异位内膜中 DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 的表达水平高于在位内膜和正常内膜。而 Wang 等7 研究结果显示在分泌期 3 种 DN-MT 在异位内膜和在位内膜中的表达水平较正常子宫内膜均显著降低。以上结果差异可能是由于患者间的遗传异质性或不同月经周期造成的。内异症是一种雌激素依赖性疾病，异位病灶局部高水平的雌激素与内异症的发生发展密切相关。异常 DNA甲基化可改变雌激素受体 8-9 基因的表达，以及雌激素合成途径中相关基因的表达，如类固醇基因因子-1(steroi-dogenic factor-1，SF-1)10、芳香化酶11 等。雌激素受体主要有两种亚型，雌激素受体 (estrogen receptoralpha，E)由基因 ES1 编码，雌激素受体 (es-trogen receptor beta，E)由基因 ES2 编码，E 和E 均与雌二醇有较高的亲和力，作为转录因子调节子宫内膜的生长。E 在异位内膜组织中表达水平高于在位内膜组织，E 与 E 的比例在异位内膜中较在位内膜降低，成为优势受体的 E 可介导异位内膜的增殖、侵袭等过程8。Xue 等9 研究发现 E 启动子区 CpG 岛呈低甲基化，推测其是 E 在异位组织中表达升高的原因。SF-1 由 N5A1 基因编码，是核受体超家族成员之一，是雌激素合成通路上的关键因子。SF-1 作为一种转录因子，可转录激活各种类固醇生成基因，促进雌激素合成酶系的表达。Xue 等 10 研究发现异位内膜间质细胞中 SF-1 启动子区 CpG 岛低甲基化可能是 SF-1 高表达的机制之一。芳香化酶由 CYP19基因编码，是细胞色素 p450 超基因家族成员之一。在颗粒细胞中，芳香化酶可将睾酮和雄烯二酮分别转化为雌二醇和雌激素，是雌激素合成途径中的关键酶。Izawa等11 发现与在位内膜间质细胞相比，异位内膜间质细胞中芳香化酶 mNA 表达水平显著上调，接着发现异位内膜间质细胞中芳香化酶基因 CpG 岛呈低甲基化，而在正常子宫内膜中呈高甲基化。用 DNA 甲基转移酶抑制剂 5-氮杂-2-脱氧胞苷处理子宫内膜细胞后能显著提高芳香化酶的表达水平，提示表观遗传调控能调节芳香化酶在内异症中的表达水平。因此，SF-1 和芳香化酶基因 CpG 岛的低甲基化可致其在异位病灶的高表达，进而维持局部高雌环境，促进内异症发展。在临床上孕激素一直被用于治疗内异症以缓解疼痛，其有对抗雌激素刺激内膜生长的作用，但后续研究发现许多内异症患者对孕激素治疗不敏感，出现孕激素抵抗12。孕激素与孕激素受体(progesterone re-ceptor，P)结合发挥生理作用，P 是核受体家族成员之一，包括孕激素受体 A(progesterone receptor A，PA)和孕激素受体 B(progesterone receptor B，PB)，其中PB 能激活P 相关的启动子发挥转录激活功能，而PA能抑制 PB 和其他类固醇激素受体的转录活性 13。PA、PB 在子宫内膜上皮细胞与间质细胞中均表达，研究表明内异症异位病灶中 P 总表达量下降，且 PB在异位病灶中表达水平显著下降，这可能是内异症患者出现孕激素抵抗的原因12-13。Wu 等12 发现异位内膜病灶中 PB 启动子区呈高甲基化，PB 表达下降，从而发生孕激素抵抗。除上述外，还有许多与内异症相关的基因存在 DNA异常甲基化。Naqvi 等14 应用甲基化芯片对异位病灶组织进行全基因组甲基化分析，发现了 120 个甲基化异常的基因，筛选出 10 个可能与内异症发生相关的基因，这些基因参与调控炎症和凋亡通路，包括呈高甲基化水平的基因:MGMT、DUSP22、CDCA2、ID2、BBP7;呈低甲基化水平的基因:TNFSF1B、BMP1B、ZNF681、IGSF21、TP73。因此，异常的 DNA 甲基化可改变与内异症相关基因的表达，促进内异症的发生发展。组蛋白修饰组蛋白是染色质的主要蛋白质成分，与 DNA 共同组成核小体，而核小体是染色质的基本结构单位15。组蛋白修饰可调控染色质的结构和功能，抑制或激活基因的表达。组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等，其中组蛋白乙酰化和甲基化的研究最多16。组蛋白乙酰化修饰由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰转移酶(histone deacetylase，HDAC)参与完成并动态调控。其中，HDAC 作为转录抑制因子发挥作用，使组蛋白去乙酰化沉默基因的表达 17。Kawano等 18 在异位内膜间质细胞中检测到组蛋白乙酰化水平显著降低，HDAC 表达水平升高，提示组蛋白乙酰化水平异常可能与内异症的发病机制相关。Monteiro 等 19 研究结果示，与正常内膜相比，内异症中已知下调的候选基因 如同源框基因 A10、ES1、CDH1 和 p21(WAF1/中 国 医 学 科 学 院 学 报126February，2023Cip1)启动子区域内组蛋白 H3/H4 在异位病灶中呈低乙酰化，其中 ES1 基因启动子区域内组蛋白呈低乙酰化，E 表达下调，使 E 成为优势受体，促进内异症的发生;SF-1 基因启动子区域内组蛋白 H3/H4在异位病灶中呈高乙酰化，SF-1 表达上调，促进局部雌激素生成，进而影响内异症的发生发展。组蛋白甲基化主要发生在 H3 和 H4 组蛋白尾部的赖氨酸或精氨酸残基上，其中 H3K9 和 H3K27 甲基化抑制基因的表达，而 H3K4 甲基化与基因转录激活相关 20。在内异症中组蛋白甲基化水平的改变趋势尚存争议。Xia 等21 研究示，内异症患者异位内膜和在位内膜中H3K4 和 H3K9 呈低甲基化。而 Monteiro 等19 研究结果示，H3K4、H3K9 和 H3K27 在异位病灶中呈高甲基化，且在 E、SF-1、P、同源框基因 A10 和同源框基因 A9 等基因启动子区存在 H3K27me3 富集。同源框基因 A10 是同源盒基因家族中的成员之一，其作为转录因子调节内膜容受性，参与内异症的发生。Samadieh等 22 研究发现在不孕的内异症患者异位内膜组织中，同源框基因 A10 表达上调，其启动子区域富集 H3K4me3 和H3K27me3，H3K4me3 水平较 H3K27me3 高。Zeste 增强子同源物2(enhancer of Zeste homolog 2，EZH2)作为组蛋白甲基化转移酶，可使 H3K27 发生三甲基化修饰，Zhang 等23 发现在子宫内膜异位病灶中 EZH2 表达水平明显升高，敲减 EZH2 或使用其抑制剂可降低Slug、snail 等侵袭因子的表达水平、抑制内膜上皮细胞的增殖、减少上皮-间质转化;给予内异症小鼠EZH2 抑制剂可缩小异位病灶、降低纤维化程度。非编码 NA非编码 NA 在转录后水平调控基因的表达 24。非编码 NA 是指不编码蛋白质的 NA，包括 microNA(miNA)、长链非编码 NA(long non-coding NA，lncNA)、小干扰 NA 等。miNA 是一类长度约为 22 个核苷酸的单链非编码 NA，通过与 mNA 的 3 UT 作用来抑制翻译或促进 mNA