参乌益肾方对慢性肾脏病3期...IL-4、IL-10的影响_沈娴文.pdf

第 22 卷第 6 期2022 年12月泰州职业技术学院学报Journal of Taizhou Polytechnic CollegeVol.22 No.6Dec.2022作者简介：沈娴文（1987-），女，江苏泰州人，主治医师.基金项目：2019年度江苏省第五期“333工程”科研资助项目（BRA2019194，项目主持人：朱俊）；泰州市科技支撑计划（社会发展）项目指令性计划（TS201929，项目主持人：沈娴文）.参乌益肾方对慢性肾脏病3期患者肾功能及IL-4、IL-10的影响沈娴文1，朱韫玉2，朱俊1，张瑞林1，曹俊1，徐小平1，许锁兰1(1.泰州市第四人民医院肾内科，江苏泰州225300；2.中央民族大学民族学与社会学学院，北京100081）摘要：目的 探讨参乌益肾方对慢性肾脏病3期患者肾功能及白介素4、白介素10的影响。方法 选取2019年1月2021年12月泰州市第四人民医院门诊及住院的符合研究条件的慢性肾脏病3期患者85例。比较慢性肾脏病3期患者与健康人群血清IL-4、IL-10的水平。将观察对象随机分为治疗组42例和对照组43例。对照组予以西医常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用中药汤剂参乌益肾方治疗，疗程12周，观察治疗前后24h尿蛋白定量（24hUpro）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、肾小球滤过率（GFR）、血清白介素4（IL-4）、白介素10（IL-10）。结果 与健康组相比，慢性肾脏病3期患者血清IL-4、IL-10水平下降（P0.05）。IL-4、IL-10水平与GFR呈正相关（P0.05）。治疗前后对比，治疗组24hUpro、BUN、Scr下降，GFR、IL-4、IL-10水平上升（P0.05）。对照组BUN、24hUpro下降（P0.05）。治疗后组间对照 BUN、Scr、GFR、IL-4、IL-10 均有差异（P0.05），见表1。1.2纳入标准、排除标准与退出标准本研究已通过江苏省泰州市第四人民医院伦理审查委员会审查。1.2.1纳入标准（1）年龄1870岁；（2）符合2012年发布的KDIGO慢性肾脏病评价管理临床实践指南 定义与分期的 CKD3 期患者；（3）参照中药新药临床研究指导原则，中医证型为气阴第 6 期沈娴文，朱韫玉，朱俊，等：参乌益肾方对慢性肾脏病3期患者肾功能及IL-4、IL-10的影响两虚证患者；（4）签署知情同意书。表1两组患者一般资料对比女性例（%）年龄（岁）病程（年）原发病：原发性肾小球肾炎（例）糖尿病肾病（例）高血压性肾损害（例）其他治疗组（n=42）19（45）50.0514.562.912.08191553对照组（n=43）18（41.8）45.9013.742.762.03221344t/20.00121.34890.32470.29870.28900.00140.0011P0.97240.18100.74620.58470.59090.97020.97351.2.2排除标准（1）6个月内使用过免疫抑制剂者；（2）急性肾功能衰竭以及行肾脏替代治疗者；（3）有严重的心律失常，严重心功能不全、NYHA分级级以上，有消化系统症状（腹泻、恶心、呕吐）患者；（4）合并恶性肿瘤者；（5）妊娠或哺乳期女性；(6）精神病者和不同意加入本临床试验者。1.2.3退出标准（1）治疗过程中主动退出临床试验者；（2）随访过程中联系中断者。1.3治疗方法1.3.1对照组按照KDIGO指南予以基础治疗。1.3.2治疗组在对照组基础上，结合中医辨证加用参乌益肾方治疗，药物统一由泰州市第四人民医院中药房提供。具体组成：制首乌10g、菟丝子10g、太子参10g、苍术6g、枸杞子10g、怀牛膝10g、泽兰10g、赤芍10g、茯苓15g、泽泻10g、车前子10g、熟大黄6g，每日一剂，分两次煎服，共服12周。1.4指标评估1.4.1入组前及治疗开始后每14d监测患者血常规、肝功能、电解质水平。1.4.2在治疗前和治疗12周后分别检测血清IL-4、IL-10、Scr、BUN、24hUpro。Scr、BUN、24hUpro水平检测采用全自动生化分析仪完成，IL-4、IL-10送南京金域公司，使用酶联免疫法检测。1.5统计学分析应用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。同组治疗前后采用配对样本t检验。不同组数据首先进行正态分布检验，符合正态分布的使用t检验，用均值标准差表示，非正态分布的以中位数、四分位数进行统计描述，采用非参数检验进行组间比较。P0.05为差异具有统计学意义。采用 Spearman 法分析 IL-4、IL-10 水平与GFR的相关性，P0.05表示差异具有统计学意义。2结果2.1IL-4、IL-10水平与健康组相比，慢性肾脏病3期患者IL-4、IL-10水平下降（P0.01），见表2。表2健康组和慢性肾脏病3期患者IL-4、IL-10对比组别IL-4IL-10健康者(n=20例）15.272.0517.033.37CKD3期者（n=85例）9.311.8510.291.83t值12.6912.35P值0.0010.0012.2Spearman相关性分析结果显示，慢性肾脏病 3 期患者 IL-4 水平与 GFR 呈正相关（r=0.806，P0.001），IL-10水平与GFR呈正相关（r=0.840，P0.05）。治疗前后比较：治疗组BUN、SCr、24hUpro下降，GFR、IL-4、IL-10水平上升（P0.05）；对照组BUN、24hUpro下降（P0.05）；组间对照上述指标均有差异（P0.05），见表3。2.4安全性指标本研究纳入85例患者，观察治疗期间及治疗后血常规、肝功能指标，上述安全性指标未见异常。3讨论CKD患者早期往往无明显临床症状，不易被发现，但当进入到中晚期时，肾功能已不可逆转，并持续进展至尿毒症，CKD3期患者是一个庞大的人群，更早期难以发现，往往到了该期才被诊断，因此CKD3期的治疗对整个慢性肾脏病的进展和63泰州职业技术学院学报第6 期预后有至关重要的意义。参乌益肾片是已故肾病大家邹云翔教授治疗慢性肾衰竭的结晶，主要成分为：制首乌、菟丝子、太子参、苍术、枸杞子、怀牛膝、泽兰、赤芍、茯苓、泽泻、车前子、熟大黄。方中以何首乌、菟丝子补益肾元为主药，辅助太子参、苍术、枸杞子、怀牛膝补气健脾，茯苓、泽兰、制大黄健脾渗湿、排毒泄浊。全方共奏补肾健脾，活血利湿之功。王钢等发现，参乌益肾片可减轻肾小球损害，改善肾小管和肾间质功能，作用机理可能与通过多种途径调节体内激素水平有关2。本研究人员根据参乌益肾片组成拟方如下：制首乌10g、菟丝子10g、太子参10g、苍术6g、枸杞子10g、怀牛膝10g、泽兰10g、赤芍10g、茯苓15g、泽泻10g、车前子10g、熟大黄6g。自2018年起，我们使用该方治疗慢性肾脏病3期患者取得良好疗效，并从免疫机制调节角度研究其作用机制。研究发现，CKD患者体内存在多种免疫调节失衡，其发病机制非常复杂，外周血淋巴细胞亚群分析，慢性肾脏病患者体内CD4+淋巴细胞偏低3。CD4+淋巴细胞调节机体免疫应答，可分为三类:辅助性T细胞(Th细胞），调节性T细胞(Treg细胞），滤泡辅助性T细胞(Tfh细胞）。Th细胞包括 Th1、Th2、Th9、Th17、Th22等。参与细胞免疫的Th1细胞和参与体液免疫的Th2细胞是Th细胞的两个最主要的亚群4。Th1细胞产生细胞因子IL-2及IFN-，Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6及IL-10。IL4有助于将原始Th细胞分化为Th2效应细胞，且 IL4、IL10 能抑制 Th1 细胞分泌细胞因子5,6，生理情况下，Th1 细胞和 Th2 细胞相互制约，保持动态平衡，但在慢性肾脏病患者中，Th1/Th2平衡紊乱及分泌的细胞因子异常表达，甚至影响病程的进展和预后7,8。研究发现，IL4、IL-10可增加肾脏中系膜细胞过度增殖以及系膜细胞外基质成分增加，导致其积聚。在慢性肾小球肾炎尤其是IgA肾病患者中，患者体内IL-4、IL-10下降，细胞因子失衡9。也有研究报道，IL-10在糖尿病肾病患者的发病机制中起重要作用，与疾病活动呈相关性10。本研究发现，与健康组人员相比，CKD3期患者IL-4、IL-10水平下降，这与上述研究结果是一致的，证实在慢性肾脏病患者中，存在Th1/Th2平衡紊乱，且CKD3期患者IL-4、IL-10水平与GFR具有相关性，随着GFR下降，IL-4、IL-10水平逐步下降，提示随着肾功能恶化，慢性肾脏病患者体内Th1/Th2平衡紊乱进一步加重，这在现有文献中未有提及，但考虑本研究只纳入了CKD3期患者且样本量不大，需要继续纳入慢性肾脏病晚期患者并增加样本量，观察IL-4、IL-10与GFR的相关性。与对照组相比，参乌益肾方组治疗后血肌酐显著下降，肾小球滤过率升高，说明参乌益肾方可改善慢性肾脏病早期患者的肾功能，两组治疗后，尿蛋白均有下降，但组间对照无统计学差异，参乌益肾方治疗组治疗后IL-4、IL-10水平上升，与对照组比较有显著差异，提示在西医规范治疗的基础上，参乌益肾方对肾脏的保护，除了减少尿蛋白排泄，作用机制可能与通过提高IL-4、IL-10水平，调节Th1/Th2平衡有关。我们在临床中发现，慢性肾脏病早中期多为脾肾气虚、气阴两虚证型，偏气虚者我们在原方上加黄芪20g、白术10g，偏阴虚者原方去苍术、加生地10g，临床疗效良好，无明显副作用。综上所述，慢性肾脏病患者体内存在免疫平衡紊乱，表现为IL-4、IL-10水平下降，参乌益肾方可通过升高IL-4、IL-10水平，调节Th1/Th2平衡改善肾功能。本研究人员将继续延长随访时间，表3两组治疗前后BUN、Scr、24hUpro、GFR、IL-4、IL-10指标的变化BUN（mmol/L）SCr（mol/L）24UprGFRIL-4IL-10治疗组(n=42）治疗前10.891.62158.8323.781189.55601.6446.9512.548.971.4610.271.79治疗后8.342.28129.3215.68659.6227854.627.1411.282.8113.542.78t值88.23176.71415.18193.44474.72756.4093P值0.00000.00000.00000.00090.0000.0000对照组(n=43）治疗前10.532.40152.2321.611067.12608.7346.4312.119.642.1410.301.89治疗后9.302.13143.0322.3833.65463.6949.5810.0110.052.8010.413.44t值2.51351.94282.00071.31470.76290.1838P值0.01390.05540.04870.19220.44770.8546注：组间治疗后对照P0.0564第 6 期沈娴文，朱韫玉，朱俊，等：参乌益肾方对慢性肾脏病3期患者肾功能及IL-4、IL-10的影响通过一年甚至更长时间的随访，观察中药参乌益肾方对慢性肾脏病患者的长期疗效和肾脏预后，并纳入更多的样本量，在更多的临床中心推广，继续研究和挖掘参乌益肾方的作用机制，如肾小球保护机制、抗肾小管间质纤维化机制，将中医瑰宝发扬光大。参考文献：1Bikbov B,Purcell C.A,Levey A.S,et al.Global,regional,and national burden of chronic kidney disease,1990-2017:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017J.Lancet,2020,395(10225):709-733.2王钢,邹燕琴,孔薇,等.邹云翔教授治疗慢性肾衰竭名方参乌益肾片新药开发总结J.世界中医药,2013,8(9):989-993.3黄怡佳,刘研,张伟,等.慢性肾脏病35期非透析患者淋巴细胞亚