部分药食同源食物防治酒精性肝损伤研究进展_韩丽.pdf

第2 期韩丽等:部分药食同源食物防治酒精性肝损伤研究进展57中国食物与营养2023，29(2):57-62Food and Nutrition in China基金项目:四川省教育厅项目(项目编号:18XB0219);湖南省自然科技基金项目(项目编号:2021JJ40411);湖南省教育厅资助科研项目(项目编号:18B241);湖南中医药大学药食同源工程中心开放基金资助(项目编号:YSTY08)。作者简介:韩丽(1990)，女，药师，研究方向:药品质量评价及不良反应监测。通信作者:朱建平(1988)，男，硕士，讲师，研究方向:药食同源与功能性食品。部分药食同源食物防治酒精性肝损伤研究进展韩丽1，饶智2，3，曹林1，向茗2，3，刘福1，朱建平2，3(1川北医学院附属医院药剂科，四川南充637000;2湖南中医药大学，长沙410208;3湖南省药食同源功能性食品工程技术研究中心，长沙410208)摘要:目的:为具有解酒护肝作用的药食同源食物开发为功能食品提供科学依据。方法:通过从乙醇代谢、氧化应激、肝脏脂肪变性、肠道微生物和细胞焦亡等方面阐述酒精性肝损伤的发病机制。利用中国知网对“药食同源”进行检索，筛选出其中具有解酒保肝作用的药食同源食物并加以综述。结果:葛根、枳椇子、金银花、鲜芦根、甘草、蜂蜜等药食同源食物对酒精性肝损伤皆具有一定的治疗作用，且作用机制主要与增加机体抗氧化能力及改善肝脏脂质代谢有关。结论:多种药食同源食物具有解酒保肝的功效，且因其具有天然、健康、毒副作用小等特点在特医食品和功能食品领域备受关注。关键词:药食同源;酒精性肝损伤;研究进展酒精性肝损伤(alcoholic liver disease，ALD)是指由于过量饮酒所诱发的一种肝脏疾病，初期症状常表现为脂肪肝，进而则可发展为酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化等疾病 1。中国酒桌文化思想严重，加上酒精使用的合法性和易得性，导致人们在很多场合不得不被动摄取过量酒精，长此以往便会损伤肝脾胃诸脏的功能，引发肝脏疾病。研究发现，在中国，2000 年酒精性肝病的患病率为 2.27%，而到 2015 年便增长到了 8.74%2-3。目前，国内对于急性 ALD 的治疗普遍还是以化学药物为主，但化学药物服用过多又会对人体产生一定的毒副作用。因此，如何寻找并利用天然药物及功能因子来解酒护肝已成为一个亟待解决的问题。研究发现，多种药食同源食物对 ALD 都具有一定的防治作用，且相较于西药治疗，药食同源食物能够通过多靶点、多途径发挥效用，尤其是在改善肝脏功能、抗氧化、抗炎护肝和促进乙醇及脂质代谢等方面疗效显著 4-7。因此，本研究综述了 ALD 的主要发病机制以及药食同源食物关于解酒护肝作用的相关研究进展，以期为进一步开展 ALD 的防护研究工作以及开发具有解酒护肝作用的功能食品提供科学依据。1酒精性肝损伤的发病机制目前，国内外学者对于 ALD 的发病机制尚未有一个明确的认识，相关研究发现，ALD 的发病机制可能与乙醇代谢、氧化应激、炎症介质、肝脏脂肪变性、肠道微生物8、细胞自噬9 和遗传变异10-11 等相关。本综述着重从乙醇代谢、氧化应激、肝脏脂肪变性、肠道微生物和细胞焦亡等方面阐述 ALD 的发病机制。1.1乙醇代谢乙醇进入人体后，首先经由人体消化系统扩散入血，然后便随着血液被输送到体内各组织器官中进行代谢。肝脏是人体内乙醇代谢的主要场所，进入人体的乙醇约90%以上会于肝细胞中在乙醇脱氢酶(ADH)和微粒体中乙醇氧化酶系统(MEOS)的作用下代谢12。MEOS 主要由细胞色素 P450 2E1(CYP2E1)、还原型辅酶 II(NADPH)-细胞色素 P450 还原酶和磷脂构成13。乙醇经过 ADH 和 CYP2E1 代谢生成乙醛，乙醛又在乙醛脱氢酶(ALDH)作用下生成乙酸，最终进入三羧酸循环生成乙酰辅酶 A。过量摄入乙醇会降低 ALDH 活力，导致乙醛无法正常代谢从而在肝脏中累积。研究发现，乙醛与ALD 的形成有着密切关系14-15:乙醛含量过多会损伤线粒体，影响三羧酸循环的正常进行;乙醛会影响肝脏的微管系统，抑制微粒蛋白的分泌，导致蛋白和脂质在肝脏中累积;乙醛能够刺激胶原蛋白的形成，造成肝纤维化。此外，ADH 作用的乙醇代谢可以将氧 化 型 辅 酶 I(NAD+)转 化 为 还 原 型 辅 酶 I(NADH)，从而加快脂肪酸的形成，阻止其氧化，并导致脂肪变性 16。DOI:10.19870/ki.11-3716/ts.20220523.00258中 国 食 物 与 营 养第29 卷1.2氧化应激人体多次或一次过量饮酒会打破体内氧化剂和抗氧化剂的动态平衡，导致氧化剂水平升高从而对肝脏造成损伤，这一现象即为“氧化应激”。乙醇氧化分解所产生的OH、O2、H2O2等活性氧(OS)是促使“氧化应激”发生的关键17-18。正常生理条件下，人体肝脏内存在抗氧化酶及从食物中摄取的维生素 C、维生素 E等抗氧化剂，这些抗氧化物质可以清除自由基以维持体内氧化剂和抗氧化剂的动态平衡19。而当机体摄入过量乙醇后，抗氧化剂的活性会受到抑制，导致体内 OS堆积 20。肝脏中 OS 主要依靠以下途径生成 21:乙醇被 ADH 氧化分解为乙醛时会产生 OS 和 NADH，NADH 也会干扰线粒体的电子传递系统，促进 OS 的产生;在微粒体内氧化乙醇的过程中，细胞色素 P450利用 NADPH 还原 O2时会产生 OS;乙醇能够引起肝细胞中 NAD(P)H 氧化酶的活化，促进超氧物的产生。此外，研究发现，过度酗酒还会引起肝脏中铁浓度增加，铁通过将低活性氧化剂催化成为高活性氧化剂增强氧化应激作用，从而加剧肝损伤22。1.3炎症反应炎症反应是指当机体受到病原微生物感染、物理损伤、变态反应等外界刺激时而建立起的一套自我防御系统 23。炎症反应对 ALD 的产生起着重要的促进作用:机体内乙醇含量过高会促进肠道细菌过度生长，从而使肠粘膜通透性增加，导致一些微生物产物(如内毒素等)趁机通过上皮组织进入血液循环。内毒素可以和Kupffer 细胞的特异受体 CD14 与 Toll 样受体 4(TL4)结合而激活 Kupffer 细胞释放自由基和细胞因子(TNF-、IL-1、IL-6、MCP-1 等)。TNF-是炎症反应发生的重要媒介，可激活细胞内转录因子-B(NF-B)和JNK 信号通路，而 NF-B 可以促进各种细胞因子的基因转录，进而释放大量的细胞因子和炎症介质造成肝细胞坏死或凋亡 24-25。1.4肝脏脂质变性ALD 的发病还与肝脏脂质变性有关。机体长期摄入过量乙醇，会导致肝细胞中甘油三酯(TG)积聚，影响肝脏正常运出脂肪，从而导致早期酒精性脂肪肝 26-27。研究发现，脂肪肝的发病与 CYP2E1、固醇调节元件结合蛋白(SEBPs)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAs)等因子密切相关 28-30:乙醇诱导CYP2E1 表达和活性水平的增加，在底物的作用下其衍生出的 OS 抑制了肝细胞的自噬作用，导致脂质积累;SEBPs 是存在于内质网上的膜连接蛋白，具有SEBP-1a、SEBP-1c、SEBP-2 这 3 种 亚 型，其 中SEBP-1c 被炎症因子 TNF-激活后，可进一步激活脂肪酸合酶(FAS)和乙酰 CoA 羧化酶(ACC)等靶基因的表达，从而增加肝脏脂质的合成;PPAs 是核受体超家族成员，具有 PPA-、PPA-、PPA-这 3 种亚型，其中 PPA-可以促进肝脏组织中脂质和脂肪酸的代谢分解，而过量摄入乙醇后会抑制 PPA-的活性，最终导致脂质过量累积。此外，机体长期或过量摄入乙醇会影响瘦素水平，瘦素能够抑制胰岛素在脂肪细胞中的多种代谢作用，如葡萄糖转运、脂肪分解、糖原合成等，使肝糖原贮备增加，导致 TG 增加和脂质累积，造成肝脏损伤 31。1.5细胞焦亡研究表明，细胞焦亡与 ALD 的发生有着密切的联系32:细胞焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡(PCD)形式，在体内通过细胞溶解和炎症因子的释放来发挥重要的免疫调节作用。Wu 等33 通过 NA 测序分析发现，体内半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase-11/4)激活后，活化的 gasdermin 家族蛋白 D(GSDMD)可通过 Caspase-11/4-GSDMD 信号通路诱导细胞焦亡的发生，认为这也许是酒精性肝炎发病的机制之一。细胞内物质介导的细胞焦亡能够刺激并维持 ALD 的炎症反应循环状态。酒精在肝细胞中的代谢产物也会促进 OS 的生成，导致线粒体(Mt)功能发生障碍，最终会增加肝细胞对炎症细胞因子的敏感性 34。因此，可以通过降低或抑制细胞焦亡的发生，从而对 ALD 发生产生一定的预防及治疗作用。2药食同源食物对酒精性肝损伤的防治作用通过利用中国知网对“药食同源”进行检索，并筛选出其中具有解酒保肝作用的药食同源食物，发现主要有葛根、枳椇子、金银花、鲜芦根、甘草、蜂蜜等。2.1葛根葛根为豆科植物野葛的根，性凉味甘辛，归脾、胃、肺经，有解肌退热、生津止渴、升阳止泻、通经活络、解酒毒之功效35。现代研究表明，葛根能够通过抑制体内乙醇吸收、促进体内乙醇代谢、清除体内自由基等机制来发挥解酒护肝的作用36。王晶等37 研究发现，葛根中的葛根素能够抑制消化道对乙醇的吸收，加强乙醇在胃肠道的首过消除，减小了乙醇生物利用度，从而延长了醉酒小鼠的醉酒潜伏期并缩短了醒酒时间。侯景龙等38 认为，葛根可以提高体内 ADH 活性，从而促进乙醇在体内的分解代谢。王树深39 通过造模酒精性肝损伤模型小鼠，采用葛根提取物灌胃，结果发现，小鼠的体重、肝指数及肝功能指标得到明显改善，其机制与第2 期韩丽等:部分药食同源食物防治酒精性肝损伤研究进展59清除自由基和抗脂质过氧化有关。2.2枳椇子枳椇子为鼠李科枳椇属植物枳椇的干燥成熟种子，性平味甘酸，归心、脾经，有解酒毒、止渴除烦、止呕、利二便之功效40。枳椇子中化学成分丰富，国内外学者已从中分离得到 30 多个三萜皂苷、20 多个黄酮类化合物、12 个苯丙素类化合物和 4 个生物碱类化合物，药理实验证明，其有降血糖、抑菌以及解酒护肝等作用 41。研究发现，枳椇子解酒护肝的主要机制是通过促进乙醇代谢和抗肝脏脂质过氧化，如黄宽42 以枳椇子、山楂和刺五加组方，通过优化药物配比和提取工艺，制成了枳椇子解酒方，能够显著降低血清 ALT、AST、CHO 含量，具有良好的解酒护肝药效。郑晓晗等 43 以枳椇子水提液对小鼠预防性给药7 天后再制造小鼠急性酒精性肝损伤模型，结果发现，枳椇子水提液能通过促进胃肠运动来缓解醉酒程度。张楠等 44 采用基于 UPLC-MS 技术的代谢组学分析方法探究枳椇子的护肝作用机制，从代谢组学的角度阐明了枳椇子通过调节脂质代谢、三羧酸循环、磷脂代谢、氨基酸代谢、胆碱代谢、能量代谢等代谢通路预防 ALD。2.3金银花金银花是忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或初开花，味甘性寒，归肺、心、胃经，具清热解毒、疏散风寒之效用 35。现代研究发现，金银花中含有酚酸类、黄酮类、环烯醚萜类及三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、解热和保肝等作用 45-46。周建华等47 以金银花提取液 葛花提取液 蜂蜜=3 7 0.15 的比例制备的复合口服液，能够显著延长小白鼠的醉酒潜伏时间，增加小白鼠对酒精的耐受力，降低了小白鼠的整体醉酒率，对醉酒起到一定的缓解作用。胡成穆等 48 以金银花黄酮提取物给药免疫性肝损伤模型小鼠，发现金银花黄酮提取物可以显著降低免疫性肝损伤小鼠血清中升高的 ALT、AST 含量，降低肝匀浆中 MDA 水平，同时升高其低下的 SOD水平，表明金银花总黄酮具有一定的护肝作用。金银花发挥解酒护肝的作用主要与其能够抗氧化、抗炎症反应等机制有关。2.4鲜芦根芦根为禾本科植物芦苇的新鲜根茎，性甘味寒，归肺、胃经，具清热泻火、生津止渴、除烦止呕之功效 35。现代研究发现，芦根中含有丰富的维生素、碳水化合物、蛋白质、多糖、多酚等酚酸类成分，具有保肝、抗炎、抗氧化、清热等作用49。韩光磊等50 通过造大鼠免疫性肝纤维化模型，并于