白细胞介素相关基因多态性与...感性系统评价与meta分析_郑玲.pdf

书书书循证研究通信作者：姚向阳，：白细胞介素相关基因多态性与尘肺易感性系统评价与 分析郑玲，苏晶莹，伍定辉，姚向阳，（福建医科大学第三临床医学院，福建 福州 ；厦门大学附属第一医院 肺科，福建 厦门 ；厦门大学附属第一医院杏林分院 儿科，福建 厦门 ）摘要：目的综 合 分析白介 素（，）相关 基 因 多 态 性 与 尘 肺 病 的易感关联性。方 法检 索 、中国知网、等数据库，检索时间为建库至 年月日。名研究者独立提取资料并评价文献偏倚风险。采用 以及 软件，分别以等位基因模型、显性模型、隐性模型、共显性模型（种）、超显性模型等对 相关基因多态性与尘肺病易感的关联进行 分析。结果共纳入 篇文献，共计尘肺病例组 例，对照组 例。项关于（）多态位点 分析结果显示，隐性模型（，）、共显性模型 （，）与尘肺的易感风险相关。项关于 （）多态性分析结果显示，等位基因模型（，）、显性模型（，）、隐性模型（，）、共显性模型（）（，）与尘肺的易感风险有关。项有关 （）多态位点的 分析结果显示，显性模型（，）、共显性模型 （，）与尘肺的易感风险相关。项关于 （）多态位点的 分析结果显示，等位基因模型（，）与尘肺的易感风险相关。项关于（）多态位点的 分析结果显示等位基因模型（，）、显性模型（，）、共显性模型（，）（，）、超显性模型（，）与尘肺的易感风险有关。项研究 分析结果显示，（）、（）多态性与尘肺的易感风险有关联。而（）、（）、（）多态位点及其他白介素相关基因的多种基因模型的分析结果均显示与尘肺的易感风险无关。结论 （）、（）多态位点与尘肺的易感风险显著相关；（）、（）、（）多态位点与尘肺的易感风险可能有关；（）、（）多态位点与尘肺病的易感风险无关联；后续仍需多中心大样本量的研究进一步探讨分析。关键词：尘肺；白细胞介素；基因多态性；分析中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：，.，；.，；.，：，：.：，（），（），（），临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，（，），（）（，），（，），（，），（，），（）（，），（，），（）（，），（，），（，），（，），（，）（，）（，），：；尘肺病是一种在职业活动中长期吸入生产性矿物性粉尘并在肺内潴留而引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的疾病，是目前我国职业病中最常见和危害最严重的疾病。根据全国职业报告，我国职业性尘肺病新易感例 年报告 例，年报告 例，年报告 例，分别占当年新发职业病病例总数 、，年因尘肺病死亡 例。可见我国职业性尘肺病新易感例仍在全国各类职业病病例中居高不下。尘肺病早期可无明显症状，但晚期常常导致残疾甚至死亡。尘肺病的易感原因有很多，包括工作场所特征、宿主免疫反应和基因环境的相互作用等。近几年来，基因多态性与尘肺病易感性的研究越来受关注。白细胞介素（，）是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的一种细胞因子。细胞因子在广泛的生物过程中发挥作用，特别是在炎症和免疫反应中，是在接触二氧化硅和煤尘等矿物粉尘的人类中观察到的有毒和致病作用的重要介质。许多研究表明，相关基因多态性与人类许多疾病包括肺结核 、恶性肿瘤 、哮喘 、类风湿性关节炎 、脓毒症 及尘肺 等的发 生 有 关。近 年 来，有 关 研 究 对 、等相关基因与尘肺易感的遗传易感性进行了相关探讨，然而研究结果尚存在争议。王炜等 曾对 基因多态位点与尘肺病易感性进行系统评价，但该研究排除了少于篇同时研究一个 多态位点的文献，且仅对显性模型进行 分析。郝艳星等 曾对 基因 和 多态性与尘肺病易感性进行系统评价，但研究基因有限。目前关于 相关基因与尘肺病易感风险的大样本量相关研究较少，本文将通过全面收集相关文献进行综合分析 相关基因多态性与尘肺病的易感关联风险。资料与方法文献检索策略 计 算 机 检 索 数 据 库检 索 、中 国 知 网（）、等数据库，同时手工检索，并回溯纳入文献的参考文献，检索时间限定为建库至 年月日。检索方式为主题词和自由词相结合。中文检索词尘肺，矽肺，煤工尘肺，煤矽肺，石棉肺，肺尘埃沉着病，白介素，白细胞介素，基因。以万方数据库为例检索式：（尘肺 矽肺 临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，煤工尘肺 石棉肺 煤矽肺 肺尘埃沉着病）（白介素 白细胞介素 ）基因。英 文 检 索 词“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“，”、“”、“”、“，”、“（）”。以 为例检索式：（“”）“”“”“”“”“”“”“”（“”）“”“”“”）（“，”“”“”“，”“（）”）。文献筛选标准文献纳入标准（）研究类型为病例对照研究；（）研究的病例组均为尘肺人群，均符合尘肺诊断标准，对 照 组 为 接 触 职 业 性 粉 尘 的 健 康 人 群；（）研究给出明确的病例组样本量和对照组样本量；（）研究的指标为 相关基因，从文献中可直接或间接获得不同基因型、等位基因的分布数据；（）研究语种为中英文。文献排除标准（）合并其他疾病：如近期感染、免疫系统疾病、遗传代谢疾病等的患者；（）研究数据无法完整获取的文献；（）重复发表的文献或数据；（）综述等二手文献、个案报告。文献筛选、资料提取与质量评价文献筛选由郑玲和苏晶莹分别独立完成文献筛选、资料提取和文献质量评价，并交由伍定辉主任医师核对，出现意见分歧时共同协商讨论解决或由主任医师分析判定。通过阅读文献标题和摘要排除明显不符的文献，再对初筛后的文献通过阅读全文进一步排查。文献资料提取纳入文献的提取资料包括：（）一般资料：第一作者、发表年份、尘肺种类、国家、种族、样本量（病例组对照组）、检测的单核苷酸多态性（）、基因检测方法、病例组的年龄和接尘时间、对照组的年龄和接尘时间等。（）结局测量指标：病例组和对照组的各基因型数和等位基因数。文献质量评价由郑玲和苏晶莹参照遗传关联性研究报告规范行质量评价 以及依据文献 选取的 条标准对遗传关联性研究进行质量评价，以“是”（满足标准）、“否”（不满足标准）和“不清楚”（文献未描述）进行文献质量评价。由名评价员独立完成，意见不统一时，与伍定辉主任医师或姚向阳主任医师共同讨论，直到达成一致意见。统计学方法应用 以及 软件进行统计学数据分析。关联强度用风险比（，）表示，效应量用点估计及其 可信区间（，）表示；异质性分析采用检验与检验判断，若，表示无统计学上异质性，采用固定效应模型；若，表示存在统计学上异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型。明显的临床异质性采用亚组分析、敏感性分析或 回归分析等方法进行处理。采用漏斗图、法检验分析评估文献的发表偏倚。以 为差异有统计学意义。结果文献检索结果初步检索获得 篇相关文献，篇 文 献 进 入 全 文 阅 读 筛 选，最 终 篇 文献 ，共包含 组数据符合纳入和排除标准进入本研究。共计病例组 例，对照组 例。中国人群的研究 篇，国外人群的 研 究 为 篇，。其 中 矽 肺 研 究 项 ，煤 工 尘 肺 研 究 项，煤矽肺研究项，尘肺未分类研究项，。文献筛选流程情况见图，纳入文献基本情况见表。同一个基因位点有项及以上研究数据时纳入 分析，仅有单项数据报告时不能进行 分析。纳入 分析文献中各基因位点的基因型分布见表。其他有 种 基因仅有单篇文献研究，各基因型分布见表。临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，图文献筛选流程图 表纳入研究基本情况表 第一作者发表年份尘肺种类国家种族检测方法检测的 样本量（病例组对照组）年龄（岁）病例组对照组接尘时间（年）病例组对照组张政 尘肺中国黄种人 、矽肺伊朗高加索 （）、（）王德军 矽肺中国黄种人 （）麦志丹 矽肺中国黄种人 （）、（）麦志丹 中国黄种人 （），范雪云 矽肺中国黄种人 （）、（）、（），（）范雪云 中国黄种人 （）、（）、（），（）范雪云 尘肺中国黄种人 （）、（）、（）、（）、（）刘艳红 矽肺中国黄种人 （）刘艳红 中国黄种人 （）党占翠 中国黄种人 （）党占翠 中国黄种人 （）党占翠 中国黄种人 （）方国峰 矽肺中国黄种人 （）、（）、（）李翠兰 矽肺中国黄种人 李翠兰 中国黄种人 矽肺中国黄种人 （）矽肺中国黄种人 （），（）美国高加索 （），（）、（）美国高加索 （），（）、（）土耳其高加索 （）、（）、（）、（）临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，煤矽肺俄罗斯高加索 （）（）、（）（）、（）（）中国黄种人 （）矽肺中国黄种人 （）、（）、（）矽肺 保加利亚 高加索 矽肺 保加利亚 高加索 矽肺伊朗高加索 （）、（）、（）矽肺巴西混合 （）、（）中国黄种人 （）、（）、（）、（）、（）中国黄种人 、矽肺中国黄种人 （）、（）中国黄种人 、矽肺中国黄种人 （）、注：为无此项数据表纳入 分析文献的 基因多态位点的基因型分布汇总 第一作者发表年份尘肺种类种族样本量（病例组对照组）病例组 对照组 病例组 对照组 病例组 对照组等位基因病例组 对照组等位基因病例组 对照组（）麦志丹 矽肺中国 麦志丹 中国 范雪云 矽肺中国 范雪云 中国 党占翠 中国 矽肺中国 高加索 煤矽肺高加索 （）王德军 矽肺中国 范雪云 矽肺中国 范雪云 中国 矽肺中国 高加索 高加索 （）范雪云 矽肺中国 范雪云 中国 矽肺中国 矽肺混合 （）高加索 高加索 高加索 （）矽肺中国 高加索 高加索 高加索 （）范雪云 矽肺中国 范雪云 中国 （）范雪云 尘肺中国 高加索 高加索 煤矽肺高加索 临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，中国 （）范雪云 尘肺中国 刘艳红 矽肺中国 刘艳红 中国 党占翠 中国 （）李翠兰 矽肺中国 李翠兰 中国 李翠兰 矽肺中国 李翠兰 中国 （）李翠兰 矽肺中国 李翠兰 中国 （）李翠兰 矽肺中国 李翠兰 中国 （）麦志丹 矽肺中国 麦志丹 中国 矽肺中国 （）党占翠 中国 煤矽肺高加索 （）矽肺高加索 矽肺中国 张政 尘肺中国 中国 （）矽肺高加索 矽肺中国 注：为煤工尘肺；表示野生碱基，表示突变碱基，表示野生纯合基因型，表示杂合突变基因型，表示纯合突变基因型文献质量评价结果 篇纳入文献 ，未进行计算把握度、连锁不平衡检测、计算错误率、多重检验校正、重复性以及功能验证性试验；篇文献均未描述是否采用盲法，所有病例组和对照组均来自同一人群，同时描述了病例组人口学及临床信息。篇文献，未提及检验情况，其 余 文 献 均 符 合平 衡 检 测。篇 文献 ，进行了多态性的鉴定，篇文献，描述了人群分层分析。见图。图 篇纳入文献的偏倚风险评价 分析结果本研究对 种 相关基因分别采用等位基因模型、显性模型、隐性模型、共显性模型、超显性模型等进行 分析探讨其与尘肺易感性的相关性。（）多态位点与尘肺易感性的关 联 篇 纳 入 文 献 ，中 有 篇 文 临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，献，包括组数据提供了（）多态位点的各基因型和等位基因，包括病例组 例，对照组 例。对各基因模型数据进行异质性检验，时说明存在明显异质性，采用随机效应模型，无明显异质性，采用固定效应模型。分析结果见表。对各基因模型进一步行敏感性分析，隐性模型（）和共显性模型（）分别剔除 等 等的研究后，异 质 性 检 验分 别 降 低 为、，分析结果发生明显改变（，）、（，），剔除其他研究 分析结果明显 改 变。而 其 他 模 型，剔 除任 意 一 项 研 究 对 分析结果无明显改变。对各基因模型进一步回归分析显示，尘肺种类、种族值均，可能是异质性来源。表 （）多态性与尘肺易感性的 分析和亚组分析结果 （）基因模型亚组因素纳入研究数异质性检验结果（）值 分析结果 值效应模型等位基因模型 总计 随机尘肺种类矽肺 随机 随机煤矽肺 随机种族中国 随机高加索 随机显性模型 总计 随机尘肺种类矽肺 随机 随机煤矽肺 随机种族中国 随机高加索 随机隐性模型 总计 随机尘肺种类矽肺 随机 随机煤矽肺 随机种族中国 随机高加索 随机共显性模型 总计 随机尘肺种类矽肺 随机 随机煤矽肺 随机种族中国 随机高加索 随机共显性模型 总计 随机尘肺种类矽肺 随机 随机煤矽肺 随机种族中国 随机高加