生物医药行业专题报告：肿瘤伴随诊断共享赛道与精准医疗比翼齐飞-20190331-平安证券-26页.pdf

生物医药行业专题报告 肿瘤伴随诊断：共享赛道，与精准医疗比翼齐飞行业专题报告 行业报告 生物医药 生物医药 2019 年 03 月 31 日 请务必阅读正文后免责条款 强于大市（维持）强于大市（维持）行情走势图行情走势图 相关研究报告相关研究报告 行业周报*生物医药*带量采购进入落地阶段，把我细分龙头结构性机会 2019-03-25 行业周报*医药*医保目录调整在即，创新药产业链长期受益 2019-03-18 行业专题报告*生物医药*口腔系列专题报告之一：口腔医疗迎来黄金时代，消费升级催生蓝海市场 2019-03-12 行业周报*医药*科创板加速行业创新升级，肝素原料药涨价预期值得关注 2019-03-11 行业周报*生物医药*科创板细则出台，助推行业创新导向 2019-03-04 证券分析师证券分析师 叶寅叶寅 投资咨询资格编号 S1060514100001 021-22662299 YEYIN757PINGAN.COM.CN 倪亦道倪亦道 投资咨询资格编号 S1060518070001 021-38640502 NIYIDAO242PINGAN.COM.CN 基因、免疫异常与肿瘤发病息息相关，也为治疗带来可能途径基因、免疫异常与肿瘤发病息息相关，也为治疗带来可能途径引起肿瘤发病的根源是基因异常。一系列基因变化的积累导致信号通路、细胞分裂周期出现错误。该过程中涉及的细胞因子和受体蛋白质既是导致肿瘤发生和进展的关键要素，也是治疗肿瘤的可能靶点。另一方面，绝大部分肿瘤细胞能够被免疫系统及时识别并清除，并不会发展成为癌症。但在特定情况下，肿瘤细胞能够通过种种方式实现免疫逃逸，在人体内增殖积聚最终形成肿瘤。这也同时为肿瘤的治疗指出了一个新的方向：打破免疫逃逸，重新发挥人体免疫系统的杀伤能力。肿瘤伴随诊断：乘风而起，万里鹏程肿瘤伴随诊断：乘风而起，万里鹏程美国是目前伴随诊断技术与产品发展最领先的国家。在美国市场，肿瘤伴随诊断行业崛起于上世纪 90 年代，其扩张与精准药物的集中上市和普及节奏一致，两者共享高速赛道发展红利的逻辑已得到证实。而如今，这一情况也已经在国内出现。目前国内肿瘤伴随诊断市场约 10 亿元规模，技术平台以传统的 PCR、ISH、IHC 为主，市场参与者包括艾德生物、杨康博、罗氏等。受益于近年来肿瘤药降价进医保、新药上市加速等因素，肿瘤精准药物的渗透率正在快速提升。再加上新技术的突破和应用扩大了适用人群，伴随诊断市场空间进入高速释放期，长期市场空间有望达到百亿。我们认为由于实际应用领域不甚相同，PCR、IHC、NGS 等方法学将在市场上长期并存，新方法学不会颠覆既有市场。对于肿瘤伴随诊断企业而言，产品研发能力和渠道掌控能力才是竞争的核心要素。投资建议投资建议建议关注下列 A 股标的：（1）艾德生物：艾德生物：国内伴随诊断市场规模最大的龙头企业，以 PCR 伴随诊断试剂为核心业务，并积极部署 NGS 等平台。新获批的BRAC 检测试剂有望向肿瘤筛查延伸；（2）华大基因：华大基因：以 NGS 基因测序产品及服务为主营业务，目前收入主要来自 NIPT 为主的生育健康板块，但其旗下的复杂疾病板块也包含有肿瘤伴随诊断业务；（3）北陆药业：北陆药业：参股的世和基因是 NGS 肿瘤伴随诊断龙头，世和基因以服务形式提供众多肿瘤病种的基因检测，并可用于靶向药、免疫药物的用药指导。2018 年，世和的小 panel 伴随诊断试剂盒上市，进入标准化产品市场。请通过合法途径获取本公司研究报请通过合法途径获取本公司研究报 告，如经由未经许可的渠道获得研告，如经由未经许可的渠道获得研 究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告，请慎重使用并注意阅读研 究报告尾页的声明内容。究报告尾页的声明内容。-40%-30%-20%-10%0%10%20%Apr-18Jul-18Oct-18Jan-19沪深300生物医药证券研究报告 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 2/26 风险提示：风险提示：（1）产品降价风险 若诊断产品的价格因同业竞争、招标降价等原因出现较大降幅，可能会影响行业及公司的成长。（2）靶向药渗透率不及预期 如果抗肿瘤靶向药因价格、医保等因素导致渗透率不及预期，则可能减缓伴随诊断行业的发展。（3）新靶点的开发速度放缓 如果新靶点的发现速度较慢或者成药价值不足，可能会影响新靶点的药物开发速度，进而对行业发展速度产生不利影响。股票名称股票名称 股票代码股票代码 股票价格股票价格 EPS P/E 评级评级 2019-03-29 2017A 2018E 2019E 2020E 2017A 2018E 2019E 2020E 北陆药业 300016 10.13 0.24 0.30 0.37 0.47 41.69 33.52 27.15 21.60 推荐 艾德生物 300685 55.15 0.65 0.88 1.12 1.5 84.42 62.67 49.21 36.81 未评级 华大基因 300676 75.43 0.99 1.01 1.47 1.86 75.81 74.69 51.16 40.49 未评级 注1：以上盈利预测均系wind一致预期；注 2：由于艾德生物与北陆药业已公布 2018 年年报，因此这两个公司 2018E 栏显示的是公司 2018 年实际数值 证券研究报告 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 3/26 正文目录正文目录 前言前言.5 一、一、基因、免疫异常与肿瘤发病相关，也为治疗带来途径基因、免疫异常与肿瘤发病相关，也为治疗带来途径.5 1.1 肿瘤的根源是基因异常.5 1.2 免疫逃逸助长了肿瘤的发展.6 二、二、肿瘤伴随诊断：乘风而起，万里鹏程肿瘤伴随诊断：乘风而起，万里鹏程.7 2.1 望美国市场，发展逻辑清晰明了.7 2.2 观本土发展，PCR 主导，NGS 带来新驱动力.11 2.3 多因素助推，市场空间高速释放.14 2.4 研发、渠道并重，龙头企业具天然优势.20 三、三、A 股相关标的股相关标的.20 3.1 艾德生物.20 3.2 华大基因.22 3.3 世和基因（北陆药业旗下）.23 四、四、风险提示风险提示.24 4.1 产品降价风险.24 4.2 精准药物渗透率不及预期.24 4.3 新靶点的开发速度放缓.25 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 4/26 图表图表目录目录 图表 1 细胞在多个信号通路的调节下完成有丝分裂周期.5 图表 2 在不良理化因素刺激下，细胞转变为癌细胞.6 图表 3 FDA 获批的肿瘤相关伴随诊断产品.7 图表 4 美国伴随诊断产品上市数量（左轴）与靶向药上市数量（右轴）单位：个.10 图表 5 中国肿瘤伴随诊断（制造端）市场格局.11 图表 6 美国伴随诊断产品的各种方法学 单位：个.11 图表 7 国内肿瘤伴随诊断包括多种方法学.12 图表 8 NMPA 批准的 NGS 肿瘤伴随诊断产品.13 图表 9 国内靶向药市场份额逐渐上升.14 图表 10 国内样本医院靶向药销售逐年增长.14 图表 11 入选医保谈判目录的肿瘤药价格降低（第二批）.15 图表 12 入选医保谈判目录的肿瘤药价格降低（第三批）.16 图表 13 降价纳入医保后，靶向药实现快速放量（百片/百支）.17 图表 14 组织取样检测和血液取样的优缺点.18 图表 15 部分潜力靶点及对应分子.19 图表 16 艾德生物股权结构.21 图表 17 公司过往营收与增速（亿元）.21 图表 18 公司过往归母净利润与增速（亿元）.21 图表 19 公司已上市伴随诊断试剂产品.21 图表 20 公司收入结构（2018H1）.22 图表 21 公司复杂疾病业务收入结构（2016）.22 图表 22 北陆药业股权结构.23 图表 23 公司主要肿瘤检测服务产品.23 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 5/26 前言前言 随现代分子生物学技术的不断发展，恶性肿瘤的临床治疗正逐步向个体化、精准化的方向发展，以期获得更好的疗效和更小的副作用。瞄准参与肿瘤生长、增殖、演进、转移等环节的生物分子进行精准打击（靶向药物），或是激活人体免疫系统定向捕杀肿瘤细胞（免疫治疗），都是当今抗肿瘤领域的热门方向。伴随诊断是肿瘤精准治疗的前提。而作为肿瘤治疗产业链中的“卖水人”，伴随诊断试剂制造商与药企相互扶持共同成长，分享药品普及度提升带来的巨大市场。肿瘤的伴随诊断是一个值得关注的领域。我们长期跟踪肿瘤伴随诊断的发展。随 NGS 产品的获批，近期行业发生了较大变化，我们再次与多家业内龙头公司沟通并更新了观点，力求向资本市场及时传达行业最新情况。我们与市场观点的不同之处：（我们与市场观点的不同之处：（1）根据 PCR 和 NGS 伴随诊断产品的用途阐述二者的竞争关系，而非轻易抛出结论；（2）首家指出临床研究的难度和成本高，将促使行业优胜劣汰。一、一、基因基因、免疫异常与肿瘤发病、免疫异常与肿瘤发病相关相关，也为治疗带来途径，也为治疗带来途径 1.1 肿瘤的根源是基因异常肿瘤的根源是基因异常 引起肿瘤发病的根源是基因异常化。肿瘤细胞与正常细胞的主要区别包括以下七点：获得持续增殖信号、逆转生长抑制作用、实现增殖永生化、阻止程序性细胞凋亡、具有侵袭性、使基因组不稳定以增加表型变异、招募宿主细胞以促进肿瘤的生长和扩散。这些特征均来自细胞基因的异常。细胞的增殖是经过一系列复杂的信号转导后完成的。其中具有特定结构和功能的受体蛋白质和细胞因子均是由 DNA 以自身片段（即基因）为指南，mRNA 为媒介，氨基酸为原料构成的。因此基因决定了蛋白质特定的功能与作用。图表图表1 细胞在多个信号通路的调节下完成有丝分裂周期细胞在多个信号通路的调节下完成有丝分裂周期 资料来源：厚朴方舟、平安证券研究所 研究发现，一些基因表达的蛋白质或细胞因子会构成相互制约的信号通路，而信号通路的失衡与肿瘤的发生、发展和转移息息相关。按信号通路的功能，这些基因可分为肿瘤基因和肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因。每对基因作用相反，形成了具有正负调控作用的两大基因系统，维持着机体细胞的平衡。当机体受到一些不良的理化因素（如放射性物质等物理因素、亚硝胺等化学致癌物）刺激时，以上两对基因系统可能会发生各类异变（突变、重排等）并不断积累。例如肿瘤抑制基因活性降低甚至失去活性不表达，导致负性调控细胞周期（限制细胞增殖和突变修复）的信号通路失活；或者是肿 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 6/26 瘤基因被激活或过度表达，导致正性调控细胞周期（促进细胞增殖和产生突变）的信号通路过度活跃；最终突破了 DNA 的自我修复机制，正常细胞转变为癌细胞进而产生肿瘤。图表图表2 在不良理化因素刺激下，细胞转变为癌细胞在不良理化因素刺激下，细胞转变为癌细胞 资料来源：肿瘤基因的一种新的功能分类与概念、平安证券研究所 总而言之，肿瘤的发生源于一系列肿瘤的发生源于一系列基因基因变化的积累，进而导致信号通路、细胞分裂周期出现错误。变化的积累，进而导致信号通路、细胞分裂周期出现错误。过程中涉及多个关键细胞因子和受体蛋白质，这些细胞因子和受体蛋白质既是导致过程中涉及多个关键细胞因子和受体蛋白质，这些细胞因子和受体蛋白质既是导致肿瘤发生和进展肿瘤发生和进展的关键要素，也是治疗肿瘤的可能靶点。的关键要素，也是治疗肿瘤的可能靶点。患者个体的基因异变患者个体的基因异变存在特异性，并可能随病程进展而改变，呈现出不稳定性。存在特异性，并可能随病程进展而改变，呈现出不稳定性。进而导致患者的临床特征和治疗效果在不同个体、不同阶段间也会出现差异，治疗也需要随之做出调整。1.2 免疫逃逸助长了肿瘤的发展免疫逃逸助长了肿瘤的发展 基因传递异常导致人体产生非正常细胞的情况时有发生，其中绝大部分能够被免疫系统及时识别并清除，并不会发展成为癌症。但在特定情况下，肿瘤细胞能够通过种种方式逃避免疫系统的监测和攻击，在人体内增殖积聚最终形成肿瘤。这种现象称之为肿瘤的免疫逃逸。引起肿瘤免疫逃逸的机制复杂多样，大致可以分为以下 6 种：（1）低免疫原性：）低免疫原性：部分肿瘤细胞缺乏 MHC I 类分子，或缺乏可以被 MHC 呈递的蛋白，导致免疫系统接收不到异常信号；（2）抗原缺失）抗原缺失/调变：调变：免疫原性强的肿瘤细胞易于发现易于消灭，而抗原与正常细胞接近、或是细胞表面特征抗原较少的肿瘤细胞则有机会逃脱，因此经过多次增殖后，免疫原性低的肿瘤细胞会占据主要地位；（3）缺乏共刺激信号：）缺乏共刺激信号：肿瘤细胞表面缺乏共刺激信号的表达，无法激活 T 细胞，反而可能导致对肿瘤抗原应答的 T 细胞产生耐受；（4）凋亡抵抗与反凋亡：）凋亡抵抗与反凋亡：Fas 与配体 FasL 是细胞凋亡相关的膜表面分子，靶细胞表面的 Fas 与CTL 细胞表面的 FasL 结合会触发靶细胞的凋亡程序，促使其凋亡。部分肿瘤细胞存在下调 Fas、上调凋亡抑制基因，减少免疫攻击的情况，甚至有肿瘤基因高表达 FasL，引起相关 T 细胞的凋亡；生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 7/26 （5）肿瘤免疫抑制：）肿瘤免疫抑制：肿瘤细胞产生免疫抑制分子，如 TGF-、IL-10、IDO、PD-L1 等，抑制免疫应答，或诱导调节性 T 细胞抑制免疫应答；（6）豁免区域：）豁免区域：肿瘤分泌的各类因子在其周围构成物理屏障，隔断正常免疫反应。在这些免疫逃逸机制的作用下，人体免疫系统忽略了肿瘤的存在，肿瘤细胞得以存活和增殖，最终发展为癌症。这也同时为肿瘤的治疗指出了一个新的方向：打破免疫逃逸，重新发挥人体免疫系统为肿瘤的治疗指出了一个新的方向：打破免疫逃逸，重新发挥人体免疫系统的杀伤能力。的杀伤能力。二、二、肿瘤肿瘤伴随诊断：乘风而起，万里鹏程伴随诊断：乘风而起，万里鹏程 肿瘤用药要向精准发展，判断药物与患者的匹配度是无法绕过的前提条件。这类帮助医生评价患者是否适合某种药物的检测被称之为伴随诊断（Companion Diagnostics，CDx）。对靶向药物而言，作用机理决定了用药对象应该严格限定在靶点阳性的患者。例如吉非替尼、厄洛替尼只适用于发生 EGFR 突变的患者；克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼要求患者存在 ALK 突变。这种对应关系早已形成共识并由指南明文规定。而以免疫检查点抑制剂为代表的精准免疫药物目前主要用于无驱动基因突变的癌症治疗。与靶向药物类似，这些精准免疫药物在不同患者身上展现出的疗效有很大的差异。以 PD-1 抑制剂为例，如果不对用药人群进行筛选，不少临床试验的总体样本客观缓解率（ORR）仅在 20%左右。但在通过PD-L1、TMB、MSI 等指标筛选的患者身上，药品的有效率有望提高到 40%以上。尽管目前国内实际临床中盲用 PD-1 的现象非常普遍，但随研究进展，精准免疫用药的机理日渐清晰，标准化的伴随诊断也将逐步得到认可。总而言之，肿瘤的伴随诊断需求将随精准用药的普及快速释放。2.1 望美国市场，发展逻辑清晰明了望美国市场，发展逻辑清晰明了 美国是目前伴随诊断技术与产品发展最领先的国家，占据全球 30%以上的伴随诊断市场。截止 2019年 3 月，FDA 已批准了 36 个伴随诊断产品，其中肿瘤或肿瘤相关伴随诊断产品多达 34 个（31 个伴随靶向药，3 个伴随免疫检查点抑制剂）。图表图表3 FDA 获批的肿瘤相关伴随诊断产品获批的肿瘤相关伴随诊断产品 产品产品 试剂制造商试剂制造商 伴随诊断药物伴随诊断药物 BRACAnalysis CDxBRACAnalysis CDx Myriad Genetic Laboratories,Inc.乳腺癌乳腺癌 奥拉帕利 Talazoparib 卵巢癌卵巢癌 奥拉帕利 芦卡帕利 therascreen EGFR RGQ PCR Kittherascreen EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester,Ltd.非小细胞肺癌非小细胞肺癌 吉非替尼 阿法替尼 达克替尼 cobas EGFR Mutation Test v2cobas EGFR Mutation Test v2 Roche Molecular Systems,Inc.非小细胞肺癌（组织与血浆）非小细胞肺癌（组织与血浆）厄洛替尼 奥西替尼 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 8/26 产品产品 试剂制造商试剂制造商 伴随诊断药物伴随诊断药物 吉非替尼 PDPD-L1 IHC 22C3 pharmDxL1 IHC 22C3 pharmDx Dako North America,Inc.非小细胞肺癌、胃和胃食管腺癌、非小细胞肺癌、胃和胃食管腺癌、帕姆单抗 VENTANA PDVENTANA PD-L1(SP142)AssayL1(SP142)Assay Ventana Medical Systems,Inc.非小细胞肺癌、膀胱上皮癌非小细胞肺癌、膀胱上皮癌 Atezolizumab Abbott RealTiAbbott RealTimeme IDH1IDH1 Abbott Molecular,Inc.急性髓细胞样白血病急性髓细胞样白血病 Ivosidenib MRDx BCRMRDx BCR-ABL TestABL Test MolecularMD Corporation 慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病 尼洛替尼 FoundationOne CDxFoundationOne CDx Foundation Medicine,Inc.非小细胞肺癌非小细胞肺癌 阿法替尼 吉非替尼 厄洛替尼 奥西替尼 阿来替尼 克唑替尼 色瑞替尼 达拉非尼联合曲美替尼 黑色素瘤黑色素瘤 达拉非尼 维罗非尼 曲美替尼或可美替尼联合维罗非尼 乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 帕托珠单抗 曲妥珠单抗-美坦新偶联物 结直肠癌结直肠癌 西妥昔单抗 帕尼单抗 卵巢癌卵巢癌 芦卡帕利 VENTANA ALK(D5F3)CDx VENTANA ALK(D5F3)CDx AssayAssay Ventana Medical Systems,Inc.非小细胞肺癌非小细胞肺癌 色瑞替尼 克唑替尼 阿来替尼 Abbott RealTiAbbott RealTimeme IDH2IDH2 Abbott Molecular,Inc.急性髓细胞样白血病急性髓细胞样白血病 恩西地平 Praxis Praxis Extended RAS PanelExtended RAS Panel Illumina,Inc.结直肠癌结直肠癌 帕尼单抗 Oncomine Dx Target TestOncomine Dx Target Test Life Technologies Corporation 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 达拉非尼 曲美替尼 克唑替尼 吉非替尼 LeukoStrat CDx FLT3 Mutation LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Invivoscribe 急性髓细胞样白血病急性髓细胞样白血病 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 9/26 产品产品 试剂制造商试剂制造商 伴随诊断药物伴随诊断药物 AssayAssay Technologies,Inc.米哚妥林 FoundationFocus FoundationFocus CDxCDxBRCABRCA AssayAssay Foundation Medicine,Inc.卵巢癌卵巢癌 芦卡帕利 Vysis CLL FISH Probe KitVysis CLL FISH Probe Kit Abbott Molecular,Inc.B B 细胞慢性髓细胞白血病细胞慢性髓细胞白血病 维奈妥拉 PDGFRBPDGFRB FISH for Gleevec FISH for Gleevec Eligibility in Myelodysplastic Eligibility in Myelodysplastic Syndrome/Myeloproliferative Syndrome/Myeloproliferative Disease(MDS/MPD)Disease(MDS/MPD)ARUP Laboratories,Inc.骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症/骨髓增生疾病骨髓增生疾病 伊马替尼 cobas KRAS Mutation Testcobas KRAS Mutation Test Roche Molecular Systems,Inc.结直肠癌结直肠癌 西妥昔单抗 帕尼单抗 therascreen KRAS RGQ PCR Kittherascreen KRAS RGQ PCR Kit Qiagen Manchester,Ltd.结直肠癌结直肠癌 西妥昔单抗 帕尼单抗 Dako EGFR pharmDx KitDako EGFR pharmDx Kit Dako North America,Inc.结直肠癌结直肠癌 西妥昔单抗 帕尼单抗 Dako cDako c-KIT pharmDxKIT pharmDx Dako North America,Inc.胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤 伊马替尼 INFORM HERINFORM HER-2/neu2/neu Ventana Medical Systems,Inc.乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 PathVysion HERPathVysion HER-2 DNA Probe Kit2 DNA Probe Kit Abbott Molecular Inc.乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 PATHWAY antiPATHWAY anti-Her2/neu(4B5)Her2/neu(4B5)Rabbit Monoclonal Primary Rabbit Monoclonal Primary AntibodyAntibody Ventana Medical Systems,Inc.乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 InSite HerInSite Her-2/neu KIT2/neu KIT Biogenex Laboratories,Inc.乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 SPOTSPOT-LIGHT HER2 CISH KitLIGHT HER2 CISH Kit Life Technologies Corporation 乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 Bond Oracle HER2 IHC SystemBond Oracle HER2 IHC System Leica Biosystems 乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 HER2 CISH pharmDx KitHER2 CISH pharmDx Kit Dako Denmark A/S 乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 INFORM HER2 Dual ISH DNA INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe CocktailProbe Cocktail Ventana Medical Systems,Inc.乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 HercepTestHercepTest Dako Denmark A/S 乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗-美坦新偶联物 胃癌胃癌&胃食管癌胃食管癌 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 10/26 产品产品 试剂制造商试剂制造商 伴随诊断药物伴随诊断药物 曲妥珠单抗 HER2 FISH pharmDx KitHER2 FISH pharmDx Kit Dako Denmark A/S 乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗-美坦新偶联物 胃癌胃癌&胃食管癌胃食管癌 曲妥珠单抗 THXID BRAF KitTHXID BRAF Kit bioMrieux Inc.黑色素瘤黑色素瘤 Encorafenib 联合 Binimetinib 曲美替尼 达拉非尼 VysisVysis ALK Break Apart FISH ALK Break Apart FISH Probe KitProbe Kit Abbott Molecular Inc.非小细胞肺癌非小细胞肺癌 克唑替尼 cobas 4800 BRAF V600 Mutation cobas 4800 BRAF V600 Mutation TestTest Roche Molecular Systems,Inc.黑色素瘤黑色素瘤 维罗非尼 可美替尼联合维罗非尼 VENTANA PDVENTANA PD-L1(SP142)AssayL1(SP142)Assay Ventana Medical 三阴乳腺癌三阴乳腺癌&非小细胞肺癌非小细胞肺癌&膀胱上皮癌膀胱上皮癌 Atezolizumab 资料来源：FDA、平安证券研究所 由于“伴随”的特性和 FDA 的审批要求，伴随诊断行业的崛起与精准药物的集中上市与普及节奏一致。从获批时间上看，美国的肿瘤伴随诊断产业集中爆发于 2010 年后，2011-2018 年共 24 个新产品上市，并有多个产品更新了伴随药品、适应症或联用方案。图表图表4 美国伴随诊断产品上市数量（左轴）与靶向药上市数量（右轴）美国伴随诊断产品上市数量（左轴）与靶向药上市数量（右轴）单位：个单位：个 资料来源：FDA、平安证券研究所 伴随诊断业务作为“卖水者”携手肿瘤精准药物共同享受高速赛道发展红利的逻辑已在美国市场得伴随诊断业务作为“卖水者”携手肿瘤精准药物共同享受高速赛道发展红利的逻辑已在美国市场得到证实，如今这一趋势也在国内到证实，如今这一趋势也在国内显现显现。这其中，靶向药物的发展更为成熟，其对应伴随诊断的理论及实际应用也更加明确，正随着靶向药需求的释放进入飞速扩张阶段。0 02 24 46 68 8101012120 02 24 46 68 8上市靶向药上市靶向药CDx-新上市新上市CDx-增补增补 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 11/26 2.2 观本土发展，观本土发展，PCR 主导，主导，NGS 带来新带来新驱动力驱动力（1）方法学多样，）方法学多样，传统传统平台平台龙头明确龙头明确 国内肿瘤伴随诊断市场规模缺乏可信的权威数据，根据业内公司推测与行业调研判断，目前行业（制造端）体量大约在 10 亿元左右。市场参与者 20 余家，以国产品牌为主，其中具有一定规模的公司屈指可数，包括厦门艾德、雅康博等。燃石、世和等过去以提供院外检测为主的公司，将其服务收入折合为产品收入后估计规模也在上亿元水平。外资品牌则包括罗氏、凯杰等，但所占市场份额并不大（尤其是凯杰，2018 初其 EGFR 突变检测试剂盒注册证过期后甚至没有及时续证）。图表图表5 中国肿瘤伴随诊断（制造端）市场格局中国肿瘤伴随诊断（制造端）市场格局 资料来源：平安证券研究所 肿瘤的伴随诊断基于多种方法学平台。常用的包括 IHC（免疫组化）、PCR、ISH（原位杂交，包括FISH、CISH 等）、NGS 等等。从美国来看，IHC 和 PCR 是使用最多的方法学。图表图表6 美国伴随诊断产品的各种方法学美国伴随诊断产品的各种方法学 单位：个单位：个 资料来源：FDA、平安证券研究所 中国市场的情况与美国类似，不过 PCR 产品占比更大。基于 PCR 的各细分技术平台主要用于基因层面突变、缺失、插入等的检测，是目前泛用性最广的选择；IHC 依据抗原抗体特异性结合原理判定细胞内特殊蛋白质，是成熟的病理鉴定技术，在伴随诊断发展早期广为使用；而 ISH 平台多用于检测染色体异常，对应基因扩增的判定，现有标准化产品艾德生物艾德生物雅康博雅康博上海源奇上海源奇友芝友友芝友罗氏罗氏其他其他02468PCRIHCISHNGS 生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 12/26 主要是用于 HER2、TOP2A 等检测。也有少数企业用焦磷酸测序、流式荧光等方法学实现，但未形成主流。图表图表7 国内肿瘤伴随诊断包括多种方法学国内肿瘤伴随诊断包括多种方法学 靶点靶点 FISHFISH PCRPCR 基因芯片基因芯片 NGSNGS ALK 益善生物等 艾德生物 燃石医学 诺禾致源 世和基因 艾德生物 BCR/ABL 金菩嘉 安必平 BRAF 益善生物 雅康博、艾德生物、友芝友、源奇生物等 赛乐奇 燃石医学 诺禾致源 世和基因 艾德生物 EGFR 安必平、金菩嘉、益善生物 为真生物、雅康博、艾德生物、友芝友、源奇生物等 燃石医学 诺禾致源 世和基因 艾德生物 HER-2 安必平、长光华医、金菩嘉、益善生物、鑫诺美迪等 世和基因 艾德生物 KRAS 益善生物 金菩嘉、艾德生物、友芝友、雅康博、源奇生物等 赛乐奇 燃石医学 诺禾致源 世和基因 艾德生物 NRAS 艾德生物、雅康博、友芝友 艾德生物 PIK3CA 益善生物 雅康博、艾德生物、友芝友、诺禾致源 艾德生物 ROS1 艾德生物、友芝友 诺禾致源 世和基因 艾德生物 TOP2A 金菩嘉、安必平、益善生物 资料来源：CFDA、平安证券研究所 以 PCR 等技术主导的传统伴随诊断市场格局已较为明确。艾德生物等市占率靠前的龙头公司们较早介入行业取得了先发优势，并在此基础上嫁接研发与渠道能力，经反复强化后地位日趋稳固。（2）NGS 平台平台崭露头角崭露头角，引入，引入新驱动力新驱动力 根据目前人类对肿瘤靶基因和靶向药的认知，PCR 等传统方法学足以胜任大部分伴随诊断需求，并在成本和速度上具有更高的性价比。但随着人类对基因信息的解读和利用能力日趋增强，仅仅检测已知且有限的位点将不再足够，多基因、中大 panel 的检测需求正在扩大。再加上测序正走向便捷、快速、低成本，NGS 技术在肿瘤基因突变检测中的应用也有望变得更加广泛。美国市场的第一个 NGS 肿瘤伴随诊断产品是 2016 年上市的 CDxBRCA Assay，来自罗氏旗下Foundation Medicine，用于为小分子靶向药芦卡帕利治疗卵巢癌提供指导。2017 年又有 3 个产品获批，其中最著名的是同样来自 Foundation Medicine 的首个泛肿瘤伴随诊断检测 FoundationOne CDx，覆盖多达 17 项疗法，且有望在未来持续增加。生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 13/26 国内的 NGS 伴随诊断近几年发展也非常迅速，但主要以医院样本外送的服务形式存在。这一局面在2018 年中被打破，燃石医学的 EGFR/ALK/BRAF/KRAS 检测试剂盒获批，宣告 NGS 伴随诊断正式进入规范市场。截止 2018 年底 NMPA 已批准了 4 个基于 NGS 技术的伴随诊断产品，分别来自燃石基医学、诺禾致源、世和基因和艾德生物。此外，其他如雅康博等以 PCR 产品见长的业内公司也在 NGS 方向上做了前瞻性储备。图表图表8 NMPA 批准的批准的 NGS 肿瘤肿瘤伴随诊断产品伴随诊断产品 公司公司 燃石医学燃石医学 诺禾致源诺禾致源 世和基因世和基因 艾德生物艾德生物 获批时获批时间间 2018-07 2018-08 2018-09 2018-11 检测靶检测靶点点 EGFR/ALK/BRAF/KRAS EGFR/KRAS/BRAF/PIK3CA/ALK/ROS1 EGFR/ALK/ROS1/BRAF/KRAS/HER2 EGFR/ALK/ROS1/RET/KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF/HER2/MET 仪器平仪器平台台 Illumina Life Illumina Illumina 检测样检测样本本 石蜡包埋 石蜡包埋 石蜡包埋 石蜡包埋 覆盖疾覆盖疾病病 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌&结直肠癌 伴随诊伴随诊断断 用途用途 吉非替尼&埃克替尼(EGFR:19del,L858R)奥西替尼(EGFR:T790M)克唑替尼(ALK 重排/融合)吉非替尼(EGFR:19del,L858R)奥西替尼(EGFR:T790M)克唑替尼(ALK&ROS1 重排/融合)吉非替尼&埃克替尼(EGFR:19del,L858R)奥西替尼(EGFR:T790M)克唑替尼(ALK&ROS1 重排/融合)吉非替尼(EGFR:19del,L858R)奥西替尼(EGFR:T790M)克唑替尼(ALK&ROS1 重排/融合)西妥昔单抗(KRAS 野生型)资料来源：NMPA、平安证券研究所 从中长期看，方法学方法学的进化的进化可能可能成为行业成为行业进化进化的的新驱动新驱动力力。NGS 技术普及后肿瘤的伴随诊断有望不再局限于已知基因已知位点，将检测上升到新的高度。（3）不同平台各有优势，不同平台各有优势，PCR 不会被快速取代不会被快速取代 NGS 伴随诊断试剂盒的问世引起了资本市场对传统方法学产品的担忧。但如果仔细分辨市场的医疗需求就会发现固然 NGS 的广泛使用是趋势，以 PCR 为代表的传统方法学仍会在短、中期内得到广泛使用，不会迅速被 NGS 取代：真实应用场景重叠度不高真实应用场景重叠度不高 根据检测基因数目的不同，伴随诊断可分为小 panel（一般包含十几个及以下基因）、中 panel（几十个到上百个基因）和大 panel（数百个基因）。受制于靶点的发现和药物开发进度，目前能够指导肿瘤靶向用药的基因数量有限，小 panel 就足以满足绝大多数临床需求。而中、大 panel 主要用于检测 MSI（微卫星不稳定）或是 TMB（肿瘤突变负荷）。不同 panel 的应用场景是互相割裂的。生物医药行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 14/26 而 NGS 的技术特性决定了其优势集中在中、大 panel 领域，尽管小 panel 的 NGS 试剂盒已经上市，其实际应用场景也是和 PCR 互相割裂的，并不会快速替代 PCR 产品。另一方面，血液中肿瘤 DNA 含量很低，目前 NGS 还难以实现血液检测，不论是美国还是中国，上市的血液伴随诊断产品均使用的是 PCR 平台。成本成本和效率和效率是普及的前提，是普及的前提，PCR 仍有显著优势仍有显著优势 另一方面，NGS 测序仪的开机固定成本较高，若和 PCR 一样以产品形式进入医院，对医院的检测样本数量有非常高的要求。目前测试样本数量多到足以稀释固定成本的医院全国仅 30 家左右，其他医院使用 NGS 做伴随诊断会面临固定成本过高或是积攒样本时间过长影响检测效率的矛盾。因此对大部分医院而言，使用 PCR 等传统产品进行伴随诊断仍是经济、效率的选择。2.3 多因素助推，市场空间高速释放多因素助推，市场空间高速释放 目前肿瘤伴随诊断市场规模尚小，但在精准用药迅速普及的背景下行业整体增速有望达到 30%以上。我们判断行业还将继续维持快速增长，主要的成长驱动因素如下：（1）精准药物）精准药物渗透率渗透率提升提升，多基因检测带动需求多基因检测带动需求 从 PDB 数据可以看到，在我国抗肿瘤药市场上常规化疗药物仍占据主导地位。2017 年国内样本医院抗肿瘤药大类中，铂化合物类+抗代谢药+烷化剂+植物药的传统药物市场占据半壁江山，但是小分子靶向药和单抗药物使用量和占比正在增加。而在国际市场上，根据彭博的样本数据推算，目前抗肿瘤用药领域已形成了以小分子靶向药（39.46%）和单抗（32.90%）为主导的格局。图表图表9 国内靶向药市场份额逐渐上升国内靶向药市场份额逐渐上升 图表图表10 国内国内样本医院靶向药样本医院靶向药销售逐年增长销售逐年增长 资料来源：PDB、平安证券研究所 资料来源：彭博、平安证券研究所 目前国内可及的肿瘤靶向药物与免疫检查点抑制剂比欧美等发达国家少。截止 2019 年 3 月，NMPA已批准 30 余个靶向药物和 4 个免疫检查点抑制剂上市。限制精准药物在国内广泛使用的主要因素除了注册速度外，还在于高昂的价格（大多处于专利期内或是专利过期较短，缺少类似物），有能力承受的患者数量十分有限。随近年一系列政策变革以及类似药物的上市，这种情况正在发生变化。我们判断国内抗肿瘤精准用药的崛起趋势将持续，且增速有望更上一层楼。8%9%9%9%9%10%10%11%11