生物医药行业深度报告：抗病毒药物方兴未艾仍存大量未满足需求-20200214-平安证券-39页.pdf

行业深度报告 抗病毒药物方兴未艾，仍存大量未满足需求 行业深度报告 行业报告 生物医药生物医药 2020 年 02 月 14 日 请务必阅读正文后免责条款 强于大市强于大市（维持维持）行情走势图行情走势图 相关研究报告相关研究报告 行业深度报告*生物医药*生物医药产业是抗击冠状病毒的先锋 2020-02-04 行业周报*生物医药*助力抗击疫情，生物医药产业战略价值凸显 2020-02-03 行业动态跟踪报告*生物医药*疫苗批签发跟踪：国产 PCV 与 HPV 疫苗获批上市 2020-01-15 行业周报*生物医药*年报季来临，关注业绩超预期标的和板块 2020-01-12 行业周报*生物医药*关注业绩可能超预期以及政策免疫标的 2020-01-06 证券分析师证券分析师 韩盟盟韩盟盟 投资咨询资格编号 S1060519060002 021-20600641 HANMENGMENG005PINGAN.COM.CN 叶寅叶寅 投资咨询资格编号 S1060514100001 021-22662299 YEYIN757PINGAN.COM.CN 单击此处输入文字。病毒性疾病是人类健康主要杀手之一病毒性疾病是人类健康主要杀手之一。人类常见的流感、艾滋病、肝炎、新型冠状病毒肺炎等都是由病毒引起的传染性疾病。我国仅慢性乙肝患者就高达 2000 万-3000 万。病毒性疾病是目前人类健康的主要威胁之一，抗病毒药物大有用武之地。目前抗病毒药物靶点众多，其中以核苷类似物最为常见。国际市场：国际市场：AIDSAIDS 药物成药物成全球抗病毒市场全球抗病毒市场中坚力量中坚力量。2019 年全球抗病毒药物市场约 564 亿美元，抗肝炎病毒药和抗 HIV 药物分别占比 39%和 36%。目前抗 HCV 药物脉冲式放量高峰已过，全球市场增速有所放缓。而 AIDS市场在慢病化和新型抗 HIV 药物快速迭代背景下，成为遏制抗病毒药物整体颓势的中坚力量。2018 年全球 Top15 抗病毒药物中，用于 AIDS 的有12 款。国内市场：乙肝药物主导，国内市场：乙肝药物主导，丙肝丙肝和和 AIDSAIDS 市场有望扩容市场有望扩容。国内抗病毒药物以乙肝适应症为主，恩替卡韦一枝独秀，但受带量采购等降价政策影响，替诺福韦、丙酚替诺福韦有望接替成长。随着 2017 达拉他韦和阿舒瑞韦国内上市，我国迎来丙肝治愈时代，丙肝市场有望快速扩容，以歌礼制药为代表的国内企业在 DAAs 药物研发不断取得突破。我国 AIDS 市场受国家免费用药政策影响，规模提升缓慢。在慢病化和新型抗 HIV 争相上市背景下，我国 AIDS 市场颇具看点。2019 年丙肝药物择必达、丙通沙、夏帆宁和 AIDS 药物捷扶康通过降价进入医保，可及性大幅提升。而得益于近几年流感流行趋势加剧，抗流感病毒药物快速增长，其中奥司他韦占据超80%市场份额。投资建议：新型冠状病毒肺炎疫情的持续，将大幅增加投资建议：新型冠状病毒肺炎疫情的持续，将大幅增加-干扰素、洛匹干扰素、洛匹那韦那韦/利托那韦、利巴韦林利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦、瑞德西韦等相关抗病毒药物的使用等相关抗病毒药物的使用，建议关注特宝生物、未名生物、安科生物、博瑞医药等；同时，新冠疫情将提升市同时，新冠疫情将提升市场对抗病毒药物领域的关注度场对抗病毒药物领域的关注度。1）乙肝领域，虽然受药品降价影响市场有所下滑，但整体需求量仍在提升，新获批的丙酚替诺福韦前景广阔，建议关注正大天晴、科伦药业；2）丙肝领域，国内认知率、诊疗率有望提升，带动 DAAs 放量，建议关注国内丙肝新药研发进度靠前的企业，如歌礼制药；3）AIDS 领域，慢病化及新型抗 HIV 药物的可及性提升有望带来市场扩容，建议关注华海药业，以及即将在科创板上市的前沿生物；4）流感领域，奥司他韦快速放量，建议关注东阳光药。风险提示：风险提示：1）研发风险：新药研发投入大、风险高，存在不及预期或失败可能；2）流行病学变化风险：如流感等传染病的流行情况存在一定不确定性；3）药品降价风险：目前受带量采购等政策影响，药品价格有大幅下降的风险。-20%0%20%40%60%Feb-19 May-19Aug-19Nov-19沪深300生物医药证券研究报告 请通过合法途径获取本公司研究报请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。究报告尾页的声明内容。生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 2/39 股票名称股票名称 股票代码股票代码 股票价格股票价格 EPS P/E 评级评级 2020-02-13 2018 2019E 2020E 2021E 2018 2019E 2020E 2021E 科伦药业 002422.SZ 25.66 0.84 0.88 1.02 1.19 30.55 29.16 25.16 21.56 推荐 歌礼制药 1672.HK 4.19-0.01-0.03-0.09-0.06-419.00-139.67-46.56-69.83 未评级 华海药业 600521.SH 21.22 0.09 0.59 0.7 0.81 235.78 35.97 30.31 26.20 未评级 特宝生物 688278.SH 42.2 0.04 0.15 0.23 0.32-281.33 183.48 131.88 未评级 安科生物 300009.SZ 16.13 0.26 0.28 0.45 0.58 62.04 57.61 35.84 27.81 未评级 博瑞医药 688166.SH 62.54 1.51 0.26 0.36 0.47-240.54 173.72 133.06 未评级 注：未评级公司为 Wind 一致预测 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 3/39 正文目录正文目录 一、一、病毒性疾病是人类健康主要杀手之一病毒性疾病是人类健康主要杀手之一.7 1.1 人类对病毒的认识由浅及深.7 1.2 病毒性疾病广泛流行.9 二、二、抗病毒药物靶点众多，抗病毒药物靶点众多，HIV 及肝炎市场占据主导及肝炎市场占据主导.14 2.1 抗病毒药物靶点众多，核苷类似物是最大类别.14 2.2 抗 HIV 药物成全球市场增长中坚力量，国内市场以乙肝适应症为主.16 三、三、主要适应症抗病毒药物分析主要适应症抗病毒药物分析.18 3.1 乙肝：恩替卡韦稳坐头把交椅，替诺福韦初露锋芒值得关注.18 3.2 丙肝：DAAs 开启丙肝治愈时代.22 3.3 AIDS：慢病化有望促进市场规模提升.25 3.4 流感：快速增长的抗病毒药物领域.28 3.5 抗疱疹病毒药物：以“洛韦”类药物为主，市场规模保持稳定.29 3.6 广谱抗病毒药物：干扰素和利巴韦林是代表性品种.31 四、四、新型冠状病毒的抗病毒治疗分析新型冠状病毒的抗病毒治疗分析.33 五、五、投资建议投资建议.37 六、六、风险提示风险提示.38 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 4/39 图表图表目录目录 图表 1 病毒发现和研究历程.7 图表 2 病毒机构示意图.8 图表 3 病毒根据核酸类型分类.8 图表 4 常见人类病毒感染性疾病.9 图表 5 流感病毒分类示意图.10 图表 6 我国流感每月报告发病数.10 图表 7 2017 年全球及中国艾滋病人数.11 图表 8 我国历年新增报告艾滋病发病人数.11 图表 9 五种肝炎病毒比较.12 图表 10 2018 年乙肝流行病学数据（百万人）.12 图表 11 我国历年新增报告乙肝发病人数.12 图表 12 丙型肝炎的自然史.13 图表 13 我国丙肝每年新发病例及增速.13 图表 14 8 种感染人类的疱疹病毒.14 图表 15 生物遗传中心法则及核苷类似物靶点示意图.15 图表 16 主要抗病毒药物类别介绍.15 图表 17 全球抗病毒药物市场.16 图表 18 2019 年全球抗病毒药物市场适应症格局.16 图表 19 全球主要抗病毒药物类别介绍.16 图表 20 样本医院抗病毒药物规模及增速.17 图表 21 2018 年样本医院抗病毒药物格局.17 图表 22 2018 年样本医院抗病毒药物 Top15.17 图表 23 慢性 HBV 感染抗病毒治疗适应症的选择流程.18 图表 24 NAs 耐药挽救治疗方案.18 图表 25 国内样本医院抗 HBV 药物市场规模及增速.19 图表 26 国内样本医院抗 HBV 药物品种格局变化情况.19 图表 27 样本医院恩替卡韦销售额及增速.20 图表 28 样本医院恩替卡韦（0.5mg）销售量及增速.20 图表 29 直辖市样本医院恩替卡韦（0.5mg）销售额及增速.20 图表 30 直辖市样本医院恩替卡韦（0.5mg）销售量及增速.20 图表 31 直辖市样本医院恩替卡韦（0.5mg）销售额格局.20 图表 32 直辖市样本医院恩替卡韦（0.5mg）销售量格局.20 图表 33 恩替卡韦（0.5mg）扩面报价及中标情况.21 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 5/39 图表 34 直辖市样本医院替诺福韦（300mg）销售额及增速.21 图表 35 直辖市样本医院替诺福韦（300mg）销售量及增速.21 图表 36 直辖市样本医院替诺福韦（300mg）韦销售额格局.21 图表 37 直辖市样本医院替诺福韦（300mg）销售量格局.21 图表 38 丙酚替诺福韦仿制药申请上市情况.22 图表 39 全球丙肝药物市场规模及增速.23 图表 40 国内样本医院抗 HCV DAAs 药物市场规模及增速.23 图表 41 我国丙肝每年新发病例及增速.23 图表 42 国内 DAAs 新药上市情况.24 图表 43 国内主要 DAAs 比较.24 图表 44 国内部分进入三期临床的丙肝新药研发情况.25 图表 45 我国样本医院抗 HIV 药物市场规模及增速.25 图表 46 我国样本医院抗 HIV 药物市场品种竞争格局.26 图表 47 2019 年前三季度样本医院替诺福韦竞争格局.26 图表 48 国内抗反转录酶药物上市情况.27 图表 49 国内抗 HIV 新药研发情况.27 图表 50 我国样本医院抗流感病毒药物市场规模及增速.28 图表 51 我国样本医院抗流感病毒药物品种格局变化情况.28 图表 52 达菲全球销售额及增速.29 图表 53 我国样本医院奥司他韦竞争格局变化情况.29 图表 54 我国样本医院抗疱疹病毒药物销售规模及增速.30 图表 55 我国样本医院抗疱疹病毒药物品种竞争格局.30 图表 56 样本医院阿糖胞苷销售额及增速.30 图表 57 样本医院阿糖腺苷销售额及增速.30 图表 58 样本医院阿糖胞苷销售额竞争格局.31 图表 59 样本医院阿糖腺苷销售量竞争格局.31 图表 60 样本医院-干扰素整体销售情况.31 图表 61 样本医院-干扰素销售额占比变化情况.32 图表 62 2018 年样本医院重组人干扰素2b 格局.32 图表 63 2018 年样本医院重组人干扰素2a 格局.32 图表 64 2018 年样本医院重组人干扰素1b 格局.32 图表 65 2018 年样本医院聚乙二醇干扰素2b 格局.32 图表 66 利巴韦林样本医院销售情况.33 图表 67 2019 年前三季度样本医院利巴韦林竞争格局.33 图表 68 冠状病毒示意图.34 图表 69 新型冠状病毒显微图片.34 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 6/39 图表 70 冠状病毒进化树示意图.35 图表 71 洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林 VS 单用利巴韦林治疗 SARS 效果.36 图表 72 克力芝样本医院销售情况.36 图表 73 瑞德西韦结构式.37 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 7/39 一、一、病毒性疾病是人类健康主要杀手之一病毒性疾病是人类健康主要杀手之一 1.1 人类对病毒的认识由浅及深人类对病毒的认识由浅及深 早在公元前二到三世纪，中国和印度就有关于天花的记载，中国从公元十世纪宋真宗时期就有人接种人痘以预防天花。而人类真正科学地认识病毒始于 1886 年，德国人麦尔在研究烟草花叶病时发现其具有传染性。1892 年，俄国人伊万诺夫斯基重复了麦尔的实验，其进一步发现致病病原并非细菌。1898 年，荷兰细菌学家贝杰林克年，荷兰细菌学家贝杰林克通过深入研究，首次通过深入研究，首次将引起烟草花叶病的致病因子命名为“病毒”将引起烟草花叶病的致病因子命名为“病毒”，从而开创了病毒学独立发展的历程从而开创了病毒学独立发展的历程。此后，人们相继了发现包括流感病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、马铃薯花叶病毒等在内的上百种病毒，这是病毒研究的病毒发现阶段。此后病毒学研究又相继经历了化学和结构研究阶段、细胞病毒学阶段和分子病毒学阶段。病毒研究对防治人类、动物和植物的疾病做出了重要贡献。图表图表1 病毒发现和研究历程病毒发现和研究历程 资料来源：百度百科、平安证券研究所 病毒能繁殖、遗传和演化，具备生命最基本的特征。病毒能繁殖、遗传和演化，具备生命最基本的特征。病毒主要由内部遗传物质和蛋白质外壳组成，是一类非细胞生物体。目前学术界对病毒并无统一的定义，其主要包括以下特点：形态极其微小，几十到几百纳米，必须在电子显微镜下才能观察；没有细胞结构，主要成分仅核酸和蛋白质两种；一般来说，每一种病毒仅有一种核酸，DNA 或 RNA；只能利用宿主活细胞内现成代谢系统合成自身的核酸和蛋白质；以核酸和蛋白质等元件的装配实现大量繁殖；离体条件下，能以无生命的生物大分子状态存在，并长期保持其侵染活力；对一般抗生素不敏感，但对干扰素敏感；生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 8/39 有些病毒的核酸能整合到宿主基因组中，并诱发潜伏性感染。病毒的基本结构为核衣壳，由核心和衣壳组成。病毒的基本结构为核衣壳，由核心和衣壳组成。核心物质为核酸，是病毒的遗传物质，通常为 DNA或 RNA。衣壳是围在核酸外面的蛋白质外壳，具有抗原性，能够保护核酸和介导病毒与宿主细胞的结合。除基本结构之外，有些病毒核衣壳外还有一层脂蛋白双层膜结构，是病毒以出芽方式释放，穿过宿主细胞膜或核膜时获得的，称为包膜。在包膜表面有病毒编码的糖蛋白，镶嵌成钉状突起，称为刺突。包膜和刺突同样具有一定的抗原性。图表图表2 病毒机构示意图病毒机构示意图 资料来源：平安证券研究所 目前已知的病毒有目前已知的病毒有 5000 多多种，种，分类方法多种多样。分类方法多种多样。按照宿主类型可分为动物病毒、植物病毒、噬菌体等；按照遗传物质可分为 DNA 病毒、RNA 病毒、蛋白质病毒（朊病毒）等；按照病毒结构又可分为真病毒和亚病毒（类病毒、拟病毒、朊病毒）。根据国际病毒分类委员会（ICTV）规定，病毒分类系统包括目（order）、科（family）、亚科（subfamily）、属（genus）、种（species）分类阶元。图表图表3 病毒根据核酸类型分类病毒根据核酸类型分类 资料来源：ICTV、平安证券研究所 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 9/39 1.2 病毒病毒性疾病广泛流行性疾病广泛流行 常见的人类病毒感染性疾病包括：流感、艾滋病、呼吸道病毒感染、病毒性肝炎、疱疹、流行性乙型脑炎、水痘、麻疹、风疹、狂犬病、埃博拉出血热等。图表图表4 常见人类病毒感染性疾病常见人类病毒感染性疾病 疾病 病毒 传染病分类 疫苗 治疗药物 流感 流感病毒 丙类 有 神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂、M2 离子通道阻滞剂 艾滋病 人类免疫缺陷病毒 乙类 无 核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、膜融合抑制剂及 CCR5 抑制剂 乙型肝炎 乙型肝炎病毒 乙类 有 核苷类似物、-干扰素 丙型肝炎 丙型肝炎病毒 乙类 无 DAAs 疱疹 单纯疱疹病毒 I 型，单纯疱疹病毒 II 型-无 无环鸟苷类似物、无环核苷类似物和焦磷酸盐类似物 SARS SARS 冠状病毒 乙类，按甲类管理 无 无有效抗病毒药物 水痘、带状疱疹 水痘-带状疱疹病毒-有 无环鸟苷类似物、无环核苷类似物和焦磷酸盐类似物 脊髓灰质炎 脊髓灰质炎病毒 乙类 有 无有效抗病毒药物，发热较高、病情发展迅速者可短期应用糖皮质激素 流行性乙型脑炎 乙脑病毒 乙类 有 无有效抗病毒药物 麻疹 麻疹病毒 乙类 有 无有效抗病毒药物 风疹 风疹病毒 丙类 有 一般症状轻微，对症治疗为主 狂犬病 狂犬病毒 乙类 有 宫颈癌、尖锐湿疣 HPV 病毒-有 新型冠状病毒肺炎 COVID-19 新型冠状病毒 SARS-CoV-2 乙类，按甲类管理 无 无有效抗病毒药物 埃博拉出血热 埃博拉病毒-有 无有效抗病毒药物 寨卡病毒病 寨卡病毒-无 无有效抗病毒药物 资料来源：中华人民共和国传染病防治法、相关治疗指南、平安证券研究所 1.2.1 流感流感：季节性流行特征明显，接种疫苗是最有效预防手段季节性流行特征明显，接种疫苗是最有效预防手段 流行性感冒（流感）是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。流行性感冒（流感）是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。流感病毒属于正粘病毒科，为单股、负链、分节段 RNA 病毒，根据核蛋白和基质蛋白的不同，分为甲、乙、丙、丁四型。甲型流感病毒根据血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的不同，又可以分为不同的亚型，目前发现的 HA 和 NA 分别有 18 个（H1-18）和 11 个（N1-11）亚型。感染人的主要是甲型流感病毒中的 H1N1、H3N2 亚型以及乙型流感病毒中的 Victoria 和 Yamagata 系。流感起病急，虽然大多为自限性，但部分患者因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例，少数危重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性坏死性脑病或多器官功能不全等并发症而死亡。生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 10/39 图表图表5 流感病毒分类示意图流感病毒分类示意图 资料来源：百度百科、平安证券研究所 流感具有明显的季节性流行特点。流感具有明显的季节性流行特点。甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，每年 10 月我国各地陆续进入流感冬春季流行季节。其中甲型流感病毒由于宿主众多及其结构特点，常发生变异，在人群免疫压力下，每隔 2-3 年就会出现重要的抗原变异株，导致人群普遍易感，引起季节性大流行。每年每年流感流感季节性流行季节性流行在全球在全球可导致可导致 300 万万-500 万重症病例，万重症病例，29 万至万至 65 万人死亡万人死亡。图表图表6 我国流感我国流感每月报告发病数每月报告发病数 资料来源：卫健委、平安证券研究所 接种流感疫苗是预防流感最有效的手段。接种流感疫苗是预防流感最有效的手段。除个别地区外，流感疫苗在我国大多数地区属于第二类疫苗，实行自愿、自费接种。目前，我国国内批准上市的流感疫苗包括三价灭活流感疫苗(IIV3)和四价灭活流感疫苗（IIV4），其中其中四价流感疫苗四价流感疫苗仅仅有华兰生物有华兰生物和和金迪克生物两家金迪克生物两家获批获批，2019 年合计批签年合计批签发发量约量约 971 万瓶，其中华兰生物占比万瓶，其中华兰生物占比 86%。2019 年华兰生物四价流感疫苗收入在年华兰生物四价流感疫苗收入在 10 亿元左右亿元左右。临床上常用的抗流感病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦）、血凝素抑制剂（阿比多尔）和 M2 离子通道阻滞剂（金刚烷胺、金刚乙胺）三类。0102030405060702011-012012-012013-012014-012015-012016-012017-012018-012019-01发病数（万人）发病数（万人）生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 11/39 1.2.2 艾滋病艾滋病：性接触成主要传染方式，全球患病人数超性接触成主要传染方式，全球患病人数超 3600 万万 艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），其病原体为人类免疫缺陷病毒（HIV），亦称艾滋病病毒。HIV 属于病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组，为直径 100nm120nm 的球形颗粒，由核心和包膜两部分组成。核心由衣壳蛋白组成，衣壳内包含两条完全一样的病毒单股正链 RNA、核壳蛋白和病毒复制所必需的酶类。HIV 与一般的与一般的 RNA 病毒不同，它属于逆转录病毒，进入宿主细胞后，病毒不同，它属于逆转录病毒，进入宿主细胞后，RNA经逆转录酶合成双链经逆转录酶合成双链 DNA，整合到宿主，整合到宿主 DNA 上形成终生感染。上形成终生感染。HIV 主要侵犯人体的免疫系统主要侵犯人体的免疫系统，包括 CD4+T 淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞等，主要表现为 CD4+T 淋巴细胞数量不断减少，最终导致人体细胞免疫功能缺陷，引起各种机会性感染和肿瘤的发生。从初始感染 HIV 到终末期主要分为急性期、无症状期、艾滋病期，无症状期一般可持续 6-8 年。2017 年底全球现存活年底全球现存活 HIV/AIDS 患者患者 3690 万例，当年新增万例，当年新增 HIV 感染者感染者 180 万例。万例。自 1981 年首例艾滋病人发现至今，患者人数增长迅速。根据 UNAIDS 数据，2017 年我国现存活 HIV 感染患者 75.86万例，当年新增 13.45 万例。HIV 感染途径主要有性接触、血液及血制品、母婴传播三种，2017 年新增感染病例中 95%是通过性途径感染。根据中国疾控中心报告病例，2019 年我国新增报告艾滋病发病人数 7.26 万人，同比增长 10.42%，近年来报告发病数维持 10%左右增速。图表图表7 2017 年全球年全球及中国艾滋病人数及中国艾滋病人数 资料来源：UNAIDS、平安证券研究所 图表图表8 我国历年新增报告艾滋病发病人数我国历年新增报告艾滋病发病人数 资料来源：中国疾控中心、平安证券研究所 艾滋病艾滋病已经成为已经成为一种可以治疗但目前尚难以治愈的慢性疾病一种可以治疗但目前尚难以治愈的慢性疾病，其，其主流治疗方式为高效联合抗反转录主流治疗方式为高效联合抗反转录病毒治疗（病毒治疗（HAART），俗称“鸡尾酒疗法”，2017 年全球有 2170 万患者正在接受这种疗法。目前全球共有 6 大类 30 多种抗艾滋病药物（包括复合制剂），分别为核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、整合酶抑制剂（INSTIs）、膜融合抑制剂（FIs）及 CCR5 抑制剂。国内的抗反转录病毒治疗药物有 NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs，以及FIs5 大类。目前尚无有效的目前尚无有效的 HIV 疫苗出现，原因疫苗出现，原因包括：包括：1）HIV 为逆转录病毒，而逆转录酶缺乏为逆转录病毒，而逆转录酶缺乏校校正正修复功能，因此修复功能，因此 HIV 的变异频率比较高的变异频率比较高；2）HIV 几乎只能感染人类，缺乏良好的动物模型；几乎只能感染人类，缺乏良好的动物模型；3）HIV 病毒长期潜伏在宿主细胞中病毒长期潜伏在宿主细胞中。1.2.3 病毒性肝炎病毒性肝炎：呈全球化流行趋势，乙肝和丙肝患病人数众多：呈全球化流行趋势，乙肝和丙肝患病人数众多 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。目前已经被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别简称 HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除乙型肝炎为除乙型肝炎为 DNA 病毒外，病毒外，其余均为其余均为 RNA 病毒病毒。其中，以乙肝和丙肝感染人数众多，治疗难度较大。369075.8618013.4505001000150020002500300035004000全球中国现存活（万例）新增（万例）-15%-10%-5%0%5%10%15%20%25%012345678201120122013201420152016201720182019报告发病数（万人）增速 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 12/39 图表图表9 五种肝炎病毒比较五种肝炎病毒比较 甲肝 乙肝 丙肝 丁肝 戊肝 病毒简称 HAV HBV HCV HDV HEV 科 小 RNA 病毒科 肝 DNA 病毒科 黄病毒科 无 杯状病毒科 属 肝病毒属 正嗜肝 DNA 病毒属 丙型肝炎病毒属 丁型肝炎病毒属 无 病毒体 27nm，二十面体 42nm，球形 60nm，球形 3nm，球形 30-32nm，二十面体 包膜蛋白 无 HBsAg 无 HBsAG 无 基因组 ssRNA dsDNA ssRNA ssRNA ssRNA 是否自限 是 否 否 否 是 流行性 高 高 中等 低，局部 局部 国内感染人数 几万人 约 8600 万人 1000 万人-疫苗 有 有 无 无 有 传播途径 粪-口传播 母婴、血液、性接触 主要经血液传播 血液传播 粪-口传播 资料来源：WHO、公开资料、平安证券研究所 乙肝乙肝：我国我国 HBV 感染者超感染者超 7000 万人，年新发超万人，年新发超 100 万人万人 HBV 属嗜肝属嗜肝 DNA 病毒科，是有包膜的病毒科，是有包膜的 DNA 病毒病毒，基因组长约，基因组长约 3.2kb，为部分双链环状，为部分双链环状 DNA。其基因组编码 HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和 HBx 蛋白。HBV 至少有 9 种基因型（A 型至I 型）和 1 种未定基因型（J 型），我国以 B 型和 C 型为主，HBV 分型有助于预测干扰素疗效分型有助于预测干扰素疗效。HBV通过肝细胞膜上钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）作为受体进入肝细胞。HBV 不直接杀死肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制。HBV 呈全球性流行，但不同地区呈全球性流行，但不同地区 HBV 感染流行强度差异大。感染流行强度差异大。HBV 经母婴、血液和性接触传播。据WHO 报道，全球约有 2.57 亿慢性 HBV 感染者，其中非洲和西太平洋地区占比 68%。全球每年约88.6 万人死于 HBV 感染相关疾病，其中肝硬化占 30%，原发性肝细胞癌（HCC）占 45%。我国肝硬化和 HCC 患者中，由 HBV 所致分别占比 77%和 84%。根据慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版），目前我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率为 5%-6%，慢性 HBV 感染者约 7000 万例，其中慢性乙肝患者 2000 万3000 万例。2019 年我国新发乙肝感染病例仍高达 124 万人。图表图表10 2018 年乙肝流行病学数据（百万人）年乙肝流行病学数据（百万人）资料来源：慢性乙型肝炎防治指南、平安证券研究所 图表图表11 我国历年新增报告我国历年新增报告乙肝乙肝发病人数发病人数 资料来源：中国疾控中心、平安证券研究所 257702030050100150200250300全球慢性HBV感染者 中国慢性HBV感染者中国慢性乙肝患者-15%-10%-5%0%5%10%15%02040608010012014020042006200820102012201420162018报告新发病例（万人）增速 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 13/39 接种乙型肝炎疫苗是预防接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV 感染最有效的方法。感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿、15 周岁以下未免疫人群和高危人群。慢性乙肝的抗病毒治疗药物主要为核苷（酸）类似物慢性乙肝的抗病毒治疗药物主要为核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素）和干扰素-治疗。治疗。丙肝丙肝：长期以来被忽略的隐形杀手，国内感染人数达长期以来被忽略的隐形杀手，国内感染人数达 1000 万万 HCV 属于黄病毒科肝炎病毒属，其基因组为单股正链 RNA，由约 9600 个核苷酸组成。HCV 基因易变异，目前可至少分为 6 个基因型及多个亚型。HCV 基因 1b 和 2a 型在我国较为常见，其中 1b型占比约 56.8%。图表图表12 丙型肝炎的自然史丙型肝炎的自然史 资料来源：丙型肝炎防治指南（2019年版）、平安证券研究所 我国我国 HCV 感染者约感染者约 1000 万例。万例。HCV 主要经由血液传播。急性 HCV 感染中最高 45%可在 12 周以内自愈，急性丙肝慢性化率为 55%85%。肝硬化和 HCC 是慢性丙肝患者的主要死因。据 WHO 估计，2015 年全球有 7100 万人有慢性 HCV 感染，39.9 万人死于 HCV 感染引起的肝硬化和原发性肝细胞癌。我国一般人群 HCV 感染者约 560 万，如加上高危人群和高发地区的 HCV 感染者，共计约1000 万例。根据中国疾控中心数据，2019 年我国 HCV 感染新发病例约 24 万人，仍保持低速增长。图表图表13 我国丙肝每年新发病例及增速我国丙肝每年新发病例及增速 资料来源：中国疾控中心、平安证券研究所 目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。慢性 HCV 感染者的直接抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物（DAAs）的泛基因型时代。HCV 基因组含有一个开放阅读框，编码 10 余种结构和非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS5A 和 NS5B），NS3、NS4A、NS5A 和和 NS5B 是目前是目前 DAAs 的主要的主要-5%0%5%10%15%20%25%30%35%40%0510152025302004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019新发病例（万人）增速 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 14/39 靶点靶点。优先推荐无干扰素的泛基因型优先推荐无干扰素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型的方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型的 HCV 感染者中感染者中都能达到都能达到 90%以上的持续病毒学应答（以上的持续病毒学应答（SVR）。1.2.4 疱疹病毒感染疱疹病毒感染：人类最常感染的病毒种类之一：人类最常感染的病毒种类之一 疱疹病毒（HV）是一组有包膜的双链 DNA 病毒，已发现有 8 种可引起人类感染，根据生物学和基因的特性，可分为 3 个亚型，、。型疱疹病毒包括单纯疱疹病毒（HSV-1、HSV-2）和水痘带状疱疹病毒（VZV）。HSV 感染是人类最常见的疾病，60%95%的人一生中至少会感染一次。HSV-1 感染部位通常在口腔或口周，而感染部位通常在口腔或口周，而 HSV-2 常引起生殖器感染，常引起生殖器感染，VZV 是导致水痘和带状疱疹的是导致水痘和带状疱疹的原因原因；型疱疹病毒包括巨细胞病毒（CMV）、人类疱疹 6 型和 7 型（HHV6、HHV7）。CMV 在免在免疫功能不全或低下或者中感染概率高，文献报道疫功能不全或低下或者中感染概率高，文献报道 CMV 在肝移植术后感染类达在肝移植术后感染类达 50%以上以上；型疱疹病毒包括 EB病毒和卡波西肉瘤伴随的疱疹病毒。EB病毒感染口腔上皮细胞并大量增殖，与鼻咽癌、儿童淋巴瘤的发生密切相关。图表图表14 8 种感染人类的疱疹病毒种感染人类的疱疹病毒 资料来源：知网、平安证券研究所 目前抗疱疹目前抗疱疹病毒病毒药物主要有无环鸟苷类似物、无环核苷类似物和焦磷酸盐类似物三大类，目标靶点药物主要有无环鸟苷类似物、无环核苷类似物和焦磷酸盐类似物三大类，目标靶点均是均是 DNA 聚合酶。聚合酶。其中，无环鸟苷类似物和无环核苷类似物均属于核苷类似物抗病毒药物。目前国内已有水痘减毒活疫苗、重组带状疱疹疫苗上市。二、二、抗病毒药物抗病毒药物靶点众多，靶点众多，HIV 及肝炎市场占据主导及肝炎市场占据主导 2.1 抗病毒药物靶点众多，核苷类似物是最大类别抗病毒药物靶点众多，核苷类似物是最大类别 核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物（NAs）是最主要的抗病毒药物类别，）是最主要的抗病毒药物类别，靶点是病毒聚合酶。靶点是病毒聚合酶。NAs 可以特异性与病毒聚合酶结合，与天然核苷（酸）底物竞争聚合酶结合位点，从而抑制病毒聚合酶活性，阻止病毒DNA 或 RNA 复制。需要注意的是 1）NAs 针对的是病毒的聚合酶，因此只对自带聚合酶的病毒有效果；2）长期用药会导致病毒聚合酶发生突变，产生耐药性；3）NAs 只抑制病毒聚合酶，并不能破坏已有的病毒 DNA，因此一旦停药病情易复发。例外情况是 HCV，其基因组为单股正链 RNA，在细胞中容易被分解，因此一旦 RNA 复制被阻止，丙肝就有望被治愈，这也是丙肝治愈率高的原因。生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 15/39 图表图表15 生物遗传中心法则及核苷类似物靶点示意图生物遗传中心法则及核苷类似物靶点示意图 资料来源：知网、平安证券研究所 除核苷（酸）类似物外，主要抗病毒药物类别还包括非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、焦除核苷（酸）类似物外，主要抗病毒药物类别还包括非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、焦磷酸盐类似物、神经氨酸酶抑制剂、血凝素酶抑制剂、磷酸盐类似物、神经氨酸酶抑制剂、血凝素酶抑制剂、M2 离子通道阻滞剂以及干扰素等。离子通道阻滞剂以及干扰素等。图表图表16 主要抗病毒药物类别介绍主要抗病毒药物类别介绍 药物类别 作用机理 适应症 代表药物 核苷（酸）类似物（NAs）核苷类似物作用靶点是病毒自有聚合酶（DNA聚合酶、RNA 聚合酶、RNA 逆转录酶），核苷类似物被活化成三磷酸核苷类似物，通过与天然底物三磷酸核苷竞争性与病毒聚合酶结合，从而抑制病毒聚合酶的催化作用 病毒性肝炎、疱疹、艾滋病 恩替卡韦、索磷布韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、齐多夫定、拉米夫定等 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）通过结合逆转录酶活性位点附近的疏水区域而引起催化部位的结构改变，属于非竞争性抑制剂 艾滋病 奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑 蛋白酶抑制剂（PIs）HIV 蛋白酶是 HIV 复制的关键酶，PIs 能阻断蛋白酶的活性，使新产生的病毒不成熟失去感染性 艾滋病 洛匹那韦、利托那韦、达芦那韦、考比司他等 整合酶抑制剂（INSTIs）通过选择性地抑制 HIV-1 整合酶活性，阻断病毒遗传物质整合进入宿主细胞染色体，达到抑制病毒复制的目的 艾滋病 多替拉韦、拉替拉韦等 焦磷酸盐类似物 在不影响细胞 DNA 聚合酶浓度的情况下，与病毒 DNA 聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生非竞争性抑制作用，从而终止病毒 DNA 链的复制 疱疹 膦甲酸钠 神经氨酸酶抑制剂 能有效抑制流感病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放 流感 奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦 血凝素酶抑制剂 作用靶点是血凝素酶，能够特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒复制 流感 阿比多尔 M2 离子通道阻滞剂 M2 蛋白是流感病毒表面一种跨膜蛋白，对病毒进入宿主细胞其重要作用，M2 离子通道阻滞剂通过降低 M2 蛋白活性，阻止病毒进入宿主细胞 流感 金刚烷胺、金刚乙胺 干扰素 诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP），阻断病毒mRNA 与宿主细胞核糖体结合，阻断病毒繁殖；抑制病毒 RNA 和 DNA 合成；具有一定的免疫调节作用，增强 NK 细胞和 K 细胞杀伤活性 广谱 干扰素1b、干扰素2a、干扰素2b 等 资料来源：相关治疗指南、平安证券研究所 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 16/39 2.2 抗抗 HIV 药物成全球市场增长中坚力量，国内市场以乙肝适应症为主药物成全球市场增长中坚力量，国内市场以乙肝适应症为主 2019 年年全球抗病毒药物市场规模全球抗病毒药物市场规模达达 564 亿亿美美元元。根据 Grand View Research 数据，2019 年全球抗病毒药物市场