华夏基石-2018中国创新药产业发展白皮书-2018.12-147页.pdf

中国创新药产业发展白皮书(2018)厚积薄发静待花开华夏基石产业服务集团医疗健康行业研究部2018年12月华夏基石版权所有前言研究背景：随着医改向纵深推进，“两票制”，“仿制药一致性评价”，“医保控费”，“限制辅助性用药”等影响医药行业的重磅政策不断出台。特别是近期开展的“带量采购”政策，使传统营销驱动的仿制药企业面临巨大的生存压力，过去医药产业粗放式发展的红利期已基本结束，创新驱动的“产品为王”时代即将到来，产业转型升级成为必然趋势。研究目的：创新药已成为医疗健康行业最热门的话题。从政策的改革和鼓励，企业的意识觉醒和投入，海外人才的大量回流，生物技术的日新月异，资本的关注和追捧，整个医疗健康行业氛围都在为创新铺路。研究过程中我们发现，市场同类研究报告多侧重创新药宏观层面政策解读，产业综述和创新药企业估值等。本报告从中观和微观层面对4个细分领域创新药注册申报情况，龙头企业产品管线布局情况和创新药研发成本和销售情况进行深度研究，以期给创新药研发企业、投资机构和政府产业部门提供更具价值的参考。研究内容：本报告在第一部分对创新药行业宏观概况进行分析，包括创新药界定和分类，创新药发展历程，产业链条，创新药参与主体，研发投入，投融资情况和估值原则等。报告第二到第五部分分别对细分领域的化学药，抗体药，细胞治疗药和中药的注册申报情况，代表性创新药产品研发和销售情况，重点企业产品管线布局情况和发展环境，机遇，挑战及趋势进行分析。1创新药注册申报洞察2我国化学药申报种类结构调整。新药IND申请量占全年注册种类数量比例从2011年的4.54%上升到2017年的16.5%。1.1类化学新药申报数量快速增长，渐入产品收获期。临床申报数量从2010年21个增长到2017年100个。已有21个上市，31个在NDA阶段，46项在临床3期。新药临床IND获批率稳中有升，NDA批准率正在恢复。IND获批率在74%-88%之间，NDA获批率受2015年临床数据核查严重下滑，2017年已恢复到48%。我国化学新药创新程度正在逐渐提高。获批多数为me-too仿创为主，后期me-better，best-in-class和first-in-class逐渐增多。我国化学新药研发水平与美国差距较大。2002年至今，本土批准上市21个1.1类化学创新药，而美国2007-2017年间，共批准266个。我国化学创新药国际化开始起步。恒瑞医药，百济神州等已开启新药国际化步伐，已有产品FDA申报到临床3期。我国抗体新药临床申报企业数量和产品数量快速增长。近年我国创新抗体药申报数量和申报企业数量呈井喷式增长，呈现小和散的状态。我国抗体新药生产申报逐渐进入收获期。已有不少1类创新抗体药物进入了报产和临床3期，热门靶点PD-1抗体已有4家进入了报产阶段。美国批准抗体新药在国内获批较少。FDA获批抗体药超70个，而进口在国内上市比例很低，不到20个。但2018年以来进口速度明显加快。我国抗体新药申报靶点集中。原创研发的产品占比并不高，多数为热门靶点跟进，如PD-1、VEGF，TNF-和HER2等，存在高水平重复的风险。我国抗体新药申报适应症集中。我国创新抗体类药品申报的适应症超60%的集中于抗肿瘤领域，显著高于全球和美国。我国抗体药物研发处于初级阶段，获批产品技术先进性不够。目前获批的10个新药中有4个鼠源单抗，4个融合蛋白产品。化学药抗体药我国在CAR-T领域与美国同处于第一梯队。我国按照药品进行临床申报的产品已达30个，另外还有大量按照非注册形式进行临床研究。CAR-T申报产品靶点和适应症过于集中。30个CAR-T产品中，CD19为靶点的产品有23项，BCMA为靶点的产品有3项。适应症多数为血液肿瘤和淋巴瘤。CAR-T产业虽受追捧关注，但进程缓慢。我国CAR-T在监管，申报资料，产业化经验，cGMP工厂建设等方面都需探索积累。我国干细胞治疗产品采取双线监管。国家药监局已受理5项按照1类生物药申报干细胞产品，2016-2018年卫计委备案34项临床试验。干细胞应用临床试验适应症覆盖广泛。包括糖尿病，自身免疫疾病，心脏病，肺部疾病，眼部疾病和神经疾病等。干细胞治疗领域产业化进程相比欧美滞后。国内尚无产品上市，而欧美国家已有约10个产品上市。细胞治疗药中药临床申请总量和生产申请数量持续下降。中药新药IND和NDA共占比17.4%。生产申报量从2011年30余个降低到2016-2017 年的基本没有。中药IND批准率增加，NDA批准率呈向下趋势。IND批准率从2012年20-30%升高到60-70%，但NDA批准率从20%左右下滑到近年的10%。中药新药品种申请的剂型以颗粒剂，胶囊和片剂为主。颗粒剂，胶囊和片剂3 个剂型占到总申请数量的 75.98%。1类中药申报量少且分散。2007-2017年中药1类新药注册申报临床的品种数量共计27个，申报单位分散。5类中药申报临床和生产的数量都大幅减少。2013-2014年最多达到10个左右之后，近年明显减少。6类中药新药申报相对较多。在 1-6 类的中药新药申请品种中，6 类申请数量最多，达434件，占全部申请品种数量的69.1%。中药创新药企业洞察化学药企业A股按申万医药生物分类，化学药上市公司共89家，研发投入超2亿元的公司共17家，超1亿元的31家。从1.1类化学创新药品种数量来看，国内产品临床申报数量TOP3是恒瑞医药，正大天晴和豪森药业，此外东阳光药业，百济神州，轩竹医药和上海医药申报数量也超过了10个。恒瑞医药已有3个1.1类化学创新药成功上市，3个目前处于NDA状态，5个处于临床3期，5个处于临床2期，产品领域主要包括抗肿瘤、麻醉、糖尿病和心血管疾病等。正大天晴已有1个1.1类化学创新药上市，临床在研1类化学创新药还有23个，治疗领域主要覆盖抗肿瘤和抗感染性疾病。东阳光药业，近年来发展势头迅猛，1.1类创新化学药在研品种18个，拥有抗感染国家重点实验室。重点布局丙肝、乙肝和抗肿瘤新药等市场需求广泛的产品，也有1类创新药产品进行FDA申报。抗体药企业从生物创新药品种数量来看，国内产品临床申报数量TOP3是恒瑞医药，复星医药和海正药业，此外信达生物和康宁杰瑞产品数量也超10个。复宏汉霖是复星医药旗下生物药创新平台，目前生物类似物已有6个产品申报临床，其中一个产品NDA，3个正在进行3期临床。此外，5个1类创新新生物药申报。信达生物目前已经有5个1类生物药申报临床，其中一个PD-1单抗已经报生产，另外5个生物类似物申报临床，其中的1个产品美罗华类似物已报生产，另外2个生物类似物处于临床3期。恒瑞医药从2015年申报1类抗体新药，目前，共有10个1类生物药。适应症包括抗肿瘤，代谢病和骨质疏松。其中卡瑞利珠单抗已申报生产。还有生物类似物申报。海正药业从2012年开始申报第一个单抗类生物类似物，目前共计8个生物药产品进行临床实验，其中1个产品进入报产状态。细胞治疗药企业上海恒润达生CAR-T项目在血液和淋巴瘤领域布局了10个项目，其中2项已获临床批准；实体瘤领域在研项目8个，其中2项目完成验证性临床，将进行临床注册申报。优卡迪布局了9个CAR-T细胞治疗产品，其中2项已批准临床。在研项目适应症既包括血液肿瘤也包括实体瘤，靶点也较丰富，包括了CD19，CD22，CD123，BAMA等。科济生物CAR-T在研产品管线包括5个品种，对应多个适应症，其中包括血液肿瘤也包括实体瘤。靶点包括热门的CD19，也有针对实体瘤靶点GPC3，CLD 和GPC3。干细胞方面，国家药监局已受理5个产品，按照1类生物药进行申报。包括汉氏联合，西比曼，昂赛细胞，三有利和泽生物，罗盖肌母细胞。卫计委备案34项干细胞临床研究项目，实施主体都为医院。适应症比较广泛，包括糖尿病皮肤修复，自身免疫疾病，关节炎，心脏病，肺部疾病，眼部疾病和神经疾病等。中药企业A股按照申万医药生物分类中，传统中药上市公司合计70家，研发投入超1亿元人民币的公司共以上19家，其中天力士和步长制药2017年研发投入超5亿元。天士力产品聚焦心脑血管、消化代谢、抗肿瘤三大治疗领域。在研新药包括14个6类中药新药，7个1类化学新药；11个1 类治疗用生物制品。步长制药产品涵盖抗肿瘤和心血管等治疗领域。在研新药包括3个6类中药新药，3个1类化学药，2个1类治疗用生物新药。白云山药业的中药研发管线主要进行已上市品种再研究（消渴丸，滋肾育胎丸，牛黄安宫丸）和2个5类新药项目。无化学创新药研发，生物药主要为治疗型双质粒HBV DNA疫苗项目。华润三九中药研发管线包括5 类中药2 项，6 类中药 1 项，另外包括参附注射液、华蟾素注射液、气滞胃痛颗粒等中药大品种进行二次开发；另有1个1类化学药在研。无生物药布局。创新药政策环境洞察4CFDA发布关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告，将化药新药分为创新药和改良型新药，将原来新药定义的“中国新”变成了“全球性”，有利于促进医药产业转型升级，鼓励新药研究和创制。国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知 在北京、天津、上海等 10 个省（市）开展药品MAH 制度试点，药品上市许可和生产许可相分离，有利于促进药品创新、优化产业资源配置等。“十三五”国家战略新兴产业规划：形成新一代信息技术、高端制造、生物医药、绿色低碳、数字创意等5个产值规模10万亿元级的新支柱。中办-国发办关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见：改革临床试验管理；加快临床急需药品审评速度；鼓励创新；全面实施上市许可持有人制度；提升技术支撑能力，全力为创新服务。还提到经典名方类中药按照简化标准审评审批。人社部门承诺，通过谈判的药品按乙类药品纳入管理和医保报销，谈判机制将常态化，成为高价创新药医保准入的主要途径。港交所新制定的上市规则 允许尚未盈利和未有收入的生物科技公司在作出额外披露及制定保障措施后在主板上市。CFDA发布细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行），为免疫细胞治疗和干细胞治疗按照药品途径申报打开了通路。国务院机构改革方案公布，原CFDA整合进入市场监督管理总局，组建国家药品监管管理局（由市场总局管理），单独组建组建国家医疗保障局。统一了药品采购，定价和支付权利。2016年3月2016年5月2016年12月2017年6月2017年12月2018年2月2017年12月2017年10月业界关注已久的4+7药品带量采购政策公布，这是医保局组建后第一次大手笔发挥其整合后的采购职能，也是国内药品招标历史上最大规模的跨区域联合采购。这将极大的压缩仿制药利润空间，倒逼企业进行创新。2018年11月证监会发行部开通“独角兽”绿色通道对包括生物科技、云计算在内的四个行业的“独角兽”，立即向发行部报告，符合相关规定者可以实行“即报即审”。2018年7月CFDA和国际人用药品注册技术协调会（ICH）同时宣布，ICH正式批准CFDA成为其成员，中国接轨国际最高标准，将加快创新药进中国，也会加快中国药品走向世界。2017年9月2018年3月NMPA发布接受药品境外临床试验数据的技术指导原则，对接受境外临床试验数据的适用范围、基本原则、完整性要求、数据提交的技术要求以及接受程度均给予明确。进口药品进入中国将会大大提速，进口药物国内外上市时间差越来越短，中国企业未来将直面跨国药企的冲击。近年，政府部门出台了多项鼓励和促进创新药研发，解决创新药支付的政策，但也面临着跨国药企加速进入中国的激烈竞争。以新药上市数来衡量，中国目前处于第三梯队，对全球创新的贡献大约为2%，与第一梯队的美国（约 60%）和第二梯队的国家（日韩和西欧）仍有很大差距。预计到到 2030年，以研发出的“新活跃成分”计算，中国对全球医药创新的贡献将进入第二梯队。目前中国医药企业研发投入总量和比例都远低于国际跨国药企。预计未来10年内，我国将涌现一批市值超千亿的创新药公司，领先企业研发费将超百亿，研发占营收比例将逐步提高到20%以上。目前大量申报临床的国产创新药将逐渐进入收获期，预计3年后每年国产获批化学创新药6-8个，生物创新药4-6个，其中产生1-2 个 First-in-Class 的原创新药。同时，未来十年将出现 6-8 个全球年销量超过10 亿美元的重磅药物。国内技术领先的企业已经开启创新药的国际化步伐，预计未来10年内，我国将涌现一批市值超千亿的创新药公司，领先企业研发费将超百亿，研发占营收比例将逐步提高到20%以上。由于医药行业高风险，长周期的特点，创新药研发成本巨大，且不断增加，合作共赢成为创新药研发的趋势。加之小型生物医药企业国际研发能力不足，很多国内外医药企业都选择通过权益转让License-in引进或者共同开发的模式，以减小风险和放大收益。包括基因编辑，细胞免疫治疗和单克隆抗体等生物技术飞速发展，跨国制药公司华人专家大量回流创业，加之资本的追捧，良好的市场前景和国家出台新药评审政策利好的刺激，未来生物制品药物申报量将继续快速增长。有丰富药品研发经验的跨国药企华人专家大量回流创业，备受投资机构欢迎，容易获得资金。未来初创的专业研发型小公司将成为新药发现的主力军。目前我国药品批文仿制药比例超95%。仿制药在处方药销售中的比例将逐步下降，预计十年后处方药中的仿制药将从目前的85%左右下降到 50%。创新药未来发展八大趋势创新药开发的格局短期内不会改变中国药企研发投入和营收占比将大幅提升中国创新药即将迎来收获期小公司将成为新药研发的主力军中国创新药将逐步实现国际化未来十年后，中国创新药占市场比将超50%生物制品药物即将迎来蓬勃发展中国创新药研发国际合作将越来越频繁目录 Contents3创新药概况篇1中药创新药篇5化学创新药篇24抗体创新药篇细胞治疗创新药篇6药物分类药物定义优点缺点发展现状小分子主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物可口服；多作用机制；成本低不能作用于蛋白相互作用;选择性低，容易产生副作用小分子化学药物研究较早，发展最成熟，目前占约70%的市场，小分子靶向药大分子主要包括多肽、蛋白质（包括抗体药）、聚糖与核酸类药物，临床上常开发成抗体及疫苗。特异性强，可以作用于蛋白相互作用；副作用小，开发成功率高不能口服，不能作用于细胞内靶点；成本高，不稳定近20年发展迅速，2017年全球销售额前十药物中，有7个为生物药细胞治疗主要包括干细胞，免疫细胞（DC细胞，CIK细胞，DC-CIK细胞，NK细胞，T细胞）干细胞，肿瘤CART等可以治疗无药可治的疾病。具有治愈的潜力高成本；目前应用有限；商业化途径不明发展很快，美国已有2款治疗白血病的CAR-T产品上市，全球有10多个干细胞产品上市，国内外有大量CART细胞和干细胞产品处于临床阶段基因治疗将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的CRISPR-Cas 9；siRNA Viruses等靶向基因而具有治愈的潜力高成本；目前应用有限；给药困难发展迅速，目前已有少数产品上市活体微生物主要指有活性的微生物，如双歧三联活菌、双歧杆菌活菌等肠道菌等调节宿主代谢，CNS，免疫等功能目前应用有限；制造和给药，质量控制困难双歧三联活菌、双歧杆菌活菌已应用于治疗肠道疾病。其他治疗方向的微生态药物目前处于起步阶段。按照注册分类方式，药品可分为化学药，生物药和中药。其中生物药包括抗体，细胞治疗药，疫苗，蛋白类激素等。按照药品形态分类可以分为小分子，大分子，细胞治疗，基因治疗和活体微生物。近二十年来，抗体药物、细胞疗法、基因治疗、肠道菌活体药物等新药物形式发展迅速。从市场份额来看，小分子仍是占比最大，目前全球医药市场占有率约70%。未来会形成多种药物形式共存的格局。7原料药制剂药中药饮片中药制剂抗体药血液制品疫苗细胞治疗基因治疗干扰素激素酶细胞因子药品化学药生物药中药化学新药与创新药界定2007年药品注册管理办法界定：新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品。2016 年 3 月发布的关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告(2016 年第 51 号)将化药新药分为创新药和改良型新药：创新药是指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品;改良型新药是在已上市活性成分的物质基础上，对结构、剂型、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。对新药的定义从“中国新”提升至“全球新”。化学药分类调整的背景：国产仿制药注册比重较大，重复申报现象突出，注册申请积压严重，医药企业创新研发能力不足。化学药分类调整的目的：促进医药产业转型升级，提高药品质量，解决注册申请积压，鼓励新药研究和创制。8化药注册分类改革新药界定变化明显，注重创新型和临床价值化学药品注册分类调整的变化：分类依据改变，注重临床价值新药的范围缩小，门槛提高仿制药的范围扩大，研发难度提高进口药品不再享受新药待遇多组分化合物不再扶持首仿品种“新药监测期+招标档期”红利消失新注册分类新分类包含的情形新监测期07版注册分类07版监测期1类，境内外均未上市的创新药含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，具有临床价值的原料药及其制剂5年1.1类1.2类5年5年2类，境内外均未上市的改良型新药2.1 含有用拆分或合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体，或对已知活性成分成盐（或包含氢键或配位键的盐），或改变已知盐类活性成分的酸根，碱基或金属元素，或形成其他非共价键衍生物（如络合物、整合物或包含物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂3年1.3类4类5年3年2.2 含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统），新处方工艺，新给药途径，且具有明显临床优势的制剂4年2类5类4年3年2.3 含有已知活性成分的新复方制剂，且具明显临床优势4年1.5类4年2.4 含有已知活性成分的新适应症的制剂3年1.6类3类，仿制境外上市但境内未上市的原研药品的药品具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及制剂3.1类3.2类3.3类3.4类4年3年3年4类，仿制境内已上市原研药品的药品具有与原研药相同的活性成分，剂型，规格，适应症，给药系统和用法用量的原料药及其制剂6类5类，境外上市的药品申请在境内上市5.1 境外上市的原研药品申请在境内上市5.2 境外上市的非原研药品申请在境内上市9生物药注册分类与创新药界定（1类为新药）分类界定分类界定1类未在国内外上市销售的生物制品9类与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）2类单克隆抗体10类与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）3类基因治疗、体细胞治疗及其制品11类首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）4类变态反应原制品12类国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品5类由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品13类改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品6类由已上市销售生物制品组成新的复方制品14类改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）7类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品15类已有国家药品标准的生物制品8类含未经批准菌种制备的微生态制品10修订中的中华人民共和国药品管理法修正案和药品注册管理办法（修订稿）将生物药分为创新药、改良新药和生物类似物三大类。中药注册分类与新药界定分类界定说明1类未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。2类新发现的药材及其制剂。是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。3类新的中药材代用品。是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。4类药材新的药用部位及其制剂。是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。5类未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。6类未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。6.1中药复方制剂；6.2天然药物复方制剂；6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。7类改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。8类改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。9类仿制药。是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。2007年版的药品注册管理办法将中药注册分别为9类，其中1-6类为新药，7-8类按照新药程序申报，正在修订中的药品注册管理办法将重新界定分类，中药、天然药物注册分类可分为：创新药、改良性新药、经典名方药、同方类似药和进口药五类。11我国医药工业细分板块营收与增速3819.94240.354614.215034.94991.75730.96303.716816.047534.78340.61259.41495.631699.941956.362165.350655806.466167.396697.055735.82381.42749.773164.163350.1733110500010000150002000025000300002013年2014年2015年2016年2017年2013-2017年医药工业细分板块主营业务收入（亿元）化学药品原料药制造化学药品制剂制造中药饮片加工中成药制造生物药品制造20.3%34.0%8.8%23.4%13.5%2017年医药工业细分板块主营业务收入占比化学药品原料药制造化学药品制剂制造中药饮片加工中成药制造生物药品制造数据来源：国家工信部消费品工业司，发改委产业协调司，华夏基石0.05.010.015.020.025.030.02013年2014年2015年2016年2017年2013-2017年医药工业细分板块增速（%）化学药品原料药制造化学药品制剂制造中药饮片加工中成药制造生物药品制造近年医药工业细分板块中增速较快的为中药饮片和化学药原料制造，受到监管政策收紧，中药注射剂下滑严重，中成药制造增速较慢。我国医药工业板块细分领域中，最大占比为化学药品制剂，其次为中成药制造和生物药品。122013-2016年医药工业营业收入数据由工信部消费品司发布，2017年由发改委产业协调司发布，统计口径可能存在差异。国内创新药销售占比格局推演数据来源：国金证券，华夏基石药品大类分为广义新药（包括Novel 和 Me-too/better）、广义仿制药（New Generic 和 Launched Generic）和中国特色药品（如中药注射剂、部分辅助用药等）。未来创新药的整体市场份额会逐渐提升，中短期内仿制和仿创仍是主流。长期来看，医药产业伴随国际竞争升级，原创药所占比重将会最大。未来中药注射剂和辅助用药市场份额将逐渐降低。35%35%15%5%40%40%25%15%20%15%20%10%0%2%20%25%5%8%20%45%0%20%40%60%80%100%120%2010年2016年2022年E2030年E中国特色药一般仿制药首仿药仿创药（me-too/better）首创新药国内药品销售占比格局推演13新药研发产业链-产业发展促进了分工细化药物发现CRO：药明康德、康龙化成、美迪西、睿智化学临床实验CRO：泰格医药、博济医药化学药CMO：合全医药、凯莱英、药石科技、九州药业、博腾股份生物药CMO：药明生物CSO企业：康哲药业、亿腾医药、泰凌医药、先锋医药、斯迈康、众佳医药研发医药制造医药流通医疗机构患者/消费者OTC药品新药研发产业链衍生CRO企业衍生CMO企业衍生CSO企业医疗保险药物发现化合物合成合成工艺制剂研究化合物合成药物中间体制剂生产14创新药研发流程2014 年发表于 Nature Biotechnology 的Clinical development success rates for investigational drugs中统计了从 2003 年到 2011 年的 7372 个原创新药在各个阶段的成功率。结果显示，临床 I 期成功率为 64.5%，临床 II 期成功率为 32.4%，临床 III 期成功率为 60.1%，上市申请成功率为83.2%，全流程成功率为 10.4%。Me too类新药临床II 期试验的成功率远高于原研新药，风险主要在于临床 III 期阶段的头对头试验，需要证明效果非劣于原研竞品。64.5%32.4%60.1%83.2%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%phase 1phase2phase3NDA临床实验各阶段成功率NDA/BLA15确定靶标筛选化合物确定先导化合物优化先导化合物确定候选化合物临床前阶段临床1期临床2期临床3期临床4期2-3年1年2年3年上市后开展研发的临床研究阶段，费用占研发支出70%研发的临床前研究阶段，费用占研发支出比重30%申请上市申请临床试验路径12-3年2-3年化合物研究阶段计算机辅助药物设计路径2发现前阶段250种5种1种获FDA批准药物1期2期3期志愿者数量20-100100-5001000-5000创新药研发是一项高风险、高投入和高回报工作包括合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量标准、稳定性、药理、毒理、动物药代等。调研、整理文献数据来源：Nature Review-Drug Discovery一个创新药（first-in-class）往往需要约十年时间，十亿资金投入创新药往往“万里成一”，属于资本、技术和“运气”密集型行业200-300种化合物5000-10000种化合物5-10种化合物16计算机药物分子设计或提取等途径获得的新化学物质在特定药理模型筛选得到先导化合物及系列类似物，再进行定量构效关系研究。（高通量筛选、高内涵筛选、虚拟筛选）观察人体对新药的耐受程度和药代动力学初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性药物发现临床前期临床试验FDA审核规模生产1跟踪仿制阶段（1950s-1985）我国处于缺医少药的状态，国家的药企是以计划经济模式，举全国之力满足生命卫生安全最基本要求。仿制药质量不高，产能过剩，且加入WTO后不再能无偿仿制国外产品，新药研究开始转入以新化学结构为主要目标的阶段。期间，有一批具有自主知识产权的新药研发成功，但仍处于模仿创新层面，大多数为国外已有新药的跟进，多为me-too或me-better等快速模仿创新品种。国家政府层面多部门出台政策支持新药研发，包括上市许可人制度，加快评审，临床机构备案，一致性评价等。我国新药研究将实现新的历史转变，加强原始创新，从“跟跑”向“并跑”和“领跑”跨越，开创我国新药研究的第三个阶段First in class阶段。中国药物研发的发展历程2新药研发初期（1985-2000）3新药研发崛起（2000-2015）4新药研发爆发（2015-2030）国内企业还缺乏新药研发的意识和技术，新药难进入医保，新药研发政策缺乏，导致新药研发处于基本停滞的状态，产品以粗放的仿制药为主，成长出了一批优秀企业，包括恒瑞，海正，正大天晴等。17我国创新药研发升级路线第一步首先从“仿制”转型为“创新”，即从研制“me-too”产品做起，如恒瑞医药研制的艾瑞昔布即是“me-too”类药物第二步研制“me-better”产品，即在原 NCE 结构基础上进行二次创新，虽然有结构上“仿”的特点，但更具有其自身的独特优势，比如贝达药业的埃克替尼、恒瑞医药的阿帕替尼第三步研发“best-in-class”（BIC）产品，是“me-better”中更为高级的一种，例如辉瑞的万艾可，其与一些系列化合物同时被发现，但最终只有其一个成药，这在当时就是BIC第四步研发“first-in-class”（FIC）产品，即全新化合物，且靶点也是新的，此类药物研发风险极高。我国新药研发已经启动由单纯仿制（1.0 版）向 me too 和专利引进（2.0 版）以及自主创新、与海外同步发展（3.0 版）升级通道。首创药（FIC）一般会占市场份额约80%左右，后面仿创药物市场机会相对很少。随着进口药品在国内上市时间差缩短甚至同步，国内Me too类创新药的市场风险会大大增加。需要有不同于原研药的亮点，实现差异化的创新药才有生存空间。18国内创新药研发四大集群大企业集群创新性小公司集群传统药企由仿制到创新，逐步布局创新药领域由单品种起步自主进行创新药的研发深圳奥萨制药专业研发公司集群科研院所集群跨国药企工作经历的创始人通过License-in和自主研发方式研发创新药中科院上海药物研究所研究所和高校通过与企业合作的方式联合研发创新药19中国与全球创新药企业研发投入及营业额占比18.49 17.59 15.95 15.29 8.46 8.44 8.36 7.13 7.05 6.16 6.03 5.76 5.53 12.71%10.70%8.30%7.40%7.99%5.5.27%6.54%3.83%3.90%6.75%3.99%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%0.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.002017年中国A股和港股研发投入大于5亿元公司研发投入额（亿人民币）及占营业额比例研发投入研发投入占营业额比中国创新药企业在研发投入近年虽有增长，但总量和比例上都还不足。跨国制药公司研发投入数额大，占营收比例高。按照申万行业分类，2017年A股所有医药生物类公司的研发投入总和为320亿元人民币，不及1家跨国公司投入。我国制药企业数量仍有5000余家，相比美国200多家，呈现“乱、散、小”的行业特点，导致了中国药企在研发方面的不足。数据来源：wind，华夏基石115.1899.8289.7283.676.5764.1161.8359.1557.7457.5721.20%24.90%18.30%23.10%14.60%30.90%15.60%45.50%14.80%25.60%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%0204060801001201402017 年度全球药企研发投入10强企业研发投入额（亿美金）及占营业额比例研发投入研发投入占营业额比20我国1.1类新药临床申请情况151321242949627476100106141319272324266234311422010204060801001201401601802008年2009年2010年2011年2012年2013年2014年2015年2016年2017年化学药生物制品中药1.1类化学药注册申报数量从2011-2016年保持高速增长，为1类新药申报临床的主要类别，2017年1类新药申报量占比61.3%生物制品注册2013-2016年间申报数量基本保持稳定，2017年呈现爆发式增长，同比2016年增长2.4倍。中药1类新药注册申报持续低迷，每年申报量在0-4个。数据来源：药渡，华夏基石2122生产风险生产设备和工艺水平生产质量风险原材料风险技术风险研发成功的不确定性产品被替代和生命周期风险技术流失风险资金风险融资困难或选择不当资金供给非时效性项目预算错误通货膨胀利率汇率税率的变动管理风险风险意识不够分工不合理组织构架不合理决策失误环境风险医药产业政策产品价格和支付管制社会稳定性知识产权保护市场风险市场接受能力产品扩散速度产品竞争情况新药研发主要 6 大类风险不批准原因分析安全性问题有效性问题研究资料规范性和真实性问题研发立题问题质量和工艺研究问题毒理学研究设计或方法学存在问题，不能提供充分的非临床安全性依据已有的非临床安全性研究结果提示毒性明显，安全剂量范围狭窄临床试验设计、方法学或研究质量控制存在问题，无法评价品种的安全性已有的临床研究数据显示不良反应严重，可能的风险大于临床获益临床前药效学试验设计或方法学不合理，无法提供非临床有效性依据;已有的临床前药效学研究结果显示药效作用不理想(有效性担忧)临床试验设计、方法学或研究质量控制存在问题，无法评价品种的有效性已有的临床研究数据表明品种疗效低，上市价值不大研究资料不规范，原始记录等欠完整详细，研究质量控制差研究资料存在真实性问题，涉嫌造假未能按法规要求提供所需的研究资料，包括未按时限提供补充资料开发剂型选择不合理不符合当前基础医学认知原则或临床治疗实际和同类药物比较未显示出优势，反而可能引入新的风险化合物结构研究不充分杂质研究不充分稳定性研究不充分，或已有稳定性研究结果显示稳定性达不到要求制剂工艺或原料药制备工艺不合理工艺不适合工业化大生产23生物医药国内外投融资情况数据来源：Evaluate Pharm，华夏基石不同地区获得投资资金增速方面：中国和欧美国家生物医药公司获得的风险投资额度都快速增长，中国公司增长最为强劲，2018年所获得的投资额度已经是2017年的3.77倍，已超20亿美金（约140亿人民币），显著高于美国和欧洲。全球投资资金占比方面：2018年前三季度，美国生物医药公司依然是全球获得投资最多的国家，全球占比65%，约为89亿美金。中国生物医药公司获得的风险投资额度与欧洲国家相当。24创新药估值原则创新药估值原则技术壁垒市场壁垒财务效率市场容量竞争格局临床价值创新性生命周期市场容量决定了项目的天花板价值。新药的适应症群体首先要大，适应症覆盖广泛新药临床疗效直接影响患者治疗意愿、也影响医生处方习惯，是决定销量高低的重要影响因素资料来源：兴业证券，华夏基石新药生命周期指药品从引入到撤市的整个过程是否有严密的，包括化合物，晶型，制剂等专利保护体系。新药研发上市后，同行进行仿制的技术难度，包括合成技术，纯化技术和大规模制剂技术等开发的新药是否有已上市同类产品竞争，是否有同类在研产品进行研发及其研发进程开发的新药是否属于全新靶点的first-in-class药品，还是属于me-too，me better类产品开发的新药是否拥有成熟的销售渠道，是都需要进行患者和医生使用教育问题新药研发过程中的投资金额，投资周期及研发成功的风险大小等25目录 Contents3创新药概况篇1中药创新药篇5化学创新药篇24抗体创新药篇细胞治疗创新药篇2620112017 年我国化学药注册申请的分类和数量新药申请临床IND数量占比较少，每年多数申请以仿制药生产申请ANDA，补充申请和仿制药的验证性临床为主。近年，新药申请临床IND数量明显增加，而仿制药验证性临床和仿制药报产ANDA数量明显减少，IND申请量占全年注册种类数量从2011年的4.54%上升到2017年的16.5%，表明了我国药物研发端结构的调整。数据来源：CDE历年药品审评报告，华夏基石年份IND验证性临床NDAANDA补充申请进口再注册复审合计2011年273718258206525115213460112012年235839261211724284812260502013年3821218258243220141104464582014年3811837265257224613136078892015年3602296200228218691946972702