呼吸道病毒感染导致炎症风暴的研究进展.pdf

微循环学杂 志():./.微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述 呼吸道病毒感染导致炎症风暴的研究进展 崔湘铧综述祝成亮审校 中图分类号.文献标识码 文章编号 ()【摘要】炎症反应是机体抵抗病原体入侵的重要过程但是过度的炎症反应会造成炎症因子风暴加速病毒感染导致后续疾病 本文重点综述炎症因子风暴的成因及炎症因子风暴在呼吸道病毒感染相关疾病中的作用机理并梳理了临床上通过靶向炎症因子风暴相关通路治疗该类病毒感染相关疾病的方案以期为该类病毒感染相关疾病的诊疗提供参考【关键词】模式识别受体病毒感染炎症因子风暴天然免疫适应性免疫 【】.【】炎症因子风暴()是机体在病原微生物感染、机械损伤、癌症、自身免疫病等情况下引发的系统性炎症综合征()也称细胞因子风暴()当病毒入侵机体时机体的免疫系统会被激活产生免疫应答释放一系列细胞因子 细胞因子进一步作用于感染部位及全身循环系统 从而清除病毒 维持机体 稳基金项目中央高校基本 科研 业务费 专项资 金资助()中山市高端科研机构创新专项()浙江省消化系统肿瘤诊治重点实验室开放基金()中国肝炎防治基金会天晴肝病研究基金()作者单位 武汉大学人民医院检验科(武汉大学人民医院转化医学研究院)武汉 通讯作者:.本文 收到 修回态 但是这一过程中炎症反应的过度激活会形成炎症因子风暴导致炎症性疾病的发生造成不良预后 甚至可诱发休克及多器官功能障碍()因此靶向炎症因子风暴的临床早期干预措施对病毒感染的患者及时治疗和提高预后十分重要 本文主要对呼吸道病毒感染诱发炎症因子风暴产生的机制和治疗手段进行综述以期为病毒感染相关疾病的治疗提供参考 炎症因子风暴形成机制机体免疫系统根据其应答机制可分为天然免疫和适应性免疫 病毒感染机体时会快速激活天然免疫系统 宿主细胞表达的模式识别受体()识别病毒中高度保守的病原相关分子模式()例如病毒特异的、蛋白等激活下游信号转导产生干扰素、白细胞介素()、白细胞介素()和其它的一系列炎性因子 与此同时所产生的炎性因子分泌到胞外通过对相应受体进行结合活化特定的免疫信号通路从而产生了级联放大效应 在这些反应中产生的炎性因子、趋化因子等继续招募巨噬细胞、树突状细胞到达感染的组织并激活适应性免疫细胞从而放大免疫反应如图 所示 在此过程中每一步的失控都可能会造成炎性因子的过度累积最终导致炎症风暴图 炎症风暴激活机制的示意图微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述 此前研究表明在天然免疫中核因子()通路的过度激活是病毒感染导致炎症风暴的重要原因 多种呼吸道病毒均可激活 通路诱导炎症反应例如流感病毒、冠状病毒、新型冠状病毒()等 另外还有研究发现干扰素通路的过度激活也是炎症风暴的重要诱因 干扰素可以诱导细胞坏死并释放促炎因子、等加速炎症风暴及器官损伤 天然免疫反应释放的炎性因子可以活化适应性免疫细胞主要包括 淋巴细胞和 淋巴细胞这些细胞被激活后也会分泌相应的因子如、干扰素()等进一步扩大炎症反应从而形成级联性的炎症因子风暴炎症因子风暴可以直接作用于机体的未感染组织从而导致整个组织稳态的退化进一步诱导组织损伤最终形成严重的疾病反应 呼吸道病毒感染引起的炎症因子风暴 呼吸道病毒感染导致炎症风暴的研究进展.新型冠状病毒感染()的 致 病 原 是 病 毒 是一种单股正链 病毒该病毒感染可激活宿主 样受体()产生干扰素和炎症因子 早在 年初该病毒首次大爆发期间就有临床研究对 患者血浆成分进行分析据报道重症患者血浆中细胞因子、肿瘤坏死因子()等水平显著上调表明重症患者病程中存在炎症因子风暴提出炎症因子风暴可能与疾病严重程度相关 随着研究的深入重症 不良预后与炎症因子风暴相关也已被广泛认可 目前已被报道的参与 炎症因子风暴的细胞因子主要包括:白介素家族 等干扰素家族、集落刺激因子()以及单核细胞趋化蛋白()其中 水平进行性升高是新冠转为重症的重要标志 主要由单核细胞、巨噬细胞、上皮细胞和树突状细胞产生它可以激活下游的蛋白酪氨酸激酶 信号转导子及转录激活因子()信号转导过度激活的该通路可以分泌各种炎性因子导致免疫性疾病的发生 已有研究表明注射靶向该通路的小分子药物可以降低 的磷酸化水平从而显著降低 患者血清中炎症因子的水平 是与癌症、感染都密切相关的炎症因子在免疫细胞中广泛被表达 病毒感染可通过激活上文中提到的 通路产生 与此同时 进一步驱动 信号转导迅速产生更多细胞因子和促炎因子从而产生爆发性的炎症 临床研究报道 浓度与 患者的 细胞计数呈负相关且重症患者血清 蛋白水平升高 但 在新冠病毒引起的炎症风暴中的作用仍有待进一步阐释微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述.流感流感病毒是一种单股负链 病毒主要通过激活 样受体、样受体()和 样受体()来启动天然免疫促进机体抗病毒与此同时流感病毒还可激活炎症小体分泌炎症因子 和 从而促进炎症反应 流感中炎症因子风暴的组成主要有:、型干扰素 等 主要由髓细胞和上皮细胞产生的 型干扰素()是流感导致的炎症风暴中值得关注的一个指标 有研究通过构建流感小鼠模型发现过度产生的 不利于被流感病毒感染的小鼠的肺的损伤后修复 敲降 受体基因的小鼠相比野生型小鼠肺屏障功能更强更不易被继发病原体感染 另一项研究同样应用了野生型和该类型的敲除小鼠用流感病毒感染观察到相似的现象并提出了可能的机制:高水平的 可能通过诱导 蛋白直接抑制了上皮细胞的增殖和分化从而导致疾病恶化 以上研究启示使用干扰素来治疗病毒性肺炎时要慎重制定计划尤其注意时机和疗程长短以预防干扰素治疗产生的过度炎症反应 也是流感病毒感染导致炎症风暴的重要因子最近的研究指出流感病毒感染小鼠后小鼠体内产生的 可以激活造血干细胞从而生成过量的血小板可能导致血栓的风险增加 临床研究也证实了 与流感不良预后的相关性 此外 和 在流感病毒引发的细胞因子风暴中也至关重要一方面 和 作为促炎因子和趋化因子不可避免地会诱导免疫细胞产生第二波炎症因子如 和 另一方面它们自身的过度累积会加速器官损伤造成严重后果.其它呼吸道病毒其它常见的已知能引起炎症因子风暴的呼吸道病毒主要包括引起中东呼吸综合征()的 病毒引起传染性非典型肺炎的 病毒引起禽流感的禽流感病毒()等 禽流感病毒是甲型流感病毒的一种可以引发禽流感传播范围和速度更甚于流感 临床研究表明禽流感引发的炎症因子风暴转归差、致死率高 在此过程中被关注较多的细胞因子是 国外有靶向 的研究证实通过鼻饲小鼠抗 的抗体可在 或 感染的全阶段显著提高小鼠的生存率并减轻肺部炎症 最近的研究发现了全新的 引发炎症因子风暴的机制是由 家族蛋白中的 介导的细胞焦亡在此过程中释放出的细胞内容物引起炎症风暴 敲除该蛋白的细胞在 感染后并不发生焦亡取而代之的是细胞程序性的凋亡 敲除小鼠的 蛋白能使小鼠在致死量 病毒感染后依然存活 该研究为治疗 崔湘铧 感染的疾病提供了新的思路 诊断和治疗目前炎症风暴尚无明确统一的诊断标准仍主要依据患者的临床表现和检验指标等进行鉴别诊断且炎症风暴中“过度的”免疫反应和机体正常抗病毒免疫中“适量的”免疫反应两者之间的界限难以量化 国外学者认为可以从循环内细胞因子指数型爆发、出现急性系统性炎症反应症状和发生器官功能障碍三个层次区别炎症风暴和机体的正常炎症反应该理论的提出确实有利于炎症风暴的诊断 另外这篇文献还指出寻找基础疾病即识别炎症风暴的诱因在炎症风暴诊疗中是十分重要的针对呼吸道病毒感染引发的炎症因子风暴目前主流的治疗方案是抗病毒联合抗炎治疗同时密切关注患者的凝血状态防止血栓形成微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述.白细胞介素阻断剂研究较多的白细胞介素阻断剂包括 阻断剂和 阻断剂 受体阻断剂已被世界卫生组织()推荐于治疗重症 患者托珠单抗()是其中的最受关注的药物 临床研究表明入院早期、连续数天使用该药物可以显著缓解症状并降低死亡率 沙利鲁单抗()也属于此类药物最近的成果显示给予 危重患者 和 治疗可以提高半年内生存率改善预后这项长期随机试验可以给临床用药提供一个很好的参照 受体阻断剂类别中阿那白滞素()常用来治疗自身免疫性疾病在 爆发之后法国科学家进行多中心研究发现与对照组相比联合静脉注射 的患者其部分临床症状包括发热、全身炎症等有明显改善且在临床过程中未发现药物副作用及继发性微生物感染提示早期阻断 受体有助于新冠重症的治疗.抗体基础实验表明 和 能诱导炎性细胞泛凋亡这两种细胞因子处理小鼠会引起小鼠休克导致死亡而给小鼠注射抗 和 的中和抗体可以显著保护其免于 感染引起爆发性炎症导致的死亡 依那西普()是一种已上市的可溶性 受体融合蛋白类药物有病例个案描述了其可能有助于 患者规避因自身强烈炎症而导致呼吸衰竭的风险有利于疾病康复但相关研究样本量太少不排除偶然的可能还需要更多的临床试验进行验证.抑制剂上文已经提到 信号通路在病毒感染导致的炎症风暴中参与度尤其高所以在全球 爆发的背景下世界各地都积极研究 抑制剂类药物 据报道巴瑞替尼()治疗能显著降低 患者体内炎症风暴相关细胞因子的水平改善肺功能并恢复、淋巴细胞计数 目前已有越来越多的 抑制剂进入临床试验阶段如杰克替尼()是非常有前景的治疗药物 但是若要广泛应用必须考虑其不可忽视的副作用比如/抑制剂作用面过于广泛可能会造成免疫抑制增加继发感染的风险.其它糖皮质激素类药物是最常用于对抗炎症风暴的免疫调节的药物其适应症为进行性呼吸衰竭临床研究表明合理利用糖皮质激素能显著降低、病毒所致肺炎的患者病死率 一项研究糖皮质激素在危重型 中疗效的荟萃分析报道称接受糖皮质激素治疗的该病危重症患者的 天死亡率显著低于接受常规护理或安慰剂的患者 在指南中强烈建议对危重性 患者系统性使用糖皮质激素 我国同样建议给进行性加重的患者短期应用地塞米松和甲泼尼龙 值得注意的是只有炎症风暴强烈的 患者接受糖皮质激素治疗可能有助于症状的改善 最新的研究称中性粒细胞与淋巴细胞比值()是评估糖皮质激素在 治疗中有效性的指标 当 .糖皮质激素治疗可以显著降低患者死亡率当.该药物治疗与低死亡率无关 免疫球蛋白()中发挥作用的主要是特异性抗体例如抗 抗体被报道对新冠病毒及其四个变异株引起的炎症风暴都有抑制效果 此外靶向 的药物仑兹鲁单抗()也被证实能显著缓解 患者的临床症状改善预后 小结和展望炎症因子风暴是病毒感染中重要的一个风险因素越来越多的证据表明剧烈的炎症风暴是感染病毒后疾病加速的一个重要诱因这点在呼吸道病毒 呼吸道病毒感染导致炎症风暴的研究进展感染中尤为明显无论是近几年全球大流行的 还是流感不同病毒引起炎症风暴的机制以及其细胞因子组分并不完全相同因此相关的免疫疗法有待进一步的研究和细化以期能做到因病制宜、精准治疗另外炎症也是机体抵抗外来感染的重要过程一味地使用免疫抑制性药物可能并不利于病毒的清除甚至可能引发免疫抑制状态促进继发病原体的感染 如何验证药物有效性在临床应用维持自身免疫系统稳态做到合理、安全用药可能是未来解决病毒感染炎症风暴的关键本文作者简介:崔湘铧()女汉族硕士研究生研究方向:感染性疾病的临床及基础研究微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述 参考文献 .():.:.():.:.:.():.():.():.:.():.:.():.():.():.():.():.():.():.():.:.():.():./.():.():.():.:.():.崔湘铧 ().:.():.():.():.():.():.():.:.:.():.():.():.():.():.:.():.().():()/.:/.():.():.().():.():.():.:.()():.:.():.:.()():.:.():.().():.:.():.:.中华人民共和国国家卫生健康委员会.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版).传染病信息 ():.():.():.():.:.():.微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述 呼吸道病毒感染导致炎症风暴的研究进展