槲皮素及其衍生物对心肌缺血再灌注损伤的作用机制研究进展.pdf

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中图分类号:文献标识码:文章编号:()开放科学(资源服务)标识码():./.年中国心血管健康与疾病报告中指出我国约有.亿心血管疾病患者且急性心肌梗死死亡率呈快速上升趋势严重危害居民健康 目前通过溶栓或机械再通等再灌注策略湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()基金项目:湖北省教育厅重点项目()通讯作者:.是急性心肌梗死的首选治疗策略这些方法可以迅速恢复心脏缺血区域的血液循环挽救缺血损伤的细胞然而这将会造成心肌细胞的进一步损伤即心肌缺血再灌注损伤()心肌缺血再灌注损伤的病理过程十分复杂主要涉及氧化应激、炎症反应、细胞凋亡细胞自噬和钙离子过载等多种机制在临床上尚未发现较好的治疗手段因此心肌缺血再灌注损伤的治疗方案需进一步研究近几年祖国医药事业发展迅猛国内学者对植物药物进行了深入的发掘发现一些中药的有效成分对 治疗效果明显有较好的临床应用价值 槲皮素()是一种常见的黄酮类多酚它具有抗氧化、抗炎、抑制细胞凋亡等药理活性经体外实验和网络药理学研究也证实了槲皮素的有效性 目前常见的槲皮素类衍生物有异槲皮素()和二氢槲皮素()异槲皮素化学名是槲皮素吡喃葡萄糖苷是槲皮素的主要糖甙形式其不仅生物学活性相当广泛而且在稳定性、生物利用率以及某些活性上也比槲皮素具有一定的优势 异槲皮素在降低高血压、减轻外周血管脆性、提高外周血管抗性、扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、降低高血脂等方面具有较好的应用前景二氢槲皮素()化学名是 四羟基二氢黄酮是槲皮素一个最常见的衍生物具有显著的抗氧化特点通常被用于预防和治疗心血管疾病 这两种化合物在医药领域得到了广泛的应用 但是有关槲皮素及其衍生物防治 的作用机制和小分子靶点尚不清楚因此本文就近 年槲皮素及其衍生物在 中的国内外研究进行了综述旨在为 的防治提供一定的理论依据 槲皮素及其衍生物在防治 中的作用机制.抑制氧化应激氧化应激是指机体内氧化过程和细胞抗氧化功能失调的一种病理现象偏向于细胞抗氧化引起中性粒细胞炎性浸润蛋白酶产生增多形成了大量的氧化中间物被认为是导致衰老和疾病的主要原因 研究已经证实氧化应激也是引起大鼠急性缺氧与再灌注破坏的主要因素之一 心肌坏死是由最初的缺血性损伤引起的再灌注引起的进一步损伤是由于缺血性线粒体对氧恢复的代谢变化再灌注的进展可导致活性氧()过度积累 随后充当炎症信号介质并引发炎症反应 炎症反应和氧化应激相互加强最终导致心肌程序性细胞死亡房仙颖等最早提出了 的心脏防护作用其作用机理为异槲皮素对 所引起的 心肌损害大鼠的细胞的氧化破坏有抑制作用 等指出 通过抑制 通路从而保护氧葡萄糖剥夺再灌注中皮质神经元的诱导损伤使心肌细胞避免再次受损 宣学习等认为槲皮素具有清除自由基、降低过氧化作用通过抑制/信号通路从而降低氧化应激对 心肌的损害.抑制炎性因子表达和改善心肌功能炎症反应是心血管疾病和心肌功能障碍的关键因素它在心血管疾病的发展中处于至关重要的地位 白细胞介素()和肿瘤坏死因子()是心肌缺血再灌注期间由中性粒细胞分泌的细胞因子可在心肌细胞中成为主要炎性细胞因子从而引起炎症反应 还能促进心毛细血管内皮细胞的中性粒细胞表达导致心脏毛细血管内栓塞从而增加心肌缺血再灌注损伤的严重程度 是一种重要的转录因子它可以参与由再灌注损伤引起的炎症和坏死反应 研究发现降低 细胞缺氧/复氧的/信号转导可以有效控制促炎细胞因子 和 中的 和蛋白质水平研究表明槲皮素通过激活 通路改善线粒体功能障碍和细胞死亡并显著降低、和 的表达从而降低心肌细胞的炎症反应 等发现 通过核因子 相关因子()介导的/通路减少了缺血后再灌注组织的氧化应激和心肌细胞坏死 同时有学者也证实了异槲皮素显著抑制心肌缺血大鼠 和 的基因表达调节 的通道进而减少炎症反应从而保护心肌细胞.抑制细胞凋亡细胞凋亡即细胞的程序性死亡 在特定的病理条件形成并有特定的基因调节和各种酶的参与 常见的有抗凋亡因子 淋巴细胞瘤基因()、促凋亡因子 相关 蛋白()和半胱氨酸蛋白酶()等 心肌缺血再灌注损伤的严重程度取决于细胞凋亡的湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()数量因此在介入治疗过程中通过调节凋亡基因可以有效抑制细胞的凋亡减少心肌的损伤 依赖性蛋白脱乙酰酶()作为衰老引起的疾病的潜在治疗靶点被广泛关注体内研究结果证实槲皮素通过作用于/通路抑制由心肌缺血/再灌注所引起的心肌细胞坏死细胞凋亡也明显得到了控制()有科学研究发现 通过激活/信号通路降低了心脏损伤、氧化应激、炎症和细胞死亡的严重程度从而改善心肌细胞的损伤 有学者通过 分析结果表明 抑制了细胞凋亡途径和促凋亡蛋白、和 的表达具体的机理很可能是通过激活/通道来减缓由氧化反应和内质网应激所诱发的细胞凋亡因此对 具有保护作用 同时异槲皮素可通过改善心肌细胞内线粒体膜电位的途径有效减少缺血/再灌注损伤诱导的细胞色素 释放进而下调、等凋亡因子的表达发挥抗凋亡作用.调控细胞自噬细胞自噬指细胞中化学物质被溶酶体所分解的总称是维持心脏正常结构和功能的关键在正常状况下人类心肌细胞处于较低的自噬水平 在心肌缺血发展阶段细胞自噬降解为心肌细胞供给重要营养的非功能性细胞质蛋白进而阻止细胞凋亡和坏死然而在再灌注阶段自噬对心脏产生负面影响 和()作为 中 种主要的细胞自噬因子在 的不同阶段发挥着重要作用 在缺血阶段通过/和/通路发挥作用而 通过其在就灌注阶段发挥促进作用这可能与 相关有研究表明 可能会激活细胞中的自噬反应并 对 心 肌 缺 血 再 灌 注 具 有 保 护 功 能 等认为线粒体是 的重要原料主要负责调节细胞凋亡和细胞自噬的活化过程槲皮素通过调节/通路抑制 的 及蛋白的表达从而抑制线粒体细胞自噬和内质网应激进而提高了人类心肌细胞的耐受性 因此槲皮素通过调节细胞自噬尤其是线粒体自噬对 具有较大的影响并进一步突出槲皮素调节线粒体和内质网的潜力究竟如何调控自噬对心肌缺血再灌注损伤进行改善尚未得到定论 现阶段关于心肌细胞自噬争论的焦点集中于再灌注阶段 下调或 上调可以通过 激活和细胞死亡激活自噬 然而 诱导的自噬激活是否有助于心肌细胞自噬死亡或者这种自噬是否与细胞凋亡途径相冲突.抑制钙离子超载 年 等提出“钙超载”学说该团队发现犬的心脏冠状动脉短暂闭塞后再灌注可导致细胞内 快速聚集这一现象使人们更加重视 对于心肌缺血再灌注损伤的意义 有研究显示心肌细胞在缺氧状态下细胞内的酸碱代谢发生异常从而导致了体内 的增加在心肌细胞中的聚集增加了/交换蛋白()的活性这种作用能降低 在细胞中的积累但也能将 转移到胞体中导致 在胞浆中的含量增加从而导致钙超载 钙超载引起 可能与以下因素相关:严重的钙超载会导致冠脉的结构与功能发生变化改变血管的通透性造成中性粒细胞的聚集和黏附进而释放炎性因子对心肌细胞造成损伤当大量的 在心肌中积累时磷脂酶 被活化并发生过氧化作用从而使细胞膜磷脂降解产生大量的氧自由基 游离的氧自由基会对细胞中各种物质进行氧化导致细胞内外信号传递受到损害从而导致心肌细胞的凋亡 因此减轻心肌细胞内的钙超载对防治 有着深远的意义有学者研究发现 槲皮素可以抑制由 胞内钙离子载体引起的钙过载的细胞死亡 无独有偶 等也发现槲皮素作用于血管紧张素 型钙通道()可缓解由钙超载引起的细胞损伤并可减少 依赖性心肌细胞死亡 但 和 对心肌细胞钙离子过载的影响还缺少研究这将为槲皮素衍生物治疗 的深入研究提供思路.基因组学与 测序在 中的应用随着高通量测序技术的出现基因组学和 测序的研究进入了一个新阶段 最新研究表明长链非编码()在心血管疾病的发生和发展中具有重要作用()具有编码蛋白质的潜力它与组蛋白 结合后参与 细胞的转录调控敲低其表达能够上调 和 的表达从而抑制 中湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()细胞的凋亡 等发现 主要参与心肌损伤后的炎症调节主要涉及的通路有/信号通路 受体复合物和内源性胆固醇信号通路 该团队认为一个 可以作用于许多 且一个 可以作用于多个 这将为 网络在 治疗机制的进一步研究提供了基础最新的研究显示槲皮素通过促进 的表达抑制/通路从而抑制心肌的纤维化改善心肌缺血损伤进而缓解房颤 等通过 测序得出槲皮素可以抑制 的表达从而改善心肌缺血再灌注损伤目前尚未有研究通过基因组学探讨槲皮素及其衍生物对 的作用机制 总结与展望近年来随着生活水平的不断提高 在心血管疾病中的地位日益凸显 生物信息学的发展日益完善通过计算机模拟技术、基因组学和 测序预测药物作用于 的靶点成为不可或缺的一部分整合体内或体外实验的验证结果使得 的机制探究体系得到进一步完善槲皮素及其衍生物等化学成分的药理作用在不断挖掘且 和 在治疗心肌缺血再灌注损伤明显优于槲皮素 从本文总结来看槲皮素及其衍生物治疗 机制广泛包括抑制氧化应激、抑制心肌细胞凋亡、抑制炎性因子表达、调控细胞自噬和抑制钙离子超载等 因此槲皮素及其衍生物对于治疗 具有良好的发展空间但是对于抑制钙离子超载机制国内外研究多集中于槲皮素在其衍生物方面研究较少 另外关于 细胞的自噬机制尚未有定论 总之本文对槲皮素及其衍生物治疗 的药理作用机制进行综述旨在为进一步深入研究提供一定的理论基础参考文献:中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告 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