基于“肠道菌群-SCFAs-Th17_Treg细胞轴”探讨果上叶对COPD的影响.pdf

收稿日期 基金项目 贵州省中医药管理局课题(黔中医药函 号)贵州省中医药管理局中医药、民族医药科学技术研究课题()第一作者简介 刘春艳女硕士中级中药师主要从事中药、民族药质量控制及新药研发通信作者晏朝操男主任中药师主要从事中药、民族药研究综述基于“肠道菌群/细胞轴”探讨果上叶对 的影响刘春艳牛建均柴艺汇马四补陈云志王焕珍文琴琴张永红曾凡勇晏朝操.德江县民族中医院(贵州 铜仁).贵州中医药大学(贵州 贵阳)【摘要】慢性阻塞性肺疾病()是一种慢性的气道炎症性疾病 肠道菌群及其代谢产物 影响 和 细胞失衡是 病理生理的重要机制之一 通过调控 /细胞平衡提高机体免疫功能是防治 的新靶点 现代“肺肠轴”与中医“肺与大肠相表里”理论具有高度相似性肠道菌群及 是肺肠轴的关键介质 前期研究发现果上叶能调控 模型大鼠血清及肺组织中炎性因子的表达水平改善大鼠肺组织病理学变化 据此推测果上叶可通过调节 调控/细胞平衡干预 诠释中医“肺与大肠相表里”理论观点在 防治中的科学内涵以期为中医药干预 提供科学依据和新思路【关键词】果上叶肺与大肠相表里肠道菌群/【中图分类号】.【文献标识码】【文章编号】()慢性阻塞性肺疾病()是一种以持续气流受限并伴随有肺气肿、慢性气管炎等症状和小气道重塑、肺泡异常等主要病理特征的慢性疾病 其发病率高、致死率高是全球第三大死亡原因世界卫生组织预测慢阻肺的患病率将在未来 年内继续上升到 年每年可能有 万人死于该疾病 发病机制主要由肺部慢性炎症及免疫紊乱导致肺气肿的形成肺泡功能进一步降低目前 西医治疗主要使用支气管舒张剂、糖皮质激素和抗生素类等药物治疗但不良反应及经济负担较重等问题日益凸显 因此对 疾病的防治研究亟待挖掘出新的治疗方向 目前肺肠理论在临床的运用非常广泛拓宽了肺系、肠道疾病的治疗思路 肠道菌群是长期存在于人体肠道内的微生物群落其正常状态可对宿主保证肠道黏膜屏障完整、营养及药物代谢、病原体抵御及免疫调节等诸多方面有特殊作用及功能 文献显示呼吸系统慢性疾病患者常有肠道菌群的改变肠道菌群可经肠肺轴从而对呼吸系统慢性疾病的免疫方面产生影响 中医理论中“肺与大肠相表里”是从脏腑、经络的联系上强调了呼吸系统与消化系统生理上相互协调、病理上相互影响 肠道菌群微生态失衡是引发慢性炎症导致 病理的重要机制之一肠道菌群微生态失衡与 病理演变本质间存在密切关联可能为 干预药物新的作用靶点 基于此本文拟从“肺与大肠相表里”这一中医学理论角度出发探讨肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸()调节/细胞平衡对 的影响以期为该疾病的防治提供理论依据“肺与大肠相表里”的中医学内涵及 的中医认识.“肺与大肠相表里”生理内涵“肺与大肠相表里”是中医的重要理论学术观点起源于中医经典古籍黄帝内经灵枢曰:“肺合大肠大肠者传导之腑”初次提出了手太阴之脉下络大肠的观点表明了肺与大肠的表里络属关系 肺与大肠通过经络相连、阴阳表里、气机调节、脏腑通守以及水液代谢等多方面联系实现二者功能上的协同促进 在生理上肺与大肠相互为用相辅相成 肺主第 卷第 期(第 页)年 湖北民族大学学报医学版 .气主宣发肃降主气而吐故纳新大肠传导糟粕主排泄糟粕而推陈出新以通降为主两者气机升降相辅相成共同推动全身气机的运行肺为“水上之源”将津液输布于大肠大肠主津濡养肠道使腑气通畅则肺主通调水道功能正常发挥两者在调节机体津液代谢方面起着重要作用.“肺与大肠相表里”病理内涵 在病理上肺肠在病理转变方面存在较强关联素问咳论曰:“肺咳不已则大肠受之 大肠咳状咳而遗矢”表明了肺部疾病会导致大肠功能失调 黄帝内经灵枢集注卷五曰:“大肠为肺之腑而主大便邪痹于大肠故上则为气喘争 故大肠之病亦能上逆而反遗于肺”表明大肠疾病亦可影响肺脏功能由于肺与大肠在病理上的相互影响古代医家在临床诊治肺肠疾病时审慎疾病本源并配合肠病治肺、肺病治肠 金匮要略浅注“大抵肠中积聚则肺气不行肺有所积大肠亦不固二害互为病 大肠病而气塞于肺者痛肺有积者亦痛痛必通用”中西汇通医经精义脏腑之官曰:“凡大肠之病皆从肺来”大肠所以能传道者以其为肺之腑肺气下达故能传道是以理大便必须调肺气也 由此可见古代医家关于肺与大肠在经络、生理、病理以及治疗之间的相关性已有较为深入的认识证实了肺与大肠之间关系极为密切.发病机制及中医认识目前 的发病机制不甚明确主要包括气道慢性炎症、氧化和抗氧化失衡、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、肠道微生态失衡 其中肠道菌群微生态失衡已成为 病理演变认识的新途径肠道菌群微生态失衡是引发慢性炎症导致 病理的重要机制之一 中医认为 属于“喘证”“肺胀”等范畴其诱因为外感六淫、饮食失宜、劳倦过度、情志失调等由外感风寒为主其病多由久咳、久喘、久哮等导致 肺病反复发作不易愈重在肺、脾、肾三脏的阳气衰弱阳气虚衰作为发病首要因素 阳气衰弱痰浊内伏于肺部使气机不利血行不畅瘀阻于体内瘀痰互生痰瘀互结为发病的宿根痰瘀伏肺、肺气壅塞为病发的病机 该病机属本虚标实在治疗上采取扶正祛邪的治则、/与 关系.肠道菌群通过调节代谢产物 与 发生发展密切相关“肺肠轴”是肺部和肠道有机联系起来的双向轴肺与肠胚胎学起源的同源性及组织结构的相似性为“肺肠轴”理论提供了结构基础其肠道菌群及其代谢产物 是肺肠轴的关键介质 肠道菌群是人体内重要的免疫器官能够通过与宿主间的相互作用调控肠道内环境稳态为人体提供营养物质调节代谢肠道菌群的平衡对维持人 体 健 康 有 十 分 重 要 的 影 响 研 究 表明肠道菌群与慢性肺病等多种疾病的发生发展密切相关 患者由于肠道菌群失调会使肠道黏膜免疫功能下降细菌及其代谢产物大量移位至肠外器官过度激活机体免疫系统引起机体异常的免疫反应导致全身黏膜免疫受到影响加速肺功能的恶化 而 是不可消化碳水化合物发酵的主要最终产物由结肠微生物通过厌氧发酵产生可供肠道微生物群使用包括乙酸、丙酸、丁酸等其在肠道菌群扮演重要角色可抑制细胞内炎症因子形成维持内环境稳定 肠道菌群通过 来维持局部免疫系统的稳态当机体受到炎症因子侵袭造成局部组织细胞功能障碍 通过影响免疫调节炎性细胞因子的释放而发挥免疫功能 肠道菌群和 关系密切其能够通过细菌脂多糖、短链脂肪酸、免疫细胞等调节肺部免疫反应 肺功能较差患者的 水平较低 可能在 的致病中发挥积极作用肠道中的主要产物 具有抗炎特性是结肠细胞的能量来源可改善肠道屏障功能并调节脂肪酸和宿主中的脂质合成 文献报道在大鼠饮食中添加 可减轻 模型大鼠炎性反应中药复方能够改善 模型大鼠肺部和肠道炎症提高 的含量具有调节 模型大鼠肺肠微生态平衡的作用 上述可知肠道菌群可直接通过调节代谢产物 修复肠道生态失调参与 发生发展./细胞失衡是 发病机制中的重要免疫因素 的发生发展与调节性 细胞()、辅助性 细胞()介导的免疫失衡密切相关 细胞和 细胞都来源于初始 细胞二者比例平衡对维持内环境的稳定起重要作用失衡则会引起全身或局部免疫应答异常导致自身免疫性疾病、持续感染等疾病 细胞是一种新发现的 辅助 细胞亚群参与免疫炎症反应等病理生理过程其在核转录因子维甲酸相关孤核受体()调控下分泌白细胞介素()可诱导、的表达介导免疫应答反应 是免疫系统内的一种调节作用的 细胞亚群通过特异性叉头状转录因子()选择性分泌、等细胞因子介导免疫抑制 细胞和 细胞两者在分化上互相制 湖北民族大学学报医学版 第 期衡 细胞分泌的 可抑制 细胞的分化而 细胞通过分泌细胞因子抑制 的表达从而抑制 在外周的分化 多项文献报道/在慢性炎症性肺部疾病发生和发展过程中发挥着重要的调节作用 在 稳定期外周血/及 水平明显升高细胞含量明显下降可见/及 在 的发病过程中起着重要的作用与 症状严重程度密切相关 另通过对 大鼠肺组织中转录因子 和 的调节增加 细胞表达降低 细胞表达从而抑制肺组织炎性浸润改善肺功能 综上所述 细胞和 细胞分别分泌相应的细胞因子参与 病理生理过程调节/细胞平衡是 免疫调节治疗的重点靶标 肠道菌群代谢产物调节/细胞的平衡干预 肠道菌群对人体 淋巴细胞的分化具有重要作用人体中 与 在调节机体免疫耐受、维持局部组织微环境稳态方面发挥着重要作用 肠道菌群代谢产物 可调控/细胞的发育和分化而 和 细胞是连接肠道菌群和肺的免疫功能的关键细胞亚群 肠道菌群与肺部免疫处于动态平衡在此平衡中主要由 及 等主导的抑炎反应为主当动态平衡被破坏导致肠道菌群多样性下降启动免疫应答/失衡产生炎症反应 在体外 细胞诱导条件下与菌群缺陷的小鼠粪便提取物相比具有特定菌群的小鼠粪便提取物能增加 细胞表达菌群缺陷小鼠的粪便提取物中丁酸和丙酸的水平较低提示共生菌产生的 具有诱导外周 细胞分化的作用 通过血液循环到达肠道以外的器官影响肺组织炎性细胞因子发育激活肺部的免疫炎症反应 可通过 作用于肠上皮黏膜细胞进而促进向 细胞的分化产生抑炎因子以此来使机体产生免疫耐受影响 炎症的疾病进程 研究显示 可体内调节 淋巴细胞分化(/)凋亡、分泌细胞因子如、进入细胞后抑制组蛋白去乙酰化酶发挥基因表达调控 在香烟烟雾暴露 大鼠模型中通过肠道益生菌改变下调 的免疫反应增加 含量提高 细胞的数量及功能从而抑制 的炎症反应 综上所述肠道菌群代谢产物 调节/细胞平衡进而提高机体免疫功能可能是防治 的新靶点果上叶调控/细胞平衡干预果上叶为贵州省中药材、民族药材质量标准(年版)收载品种来源于兰科植物云南石仙桃 的干燥根状茎和假鳞茎最早记载于清代生草药性备要:“果上叶味甘、微苦性凉归肺经具有养阴清肺利湿消瘀清热解毒等功效”临床用于肺热咳嗽、支气管炎、胃肠炎 现代药理学表明果上叶具有抗炎、抗肿瘤抗氧化等作用其开发的产品复方果上叶糖浆在治疗急、慢性支气管炎中治愈率达 疗效显著文献显示果上叶有效成分能降低、和 的表达水平抑制 k 的活性产生抗炎作用 果上叶能调节 和 平衡有效减轻哮喘大鼠炎症反应 前期课题组研究果上叶可降低 模型大鼠血清及肺组织、的等炎性因子表达水平改善大鼠肺组织病理学变化可显著降低肺组织中、及蛋白表达 综上果上叶在治疗呼吸系统疾病效果明显尤其在防治 中疗效显著目前肠道和肺之间的相互作用被称为“肺肠轴”是“肺与大肠相表里”理论的现代延伸它强调了肠道和肺功能之间的相互联系更好地说明了中医“肺病治肠”“肠病治肺”和“肺肠同治”的生物学基础中医认为“正气于内邪不可干”慢阻肺反复发作是肺肠微生态失衡、人体“正气”“变虚”“邪气”变强的过程基于此治疗时应充分发挥中医药多靶点作用的优势从恢复肺肠微生态平衡的角度来增强体内“正气”使正胜于邪则邪去病除肠道菌群及其代谢产物可能是肺肠联系的物质基础之一肠道菌群及菌群代谢产物与宿主免疫之间的相互作用在 发病及调控中扮演重要角色肠道菌群、和/细胞参与 的发生发展及其三者的密切关系而果上叶具有抗炎作用恢复肺部功能的作用 基于以上认识提出科学假说果上叶可通过调节肠道菌群代谢产物 调控/细胞平衡干预 从分子水平探讨果上叶通过调节肠道菌群代谢产物 调控/细胞平衡作用诠释中医“肺与大肠相表第 期 湖北民族大学学报医学版 里”理论观点在 防治中的科学内涵以期为中医药干预 提供科学依据和新思路参考文献 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(年修订版).中华结核和呼吸杂志():.:.():.():.:.:.陈益民沙建平刘社兰等.肠道和呼吸道菌群与肺部疾病的研究新进展.中国微生态学杂志():.韩思思.益气涤痰破瘀方干预肺肠微生态平衡防治 的实验研究.昆明:云南中医药大学.鲁尔旦王真.基于“肺与大肠相表里”探讨肠道菌群与慢性阻塞性肺疾病的关系.新中医():.杨兵龙奉玺唐东昕等.论“肺与大肠相表里”生物学机制及临床运用.辽宁中医药大学学报():.赵鑫民张虹.“肺与大肠相表里”理论基础及其研究进展.吉林中医药():.李长清李绍敏.中医“肺病治肠”法在慢性阻塞性肺疾病治疗中的运用进展.中医药临床杂志():.史琦王辛秋孔艳华等.浅述慢性阻塞性肺疾病与肠道菌群微生态失衡的关系.世界中西医结合杂志():.马靖.中医药治疗慢阻肺疾病的研究进展.内蒙古中医药():.慕之勇魏艳玲李宁等.“肠肺”轴与肺部疾病关系的研究进展.解放军医学杂志():.周达范建高.肠道菌群 在代谢性疾病中的作用研究.胃肠病学和肝病学杂志():.:.():.():.邹江冰陈良云蒋琳兰.短链脂肪酸调节炎症反应的研究进展.西南国防医药():.():.():.王晨.基于肠道菌群探究地胆头水提物对热应激模型小鼠系统性炎症的作用.湛江:广东海洋大学.:./.():.:./.():./.():.():.张占强吴春艳方彬等./、在慢性阻塞性肺疾病患者中的表达及与肺功能的相关性.现代中西医结合杂志():./.():.湖北民族大学学报医学版 第 期 .:.():.():.():.():.():.():.():.():.马四补靳凤云屈相玲等.民族药果上叶的生药性状及其显微结构观察.贵州农业科学():.黄梅青朱燕华赵世元.石仙桃多糖对肺炎支原体感染模型小鼠/细胞因子表达的影响.中国医药导报():.杜辉朝黄梅青赵世元.石仙桃多糖对肺炎支原体感染模型小鼠肺泡灌洗液中趋化因子表达的影响.中国医药导报():.责任编辑:牟冬生(上接第 页)孙卫兵蒋思雄.中国泌尿外科疾病诊断和治疗指南点评 前列腺增生症的诊断.医学与哲学(临床决策论坛版)():.丁见汤育新唐正严等.经自然腔道精囊镜诊治顽固性血精的经验探讨.中国男科学杂志():.吴科荣罗爱平殷玮琪等.可视穿刺经皮肾镜用于精囊镜检查的可行性和安全性.中华泌尿外科杂志():.廖良功李彦锋朱通等.精道内镜技术诊治顽固性血精 例临床分析.临床泌尿外科杂志():.杨应国邹高德徐和平等.精囊镜微创技术在顽固性血精诊疗中的临床应用.临床泌尿外科杂志():.陈炜康于冬冬武志刚.精囊镜技术在泌尿男科疾病中的应用进展.中华男科学杂志():.杨超.精囊镜治疗血精症和射精管梗阻的疗效分析.郑州:郑州大学.杨时来张鑫杜伟等.精囊镜治疗血精症 例的临床效果.重庆医学():.林伟明黄华聪李碧君.经尿道精囊镜手术治疗顽固性血精症的效果及安全性分析.广东医科大学学报():.刘庆华方腾铎崔云等.中医药治疗血精症研究进展.新中医():.付桥王芳芳陈小双等.左卡尼汀联合经尿道精囊镜下扩张射精管对梗阻性无精症的应用效果及预后分析.临床外科杂志():.秦国东杨静龙平华等.血精症患者精液病原菌分布及药物敏感性研究.检验医学与临床():.赵磊高晶晶张贤生.精囊镜治疗远端精道疾病的疗效分析(附 例报告).国际泌尿系统杂志():.王永富唐华陈剑等.精囊镜微创技术在精囊炎治疗中的应用效果及安全性研究.中国性科学():.责任编辑:牟冬生第 期 湖北民族大学学报医学版