黄芪甲苷抗心力衰竭患者缺血缺氧性心肌损伤的机制研究进展.pdf

111 实用心脑肺血管病杂志 2023年9月第31卷第9期 投稿网址：http:/新进展黄芪甲苷抗心力衰竭患者缺血缺氧性心肌损伤的机制研究进展关静1，黄凡克1，周伊璐1，李冰清1，陈余文1，王悦1，孙培媛1，吕建峰2【摘要】黄芪甲苷（AS-）是中药黄芪的主要有效成分，在心血管疾病中具有突出作用，其可保护心肌细胞免受缺血缺氧性损伤，且具有抗炎、增强心肌收缩力、改善心肌舒张功能、减轻血管内皮功能障碍、促进血管新生等保护心脏结构及增强心脏功能的作用。心力衰竭患者心肌处于缺血缺氧状态，而AS-能减轻缺血缺氧并发挥心脏保护作用。本文通过分析相关文献发现，心力衰竭患者发生缺血缺氧性心肌损伤的机制包括离子失衡、氧化应激、线粒体能量代谢异常及血管生成障碍，而AS-可能通过调节离子平衡、减轻氧化应激、改善线粒体功能、促进血管生成来保护心力衰竭患者心肌细胞免受缺血缺氧性损伤。【关键词】心力衰竭；缺血缺氧性心肌损伤；黄芪甲苷；综述【中图分类号】R 541.62【文献标识码】ADOI：10.12114/j.issn.1008-5971.2023.00.180Research Progress on the Mechanism of Astragaloside in Preventing Ischemia Hypoxia Myocardial Injury in Patients with Heart FailureGUAN Jing1,HUANG Fanke1,ZHOU Yilu1,LI Bingqing1,CHEN Yuwen1,WANG Yue1,SUN Peiyuan1,LYU Jianfeng21.Institute of Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases,China Three Gorges University,Yichang 443000,China2.Internal Medicine-Cardiovascular Department,Affiliated Renhe Hospital of China Three Gorges University,Yichang 443000,ChinaCorresponding author:LYU Jianfeng,E-mail:【Abstract】Astragaloside (AS-)is the main effective component of astragalus membranaceus,which plays a prominent role in cardiovascular diseases.It can protect myocardial cells from ischemia and hypoxia injury,and has anti-inflammatory,enhancing myocardial contractility,improving myocardial diastolic function,reducing vascular endothelial dysfunction,promoting angiogenesis and other functions to protect the heart structure and enhance the heart function.In patients with heart failure,the myocardium is in a state of ischemia and hypoxia,while AS-can alleviate ischemia and hypoxia and play a cardiac protective role.Based on the analysis of relevant literature,it is found that the mechanisms of ischemic and anoxic myocardial injury in patients with heart failure include ion imbalance,oxidative stress,abnormal mitochondrial energy metabolism and angiogenesis disorders,while AS-may protect myocardial cells from ischemic and anoxic injury in patients with heart failure by regulating ion balance,reducing oxidative stress,improving mitochondrial function and promoting angiogenesis.【Key words】Heart failure;Ischemic hypoxia myocardial injury;Astragaloside;Review基金项目：湖北省卫生健康委员会科研项目（WJ2021F061）作者单位：1.443000湖北省宜昌市，三峡大学心脑血管疾病研 究所2.443000湖北省宜昌市，三峡大学附属仁和医院心血管内科通信作者：吕建峰，E-mail：在全世界范围内，心力衰竭（heart failure，HF）是导致患者死亡的重要原因1，其特征是心脏无法泵出足够的血液和氧气来支持其他器官的代谢需求。HF在全球医疗保健支出中的费用负担令人担忧，2012年美国治疗HF的总成本估计为307亿美元，预计到2030年将增加127%，达697亿美元，相当于每位美国成年人约244美元2。欧洲的观察数据显示，HF患者的预后较差，其中急性心力衰竭导致死亡的人数占全因死亡人数的17.4%，而慢性稳定型心力衰竭占7.2%3。近年随着我国人口老龄化进程加剧，HF患者数量仍在不断增加，其已成为我国心血管病领域的重要公共卫生问题4。研究表明，HF最常见的发病原因之一是缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD），其会导致患者丧失心肌收缩力，从而诱发不可逆的心肌损伤；而黄芪可明显减轻缺血缺氧性心肌损伤，进而对HF患者产生心血管保护作用5。本文旨在综述黄芪甲苷（astragaloside，AS-）抗缺血缺氧性心肌损伤的机制，以期提高临床医生对AS-的认识，并为HF患者的临床治疗提供参考。1HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤的机制1.1离子失衡在内环境稳态中，心肌细胞内外的所有离子浓度在心动周期的开始和结束时是相同的，这也是人体固有的稳态调节功能，当心肌收缩力和心排血量增加时，为适应生理变化，离子驱动力可发挥微小的自我调节作用5。扫描二维码查看更多112Pract J Cardiac Cereb Pneum Vasc DisSeptember 2023，Vol.31No.9http:/而离子失衡可导致心肌功能的丧失，进而引起缺血缺氧性心肌损伤。研究显示，缺血缺氧会抑制心肌细胞中肌浆网（sarcoplasmic reticulum，SR）Ca2+-ATP酶活性，并降低SR Ca2+-ATP酶mRNA、蛋白的表达水平6，从而导致心肌损伤，影响心脏功能，进而加速HF的发展。1.2氧化应激氧化应激是HF发生发展的直接或间接病理生理学因素7，其是由于过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）损伤细胞蛋白质、脂质和DNA，导致机体抗氧化防御系统平衡失调，进而导致细胞坏死和凋亡8。ROS包括氧自由基（如超氧化物）、羟基自由基、单线态氧、过氧自由基以及能够产生自由基的非自由基（如过氧化氢、次氯酸等）。而丙二醛（malondialdehyde，MDA）是氧自由基作用于脂质而发生过氧化反应的终产物，其细胞毒性明显，能加剧细胞膜损伤，从而损伤心肌细胞，使心肌细胞摄取氧和血液的能力下降8。生理条件下，细胞内产生少量的ROS，其可正常传导细胞信号，且很容易被自身抗氧化系统消除；然而发生HF时，过量的ROS可导致脂质过氧化物产生过量，引起MDA水平升高，从而触发前馈循环，导致氧化应激水平升高、心肌收缩和舒张功能下降，进而导致心脏功能和结构发生改变，引起缺血缺氧性心肌损伤，进一步加重HF病情。1.3线粒体能量代谢异常研究显示，心肌能量代谢异常是HF发展的重要原因9。心肌细胞中有大量的线粒体，其可产生心脏有序活动所需要的95%以上的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），而ATP对于心肌的收缩和舒张功能至关重要10。研究显示，ATP/二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）比值和ATP/一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）比值会因缺血缺氧而降低，其原因为缺血缺氧可使呼吸链的氧化磷酸化解偶联，导致ATP合成停止和ATP耗竭11。而ATP缺乏可导致F-肌动蛋白解聚12而扰乱心肌细胞肌丝滑行，其还可导致心肌细胞挛缩13，从而诱发心脏收缩和舒张功能障碍，引起缺血缺氧性心肌损伤，进一步加重HF病情。1.4血管生成障碍血管生成涉及细胞外基质重塑和内皮细胞增殖、迁移及毛细血管构成14-16。有证据表明，2-肾上腺受体（2-adrenoreceptor，2-AR）过度激活可通过2-肾上腺素能受体信号通路导致氧化应激和血管内皮功能障碍，从而导致血管内皮损伤，进而影响血管再生，这与内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）解偶联有关17-18。而eNOS在一氧化氮（nitric oxide，NO）的释放中起着关键作用，且NO的释放对血管张力和血管壁稳态起决定性作用19。血管生成障碍可导致心肌供氧不足、心肌细胞丢失和变性、心肌萎缩和纤维化，最终导致心肌功能障碍和HF20。2AS-抗HF患者缺血缺氧性心肌损伤的机制2.1调节离子平衡研究表明，HF患者蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）水平降低，而AS-可以升高其水平21。AS-可上调心肌细胞中特异性磷酸化蛋白的表达水平，恢复肌浆网/内质网钙ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）2a的功能22，继而使机体自发调节Ca2+稳态，导致钙敏感受体（calcium-sensitive receptors，CaSR）表达水平降低、心肌细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）磷酸化水平升高，从而抑制细胞凋亡23-24，进而减轻心肌损伤。还有研究显示，AS-不仅可减少内向K+电流以延长动作电位持续时间（action potential duration，APD），还可降低电压依赖性Ca2+通道电流的峰值以防止APD过度延长，避免心律失常的发生，保证血流正常，从而纠正缺血缺氧，减轻心肌损伤25。因此，AS-可能通过调节离子平衡来抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。2.2减轻氧化应激研究显示，AS-可提高HF患者心肌细胞活力，降低MDA水平及肌酸磷酸激酶（creatine phosphate kinase，CPK）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）活性，增加谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，减少ROS和线粒体的丢失26。此外，AS-还可刺激核因子E2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）从Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）中释放并易位至细胞核，进而与肌肉腱膜纤维肉瘤结合以启动抗氧化基因血红素加氧酶1的转录，最终清除心脏中的病理性氧化应激产物26。研究表明，在心肌缺血/缺氧诱导的HF模型大鼠中，AS-能够抑制ROS爆发，增加耗氧率27。在主动脉缩窄术诱导的HF模型大鼠中，AS-能够降低心肌细胞中ROS和过氧化氢水平，减轻氧化应激28。因此，AS-可能通过减轻氧化应激来抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。2.3改善线粒体功能据报道，在心肌缺血或缺氧期间，ATP通过最大阴离子通道被释放到细胞外，进而导致心肌细胞内ATP水平降低，心肌间质中ATP水平增加29。而AS-可上调B细胞淋巴瘤2（B cell lymphoma，Bcl-2）的表达，促进Bcl-2易位至线粒体，进而维持线粒体膜电位，抑制线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）开放；此外，AS-还可抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3（asparpartate-specific cysteine protease-3，caspase-3）的激活，降低Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）的表达水平，减少细胞色素C（cytochrome C，Cyt-C）的释放，从而增加ATP的产生，进而减少细胞凋亡并减轻缺血缺氧性心肌损伤30。还有研究表明，在脂多糖诱导的HF模型小鼠中，AS-可通过调节Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-B亚基/过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路介导的能量生物合成而减轻心肌损伤31。AS-还可以提高心肌细胞线粒体中转录因子GATA结合蛋白4（GATA binding protein 4，GATA-4）的表达水平，而GATA-4在心脏发育中发挥着重要作用，其可以应答心肌细胞的肥大刺激，促进抗凋亡蛋白的表达及细胞存活，从而发挥心肌保护作用32-33。因此，AS-可能通过改善线粒体功能来抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。2.4促进血管生成研究显示，AS-可升高血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factory，VEGF）mRNA表达水平，促进血管生成，增加血管密度10。还有研究显示，AS-是信号传导与转录激活因子3（signal tranducers andactivators of transcription 3，STAT3）磷酸化的激活剂，其可促进与Janus激酶（Janus kinase，JAK）-STAT3信号通路相113 实用心脑肺血管病杂志 2023年9月第31卷第9期 投稿网址：http:/关的血管生成34；AS-可增加VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）mRNA、蛋白的表达水平，增加微血管密度14；AS-可以减轻超微结构损伤并促进细胞增殖和血管生成35。因此，AS-可能通过促进血管生成来减轻HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。3小结及展望综上所述，HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤的机制包括离子失衡、氧化应激、线粒体能量代谢异常及血管生成障碍，而AS-可能通过调节离子平衡、减轻氧化应激、改善线粒体功能、促进血管生成来抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。但AS-的部分抗缺血缺氧机制尚存在争议，如线粒体功能改善后本身就可以增强心肌功能，且AS-改善心肌细胞线粒体功能的效果甚微。AS-作为一种从中药中提取的单体，其“多靶点”效应可能使其成为治疗HF的理想药物，故需要更多研究进一步证实AS-抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤的具体机制，以为临床提供参考。作者贡献：关静进行文章的构思与设计、可行性分析，撰写、修订论文；黄凡克、周伊璐、李冰清、陈余文、王悦、孙培媛进行文献/资料收集、整理；吕建峰负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。本文无利益冲突。参考文献1CASTIGLIONE V，AIMO A，VERGARO G，et al.Biomarkers for the diagnosis and management of heart failureJ.Heart Fail Rev，2022，27（2）：625-643.DOI：10.1007/s10741-021-10105-w.2SAVARESE G，BECHER P M，LUND L H，et al.Global burden of heart failure：a comprehensive and updated review of epidemiologyJ.Cardiovasc Res，2023，118（17）：3272-3287.DOI：10.1093/cvr/cvac013.3MAGGIONI A P，DAHLSTRM U，FILIPPATOS G，et al.EURObservational Research Programme：regional differences and 1-year follow-up results of the Heart Failure Pilot Survey（ESC-HF Pilot）J.Eur J Heart Fail，2013，15（7）：808-817.DOI：10.1093/eurjhf/hft050.4陈余文，王悦，李冰清，等.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂抗氧化应激机制的研究进展J.实用心脑肺血管病杂志，2022，30（10）：125-128.DOI：10.12114/j.issn.1008-5971.2022.00.250.5SEVERINO P，DAMATO A，PUCCI M，et al.Ischemic heart disease and heart failure：role of coronary ion channelsJ.Int J Mol Sci，2020，21（9）：3167.DOI：10.3390/ijms21093167.6BERTI C，ZSOLNAY V，SHANNON T R，et al.Sarcoplasmic reticulum Ca2+，Mg2+，K+，and Cl-concentrations adjust quickly as heart rate changesJ.J Mol Cell Cardiol，2017，103：31-39.DOI：10.1016/j.yjmcc.2016.10.018.7WANG Y，WANG Q Y，LI C，et al.A review of Chinese herbal medicine for the treatment of chronic heart failureJ.Curr Pharm Des，2017，23（34）：5115-5124.DOI：10.2174/1381612823666170925163427.8陈锦华，魏域杰，顾文娇，等.黄芪甲苷防治心力衰竭作用J.兰州大学学报（医学版），2022，48（7）：82-86.DOI：10.13885/j.issn.1000-2812.2022.07.016.9ZHANG Z，WANG J，ZHU Y W，et al.Astragaloside alleviates myocardial damage induced by type 2 diabetes via improving energy metabolismJ.Mol Med Rep，2019，20（5）：4612-4622.DOI：10.3892/mmr.2019.10716.10TAN Y Q，CHEN H W，LI J.Astragaloside：an effective drug for the treatment of cardiovascular diseasesJ.Drug Des Devel Ther，2020，14：3731-3746.DOI：10.2147/DDDT.S272355.11WHEATON W W，CHANDEL N S.Hypoxia.2.hypoxia regulates cellular metabolismJ.Am J Physiol Cell Physiol，2011，300（3）：C385-393.DOI：10.1152/ajpcell.00485.2010.12CARLIER M F.Actin polymerization and ATP hydrolysis J .A d v B i o p h y s，1 9 9 0，2 6：5 1-7 3.D O I：10.1016/0065-227x(90)90007-g.13HAWORTH R A，HUNTER D R，BERKOFF H A.Contracture in isolated adult rat heart cells.Role of Ca2+，ATP，and compartmentationJ.Circ Res，1981，49（5）：1119-1128.DOI：10.1161/01.res.49.5.1119.14SUI Y B，WANG Y，LIU L，et al.Astragaloside alleviates heart failure by promoting angiogenesis through the JAK-STAT3 pathwayJ.Pharm Biol，2019，57（1）：48-54.DOI：10.1080/13880209.2019.1569697.15NI Y J，DENG J，BAI H Y，et al.CaMK inhibitor KN-93 impaired angiogenesis and aggravated cardiac remodelling and heart failure via inhibiting NOX2/mtROS/p-VEGFR2 and STAT3 pathwaysJ.J Cell Mol Med，2022，26（2）：312-325.DOI：10.1111/jcmm.17081.16MONE P，PANSINI A，VARZIDEH F，et al.Exosome-mediated angiogenesis underlies LVAD-induced bleeding in patients with end-stage heart failureJ.JACC Basic Transl Sci，2022，7（3）：262-264.DOI：10.1016/j.jacbts.2022.01.011.17DAVEL A P，BRUM P C，ROSSONI L V.Isoproterenol induces vascular oxidative stress and endothelial dysfunction via a Gi-coupled 2-adrenoceptor signaling pathwayJ.PLoS One，2014，9（3）：e91877.DOI：10.1371/journal.pone.0091877.18DAVEL A P，KAWAMOTO E M，SCAVONE C，et al.Changes in vascular reactivity following administration of isoproterenol for 1 week：a role for endothelial modulationJ.Br J Pharmacol，2006，148（5）：629-639.DOI：10.1038/sj.bjp.0706749.19ZUCHI C，TRITTO I，CARLUCCIO E，et al.Role of endothelial dysfunction in heart failureJ.Heart Fail Rev，2020，25（1）：21-30.DOI：10.1007/s10741-019-09881-3.20BERARDI C，BLUEMKE D A，HOUSTON B A，et al.Association of soluble Flt-1 with heart failure and cardiac morphology：the MESA angiogenesis studyJ.J Heart Lung Transplant，2022，41（5）：619-625.DOI：10.1016/j.healun.2022.01.003.21XU X L，CHEN X J，JI H，et al.Astragaloside improved intracellular calcium handling in hypoxia-reoxygenated cardiomyocytes via the sarcoplasmic reticulum Ca-ATPaseJ.Pharmacology，2008，81（4）：325-332.DOI：10.1159/000121335.22ZHANG D W，BIAN Z P，XU J D，et al.Astragaloside alleviates hypoxia/reoxygenation-induced neonatal rat cardiomyocyte injury via the protein kinase a pathwayJ.Pharmacology，2012，90（1/2）：95-101.DOI：10.1159/000339476.23JIANG S，JIAO G Y，CHEN Y Q，et al.Astragaloside attenuates chronic intermittent hypoxia-induced myocardial injury by modulating Ca2+homeostasisJ.Cell Biochem Funct，2020，114Pract J Cardiac Cereb Pneum Vasc DisSeptember 2023，Vol.31No.9http:/38（6）：710-720.DOI：10.1002/cbf.3538.24YIN B，HOU X W，LU M L.Astragaloside attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury in rats via inhibition of calcium-sensing receptor-mediated apoptotic signaling pathwaysJ.Acta Pharmacol Sin，2019，40（5）：599-607.DOI：10.1038/s41401-018-0082-y.25ZHAO M M，ZHAO J S，HE G L，et al.Effects of astragaloside on action potentials and ionic currents in guinea-pig ventricular myocytesJ.Biol Pharm Bull，2013，36（4）：515-521.DOI：10.1248/bpb.b12-00655.26JIANG M M，NI J Y，CAO Y L，et al.Astragaloside attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury from oxidative stress by regulating succinate，lysophospholipid metabolism，and ROS scavenging systemJ.Oxid Med Cell Longev，2019，2019：9137654.DOI：10.1155/2019/9137654.27LUO Y，WAN Q，XU M，et al.Nutritional preconditioning induced by astragaloside on isolated hearts and cardiomyocytes against myocardial ischemia injury via improving Bcl-2-mediated mitochondrial functionJ.Chem Biol Interact，2019，309：108723.DOI：10.1016/j.cbi.2019.06.036.28LIU J，LI Y，BIAN X Y，et al.Astragaloside alleviates heart failure by regulating SUMO-specific protease 1J.Exp Ther Med，2021，22（4）：1076.DOI：10.3892/etm.2021.10510.29TU L，PAN C S，WEI X H，et al.Astragaloside protects heart from ischemia and reperfusion injury via energy regulation mechanismsJ.Microcirculation，2013，20（8）：736-747.DOI：10.1111/micc.12074.30DUTTA A K，SABIROV R Z，URAMOTO H，et al.Role of ATP-conductive anion channel in ATP release from neonatal rat cardiomyocytes in ischaemic or hypoxic conditionsJ.J Physiol，2004，559（Pt 3）：799-812.DOI：10.1113/jphysiol.2004.069245.31ZHANG X Y，LI M F，WANG H X.Astragaloside alleviates the myocardial damage induced by lipopolysaccharide via the toll-like receptor 4（TLR4）/nuclear factor kappa B（NF-B）/proliferator-activated receptor（PPAR）signaling pathwayJ.Med Sci Monit，2019，25：7158-7168.DOI：10.12659/MSM.916030.32YANG J J，ZHANG X H，MA X H，et al.Astragaloside enhances GATA-4 mediated myocardial protection effect in hypoxia/reoxygenation injured H9c2 cellsJ.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2020，30（5）：829-842.DOI：10.1016/j.numecd.2020.01.009.33刘扬，薛丽香.GATA-4翻译后修饰在心脏发育与功能发挥中的作用J.生命的化学，2016，36（1）：97-104.DOI：10.13488/j.smhx.20160116.34WANG Z C，GAO D，WANG S J，et al.Exosomal microRNA-1246 from human umbilical cord mesenchymal stem cells potentiates myocardial angiogenesis in chronic heart failureJ.Cell Biol Int，2021，45（11）：2211-2225.DOI：10.1002/cbin.11664.35YU J M，ZHANG X B，JIANG W，et al.Astragalosides promote angiogenesis via vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in a rat model of myocardial infarctionJ.Mol Med Rep，2015，12（5）：6718-6726.DOI：10.3892/mmr.2015.4307.（收稿日期：2023-02-30；修回日期：2023-06-07）（本文编辑：崔丽红）作者 读者 编者 实用心脑肺血管病杂志招募青年编委实用心脑肺血管病杂志为了提高杂志学术质量，扩大杂志品牌影响，更好地开展学术推广活动，我社诚挚聘请心、脑、肺、血管疾病学科领域优秀医务工作者为青年编委。青年编委人选具体要求如下（1）年龄在48周岁以下；（2）拥有医学相关博士学位；（3）20202022年，以第一作者在双核心或三核心（科技核心、中文核心、CSCD的任两种/三种核心）期刊发文3篇以上或SCI（3分以上）发文1篇以上；（4）近3年主持过国家级基金课题，或至少2项省部级基金课题；现有在研省部级及以上基金课题至少1项；（5）从事心、脑、肺、血管疾病及预防与统计、循证医学、相关交叉学科等学术研究。提交材料材料应包括但不限于：（1）个人学术简历（含联系方式、官方个人主页、有学术记录的ORCID等）（模板请在本刊官网下载中心下载）；（2）可证明学术业绩的材料（工作经历、文章发表记录、基金证明）；（3）如何办好期刊的建议等。本刊编辑部联系方式详询电话：18833006545/0310-2067168E-mail：微信号：syxnfxgbzz1993 （本刊编辑部）