华支睾吸虫感染致肝损伤的机制研究进展.pdf

陈小兵任小娟张秀芬等.雪莲通脉丸治疗气虚血瘀型后循环缺血性眩晕的临床观察.天津中医药大学学报():刘爱华韩振翔.黄芪赤风汤合补中益气汤对气虚血瘀型后循环缺血性眩晕患者的临床疗效.中成药():文义雄陈之虎王春晓等.针刺联合活血通脑汤对缺血性中风患者 评分、颈动脉血流动力学及 评分的影响.四川中医():强茗胡元娟.针灸联合三参通络汤对后循环缺血性孤立性眩晕老年患者脑血流及血管内皮功能的影响.成都医学院学报():王靖可海霞王敏.三七通舒胶囊联合脑蛋白水解物对后循环缺血性眩晕患者的临床疗效.中成药():亓光峰赵超蓉.益气聪明汤联合西药治疗气血亏虚型恢复期后循环缺血性眩晕的临床研究.上海中医药杂志():蔡洪杨德钱.半夏白术天麻汤对后循环缺血性眩晕的临床研究.中国中医急症():唐铁钰张新江段作伟等.天麻素联合甲磺酸倍他司汀治疗后循环缺血性眩晕的疗效及机制研究.中药材():王艳谢道俊马奎军等.强力止晕汤治疗肝阳上亢兼痰湿中阻型后循环缺血性眩晕临床观察.安徽中医药大学学报():梁立敏.滋肾平眩汤治疗肾阴不足型后循环缺血性眩晕疗效观察.山东中医杂志():纪震矫翠翠王丹丹等.苦碟子注射液联合脑蛋白水解物对后循环缺血性眩晕患者的临床疗效.中成药():董华张建明胡伟等.“小醒脑开窍”针刺法治疗后循环缺血性眩晕的疗效观察.针刺研究():牛琦云郭振鑫.针灸联合天麻素注射液对后循环缺血性眩晕病人血液流变学及日常生活能力的影响.中西医结合心脑血管病杂志():熊金花王晓婷秦敏.岭南飞针疗法之头皮针治疗后循环缺血性眩晕的临床疗效及对血液动力学的影响.广州中医药大学学报():(收稿日期:)华支睾吸虫感染致肝损伤的机制研究进展 闻厚岚刘丹霞(湖北科技学院医学部基础医学院人体寄生虫学教研室湖北 咸宁)摘要:华支睾吸虫病是一种食源性寄生虫病其成虫寄生后通常会侵犯人体胆道最终对肝脏造成损伤本文浅析了华支睾吸虫感染人体后通过活化肝星状细胞并最终导致肝损伤的机制对活化肝星状细胞的有关信号通路、相关的蛋白和细胞因子进行了归纳总结以期为华支睾吸虫致肝损伤的治疗提供参考关键词:华支睾吸虫肝损伤肝星状细胞活化联合用药 中图分类号:.文献标识码:文章编号:()开放科学(资源服务)标识码():./.华支睾吸虫病在我国分布广泛宿主多通过食用含有华支睾吸虫囊蚴生的或半生的淡水鱼、虾而感染早期会表现出过敏反应和消化道不适等症状随着病程的发展寄生的华支睾吸虫会导致患者的肝脏发生病变 世界卫生组织()的国际癌症研究机构()也早已把华支睾吸虫归类为 类生物致癌物 本文将浅析华支睾吸虫感染人体后通过活化肝星状细胞()并最终导致肝损伤的机制 细胞简介 是常驻肝脏的非实质细胞群 在正常肝脏组织内 处于静止状态胞浆内含有丰富的维生素 的脂滴 作为储存视黄醇衍生物的首要部位在静止时 不会表达 平滑肌肌动蛋白 因为其可塑性在肝纤维化中起到调节作用当 受到相应刺激后 会以自适应的方式通过重编程中心碳代谢、增强增加线粒体活湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()通讯作者:.性及数量、启动内质网应激以及通过储存在细胞质液滴中的视黄脂的自噬依赖性和水解作用释放脂肪酸等途径从静止状态转化为能分泌细胞外基质的增殖性、运动性的肌成纤维细胞 这些成纤维细胞会获得一系列使肝脏纤维化的特征这些特征会共同使肝脏损伤和肝纤维化持续存在以上由 转分化为成纤维细胞再由成纤维细胞分泌细胞外基质长期累积导致肝脏纤维化这个过程是肝脏外组织代谢调节的经典范例并且在人体的肝脏损伤反应方面也是一个决定性的因素华支睾吸虫分泌产物()活化 的通路./通路/信号传导通路是作用于 活化的信号通路之一是 信号进入细胞核的核心途径/信号传导通路由三大“家族”组成包括“超家族”、“超家族”受体、蛋白“家族”而 是重要的促进肝脏纤维化的细胞因子其中包含的 被认为是造成肝脏纤维化最为关键的因子 在肝脏处于正常状态时表达极少当肝损伤发生时会有大量的 分泌并导致 的活化活化后的 也会分泌 在肝纤维化的过程中 会相继与自身磷酸化的 和 相结合并将 的信号传递至下游的信号分子 蛋白家族 与 结 合 的 会 磷 酸 化/而/又会与 结合形成复合物并被转位至细胞核从而调节特异性靶基因的转录通过这个路径肝纤维化由此产生 根据所查找到其他相关文献验证了华支睾分泌排泄产物 促进 的激活并最终导致肝纤维化是通过/信号传导通路传导 研究指出通过使用 受体 抑制剂 干扰/途径可抑制 诱导的 的激活这表明 诱导的信号通路参与了 所引起的 激活.通路人体的先天免疫系统是保护宿主免受微生物病原体入侵的第一道防线宿主细胞会表达各种模式识别受体()这些受体可以感知各种病原体相关的分子模式()比如脂质、脂蛋白、蛋白质和核酸等 各种模式的识别受体对各种病原体相关分子模式的识别会激活细胞内信号通路并最终诱导炎症细胞因子、趋化因子、干扰素()和共刺激分子的上调 根据相关文献可知在哺乳动物中树突状细胞()和巨噬细胞等在抗原呈递细胞上表达的 样受体()“家族”是关键的模式识别受体在诱导先天免疫反应以及之后的适应发展中起重要作用 而人体内的 样受体()“家族”亦是会起到相同的诱导作用 相关的 样受体属于 型膜蛋白与负责识别 的富含亮氨酸重复序列()以及 受体细胞区域同源的胞质结构域(结构域)组成胞外域这是下行信号通路指令所必需的 目前已经有 个人类 受体和 个小鼠 受体被鉴定每个 受体都能识别来自各种微生物的不同的分子模式比如:受体 及其细胞外成分可识别革兰氏阴性菌的脂多糖()从而导致感染性休克还有研究显示 信号传导通路也是华支吸虫的分泌排泄物 激活 的信号传导路径之一 在该文献的实验研究中对比发现具有华支睾吸虫分泌排泄物 的 中受体 的表达在 内显著增加.通路作为丝裂原活化蛋白激酶()家族成员末端激酶()会介导真核细胞对各种非生物以及生物的应激损伤反应以及通过基因表达细胞骨架蛋白动力学和细胞死亡或存活的影响来调控重要的生理过程这些反应包括免疫学作用神经元功能和胚胎发育等 因 底物的功能多样性 信号传导十分普遍控制也十分多样 家族的 是通过中继、放大和整合这三步来传递各种细胞内和细胞外的刺激信号 大多数 激酶和所有的 都需要通过对活化环进行磷酸化才能获得完全的催化活性其中 是激化循环的必需成分它可以通过正向或者负向的调控直接控制较低层激酶()的活动 更为广泛的说 通路属于“第三层”的 通路作为典型的信号转导级联通路组成部分在这些途径中首先由顶层激酶()接受各种信号的输入中间层激酶()则会严格依赖上层激酶进行激活而较低层激酶()最终会磷酸化从而引发大量的监管反应底物生成比如引发生成作为监管底物之一的 通路则会因响应广泛的刺激湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()而被激活但最为显著的是在细胞暴露于各种生物或非生物的应激之后例如感染、炎症、氧化应激、损伤、渗透应激或细胞骨架的变化这些来自细胞外的刺激因素刺激后而被激活 由于 信号传导通路是许多动物先天免疫通路的关键组成部分许多细菌、病毒和真核寄生虫会直接“篡改”通路以逃避、抑制或修改免疫反应以发挥优势利于其生存分泌型磷脂酶()作为华支睾吸虫分泌的蛋白质中的一种也是排泄 的组成部分其因肝纤维化和抑制肿瘤细胞生成的作用而广为人知 根据有关研究文献可知通过腹腔注射/到/小鼠体内并对小鼠的肝脏切片进行 和 染色观察肝切片以检测胶原蛋白的积累同时对小鼠的肝脏中相关蛋白进行 检测以检验 信号通路是否被激活 其肝脏切片可以显示出明显的胶原累积并通过肝组织的蛋白印迹可以看到清晰的 条带 该实验证明可经由 通路活化 并由 转分化为成纤维细胞经过成纤维细胞分泌细胞外基质导致胶原蛋白的累积最终导致小鼠肝脏的损伤 华支睾吸虫感染致肝损伤的相关蛋白.华支睾吸虫溶血磷脂酶()作为磷脂酶家族的成员分布广泛这种酶可使溶血磷脂酶脱酰基可能在寄生虫和真菌的毒力和发病机制中起关键作用 研究人员在实验中表达并表征了 并观察到 上调了 系()中促进纤维化基因的表达该项实验在体外检测时使用了 处理过的巨噬细胞系(.)以期检测该细胞系中 水平随后在对 水平的检测中发现感染华支睾吸虫的小鼠血清中 含量显著升高并且这种趋势与感染期间肝纤维化的程度呈正相关 基于这个结果上述实验中相关研究人员推测 会在成虫体内经 的诱导后渗入患者下级胆管附近破裂的毛细血管中然后通过蛋白激酶()上调人体巨噬细胞中 含量从而激活 通过/通路促进患者肝脏的纤维化 由上可知 可能经由/通路通过蛋白激酶()依赖的 原癌基因()上调巨噬细胞中的 从而激活 转分化为成纤维细胞并分泌细胞外基质促进肝脏纤维化最终导致肝脏损伤.华支睾吸虫铁蛋白重链()属于亚铁氧化物酶负责原核生物和真核生物中的铁储存 铁蛋白分子由两种结构不同的亚基类型组成分别为 链和 链 铁蛋白已经被证明可以调节免疫功能包括调节造血、肝细胞的凋亡和细胞分化等过程且 也在各种疾病中均表现出肝外免疫的调节特性 在华支睾吸虫的整个生命阶段都会有表达用 处理人 系 会通过 氧化酶、黄嘌呤氧化酶和诱导型一氧化氮合酶的时间依赖性激活触发自由基 自由基的增加大大促进了细胞溶质 的降解和 亚基(和)的核转位 由上可知 会通过 信号传导触发相关自由基的活化从而引起肝脏有关的慢性炎症进而导致肝脏的损伤.氧化还原活性蛋白 和过氧化物酶()作为华支睾吸虫感染期间由 诱导的氧化还原活性蛋白 和 两者会相互调节有研究发现当 过表达时相关细胞会通过抑制由 处理的胆管癌细胞中的 氧化酶 和诱导型一氧化氮合酶的活化来抑制细胞内自由基从而显著减轻 介导的炎症 当 过表达时会与启动子内两个 位点结合来降低 的转录水平 在受感染的小鼠肝脏中免疫反应染色强度和程度与病变严重程度和感染持续时间成正比 由上可知宿主在感染华支睾吸虫期间 和 的组成升高可能与由华支睾吸虫介导的持续性肝胆异常有关 从上推知当氧化还原活性蛋白 和 组合出现两者均没有过表达时随着病情的进展可能会对肝脏造成持续性影响.华支睾吸虫膜联蛋白()作为华支睾吸虫基因库膜联蛋白之一的虽然不会直接导致肝脏的损伤但是会通过调整宿主的免疫应答、炎症反应等使得华支睾吸虫可以长期寄生在宿主体内从而对宿主的肝脏造成损伤 相关文献表明 能较好的 降 低 由 细 菌 脂 多 糖 活 化 的 巨 噬.所产生氧中介物 和 水平并且能抑制巨噬细胞.细胞的增殖 氧中介物 和 的水平降低巨噬细胞增殖的减湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()少都是有利于华支睾吸虫在宿主体内更好的生存下去 通过上述机制对其宿主的免疫反应等过程进行调节从而使华支睾吸虫能较好的在宿主体内进行寄生促进华支睾吸虫对宿主肝脏的损伤.华支睾吸虫颗粒蛋白()在 的实验研究中通过在正常肝细胞(细胞)中构建具有能稳定表达 的细胞系并通过定量 和蛋白质印记等相关技术评估了 细胞中/和/信号通路激活的标志物水平 发现 通过调节表皮生长因子受体()从而调高了、和 的 和相关蛋白质的表达水平 此外过度表达的 通过诱导上皮间质转化()标记蛋白的上调也能调节肝细胞向恶性方向发展华支睾吸虫分泌 其通过调节 介导的/和/信号通路从而调高相关物质的分泌进而促进肝细胞的恶性转化导致肝脏损伤 此外当 发生过度表达时 会通过诱导上皮间质转化()标记蛋白的上调调节肝细胞向恶性方向发展 华支睾吸虫感染致肝损伤的相关细胞因子.白介素()是人体内的重要炎性细胞因子对急性和慢性肝炎反应过程均可进行调节 有文献显示血浆中 的水平与周围导管纤维化的风险程度成正比 在急性期时充当刺激因子的 能促进急性期的反应造成病理反应的损伤 尤其是当患有华支睾吸虫病的患者病情严重时 作用的主要靶细胞便是肝细胞 人体的肝脏作为重要的代谢器官在正常代谢时会通过血液循环逐渐清除血液中的 而华支睾吸虫病患者血清中 持续升高不仅反映了患者肝脏受损程度的加重同时也反应出华支睾吸虫的感染对患者的肝细胞和肝脏组织的损伤是持续性的 随着病情加深血液中的 不断作用于肝细胞最终会导致肝脏纤维化等损伤的发生.环氧化酶()有 种异构体分别为、和 主要是参与维持细胞的结构和稳态 是一种功能强大的酶可以启动炎症并促进前列腺素的合成 在受到脂多糖()或其他促炎症反应的刺激后 被保留在、星状细胞、小鼠肝细胞中 而 诱导的炎症反应的激活会通过/途径调节 的表达使 的含量升高 而/途径被视为是炎症反应的主要途径之一因此对于由 诱导的炎症反应会通过上述的相关途径而使 高表达从而促进炎症的发生最终导致肝脏的病变.白介素()作为 免疫反应中一种多功能的细胞因子已经被广泛证实是促进纤维化的介质 基于 肝星形细胞所做的一些实验我们了解到通过、和 分别评估、和 处理的人类肝细胞中 和 的 表 达 同 时 用 电 桥 法 和 法检测细胞的增殖和活性用 活性法检测 的活性用 激动剂和拮抗剂来验证结果 发现、和 明显增强了人造血干细胞中 和 的表达这也明显改善了造血干细胞的增殖和细胞活性 此外在、和 处理后 活性明显增加 在之前笔者陈述的关于 信号通路中已经写到 是造成肝脏纤维化最为关键的影响因子当肝损伤发生时会有大量的 分泌并会导致 的活化 由此可知在华支睾吸虫的感染过程中 是有助于肝纤维化进程发展的一个重要的炎性因子 小 结华支睾吸虫感染后自身会分泌、以及间接由 诱导合成的氧化还原活性蛋白 和 均会直接或间接的参与到对肝脏损伤过程而/、以及 通路则是由华支睾吸虫本身分泌的相关代谢产物激活并促进 的活化由活化的 产生并累积细胞外基质从而导致肝纤维化的发生 而炎性因子、环氧化酶、也是造成肝脏损伤的重要因素可作为肝纤维化治疗的新靶点值得在后续的研究中受到更多的关注参考文献:.:湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ().():.():郝少东刘彩萍李月廷等.肝星状细胞活化相关信号通路在肝纤维化中的研究进展.胃肠病学和肝病学杂志():./.:.():.:.():.():.():.():.:.():何蕾余新炳.华支睾吸虫膜联蛋白 对宿主免疫调节及致病的初步研究.广东:寄生虫学会会议论文集:韩旭徐骏权王宝来等.细胞因子(、)在华支睾吸虫病肝功能损伤中作用的研究.中国微生态学杂志():.:.:(收稿日期:)茯苓的化学成分及其调节糖脂代谢的研究进展高满军赵宝清莫启贵张丹丹(.湖北科技学院医学部药学院湖北 咸宁.湖北科技学院医学部医药研究院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室)摘要:茯苓为药食两用的中药大品种药用历史悠久茯苓多糖和三萜是其主要的活性成分现代药理学研究表明茯苓在治疗糖脂代谢类相关疾病具有明显的效果存在巨大的开发利用价值 该文通过查阅相关文献系统总结了茯苓提取物及其活性成分多糖、三萜对糖脂代谢调节的研究进展为茯苓的化学成分、其他药理作用及联合其他药物治疗糖脂代谢相关疾病等方面进一步研究奠定基础关键词:茯苓茯苓三萜茯苓多糖糖脂代谢 中图分类号:文献标识码:文章编号:()开放科学(资源服务)标识码():./.糖脂代谢病是由遗传、环境、精神等诸多因素共同参与导致疾病发生的过程以神经系统及内分泌功能障碍、胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症反应、肠道菌群失调为核心疾病特征以高血糖、血脂紊乱、脂肪肝、过度肥胖、高血压、高脂血症、高胆固醇、胰岛素抵抗、肝损伤等单独或同时发生为主要临床表现的疾病 糖脂代谢异常会危害全身代谢系统严重影响人体身体健康 因此从中药及天然药物中寻找副作用少、安全有效的药物有重要的意义湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()基金项目:糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室开放基金项目()湖北科技学院博士科研启动基金()通讯作者:.