广发医药行业“科创”系列报告：微芯生物核心平台打造中国原创的全球新药-20190408-广发证券-25页.pdf

识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明 1 1/2525 Table_Page 行业专题研究|医药生物 2019 年 4 月 8 日 证券研究报告 本报告联系人：李安飞 021-60750612 广发医药广发医药“科创科创”系列报告系列报告 微芯生物：微芯生物：核心平台打造中国原创的全球新药核心平台打造中国原创的全球新药 分析师：分析师：罗佳荣 分析师：分析师：吴文华 SAC 执证号：S0260516090004 SAC 执证号：S0260516090001 SFC CE.no:BFX489 021-60750612 021-60750628 请注意，罗佳荣并非香港证券及期货事务监察委员会的注册持牌人，不可在香港从事受监管活动。核心观点：核心观点：拥有核心研发平台，十八载打造中国创新药企拥有核心研发平台，十八载打造中国创新药企2001 年，公司主要创始人 XIANPING LU 先生携手时任美国辛辛那提大学医学院助理教授宁志强、遗传信息学华人科学家石乐明先生和胡伟先生回国创业，微芯生物在深圳诞生；XIANPING LU 先生拥有在美国生命科技行业多年的创业经验。2002 年，建立“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”，基于该核心技术，成功发现和开发了包括已上市的西达本胺片、在研的西格列他钠片、西奥罗尼胶囊、JAK 抑制剂、PD-1/L1 小分子抑制剂等一系列创新分子实体(NME)，产品管线覆盖从已上市销售到早期探索性研究的不同阶段、不同疾病领域。全球首个上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺，国内市场有望超过全球首个上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺，国内市场有望超过 20 亿元亿元西达本胺片(Chidamide/Tucidinostat，CS-055/HBI-8000)是公司自主研发的新分子实体，2014 年 12 月获得NMPA 批准上市，适应症为既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)，成为我国首个获批上市的 HDAC 抑制剂药物，也是我国首个根据 II 期临床数据获得有条件批准上市的创新药，同时也是全球首个上市的亚型选择性 HDAC 抑制剂，并且开创了国产新药 license-out 先河。激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌三期研究显示西达本胺联合依西美坦可大幅提高患者 PFS，补充申请已被纳入优先审评，预计 2019 年获批。其余适应症正在国内外快速拓展，包括与信达生物的 PD-1 抗体抑制剂联合治疗结直肠癌。根据其 PTCL 和乳腺癌研究数据，预计西达本胺在这两个适应症的国内销售额有望超过 20 亿元。兼具降糖调脂的新一代兼具降糖调脂的新一代 PPAR 全激动剂西格列他钠已提交新药上市申请全激动剂西格列他钠已提交新药上市申请公司自主研发的 PPAR 全激动剂西格列他钠已完成 III 期研究，是全球最早完成 III 期研究的 PPAR 全激动剂，该产品已向 NMPA 提交新药上市申请(NDA)，预计 2019 年底或 2020 年上半年获批上市。西格列他钠能同时激活PPAR 蛋白家族、和 三种亚型，兼具降糖和调脂等功能，单药即可满足代谢性疾病多种糖/脂代谢紊乱的治疗需求。风险提示风险提示上市产品销售低于预期；新药获批低于预期；后续产品线研发失败风险。相关研究：相关研究：医药生物行业:疫苗行业监管趋严，一季度批签发量同比下滑明显 2019-04-08 医药生物行业:布局创新产业链，关注一季度绩优标的 2019-04-07 智飞生物（300122.SZ）:业绩符合预期，重磅产品助推公司业绩高增长 2019-04-04 2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 2/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 重点公司估值和财务分析表重点公司估值和财务分析表 股票简称股票简称 股票代码股票代码 评级评级 货币货币 股价股价 合理价值合理价值(元元/股股)EPS(元元)PE(x)EV/EBITDA(x)ROE(%)2019/4/4 2018E 2019E 2018E 2019E 2018E 2019E 2018E 2019E 恒瑞医药 600276.SH 买入 CNY 66.14 66.22 1.1*1.19 60.13 55.58 58.03 42.65 20.2 21.4 长春高新 000661.SZ 买入 CNY 308.49 290.88 5.92*8.08 52.11 38.18 20.99 14.58 19.3 20.8 爱尔眼科 300015.SZ 买入 CNY 33.60 44.33 0.42*0.57 80.00 58.95 42.80 34.36 15.5 17.0 济川药业 600566.SH 买入 CNY 36.90 -2.05 2.56 18.00 14.41 13.87 11.14 32.2 38.6 华东医药 000963.SZ 买入 CNY 33.60 -1.51 1.86 22.25 18.06 14.86 12.25 26.1 30.2 片仔癀 600436.SH 买入 CNY 118.48 -1.87 2.41 63.36 49.16 57.85 41.66 21.9 22.0 华兰生物 002007.SZ 买入 CNY 44.74 47.40 1.22*1.58 36.67 28.32 27.59 19.96 19.8 22.1 东阿阿胶 000423.SZ 买入 CNY 49.23 -3.53*3.91 13.95 12.59 11.01 9.07 19.1 17.4 康弘药业 002773.SZ 买入 CNY 52.85 45.27 1.03 1.42 51.31 37.22 42.90 29.05 17.4 18.3 天士力 600535.SH 买入 CNY 23.86 -1.08 1.33 22.09 17.94 14.03 12.17 15.8 16.4 云南白药 000538.SZ 买入 CNY 84.86 -3.2*3.62 26.52 23.44 22.98 20.22 15.6 15.0 仁和药业 000650.SZ 买入 CNY 7.12 -0.45 0.58 15.82 12.28 7.42 5.53 15.5 16.8 博雅生物 300294.SZ 买入 CNY 30.81 37.50 1.01 1.34 30.50 22.99 22.12 16.95 15.2 16.7 泰格医药 300347.SZ 买入 CNY 64.18 -0.85 1.17 75.51 54.85 51.30 37.06 14.6 16.6 羚锐制药 600285.SH 买入 CNY 9.97 -0.44 0.55 22.66 18.13 15.48 13.74 12.2 15.3 中新药业 600329.SH 买入 CNY 16.76 -0.67*0.86 25.01 19.49 23.81 19.68 10.9 13.0 通策医疗 600763.SH 买入 CNY 68.31 79.65 1.02*1.33 66.97 51.36 42.77 34.57 24.8 24.4 美年健康 002044.SZ 买入 CNY 18.68 -0.28 0.4 66.71 46.70 31.96 22.71 11.2 13.6 药明康德 603259.SH 买入 CNY 93.12 114.40 1.81*2.04 51.45 45.65 44.38 33.31 11.5 11.5 药明康德 02359.HK 买入 HKD 97.85 126.47 2.12*2.39 46.18 40.98 44.38 33.31 11.5 11.5 康泰生物 300601.SZ 买入 CNY 56.65 51.84 0.71 0.96 79.79 59.01 70.27 49.85 29.7 28.6 智飞生物 300122.SZ 买入 CNY 45.69 57.40 0.91*1.64 50.21 27.86 38.68 24.20 34.7 42.6 数据来源：Wind，广发证券发展研究中心(*已披露 2018 年年报)2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 3 3/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 目录索引目录索引 微芯生物：十八载造就本土创新药企业.6 具有美国创业经验的海归科学家创业团队.6 微芯生物股权结构.7 近三年营业收入和利润情况.7 本次募集资金主要用于公司创新药研产销建设.8 拥有自主研发平台的原创新药企业.9 基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台.9 近三年 60%的产品销售收入用于研发.11 西达本胺：全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂.12 国际上首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂.12 首个国产外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)罕见病治疗新药.14 真实世界研究结果巩固临床价值.15 国内多个适应症正在快速拓展，与信达生物强强联合拓展结直肠癌.16 开创国产新药LICENSE-OUT先河，国产新药拓展全球市场.17 国内市场销售额有望超过 20 亿元.18 西格列他钠：新一代 PPAR 全激动剂型口服降糖药.19 机体能量代谢的核心角色PPAR.19 全球最早完成 III 期临床的格列他类 PPAR 全亚型激动剂.20 募投规划西格列他钠 1.05 亿片的产能，对应销售额接近 5 亿元.22 西奥罗尼：多靶点选择性激酶抑制剂.22 可比公司估值表.23 风险提示.23 2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4 4/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图表索引图表索引 图 1：微芯生物股权结构.7 图 2：公司近三年营业收入情况.8 图 3：公司近三年归母净利润情况.8 图 4：公司近三年主营业务收入构成.8 图 5：新药研发流程.9 图 6：公司基于化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台.10 图 7：微阵列芯片排布和探针结构示意图.10 图 8：公司研发管线整体进展情况.11 图 9：公司近三年研发投入及占营业收入比例.12 图 10：公司近三年研发投入资本化/费用化情况.12 图 11：西达本胺化学结构式.12 图 12：西达本胺片研发历程.12 图 13：表观遗传学概况.13 图 14：西达本胺的一般性作用机制.13 图 15：西达本胺(Tucidinostat/Chidamide)和其他国外已上市 HADC 抑制剂.14 图 16：恶性淋巴瘤分类和主要的非霍奇金淋巴瘤.14 图 17：TG0902CDM 研究概况.15 图 18：西达本胺单药或联合化疗治疗 PTCL 真实世界研究 PFS 曲线.16 图 19：ACE study 概况.17 图 20：西达本胺近三年销售额.18 图 21：西达本胺近三年销量.18 图 22：PPAR 亚型及主要组织分布.20 图 23：PPAR 各亚型参与细胞生命活动示意图.20 图 24：部分在研的格列他类药物.20 图 25：西格列他钠分子式(*手性中心).21 图 26：西格列他钠两种对映异构体对 PPAR 各亚型的激活活性.21 图 27：西奥罗尼抗肿瘤机制示意图.23 表 1：微芯生物成立以来大事记.6 表 2：公司主要创始人 XIANPING LU 创业前主要经历.6 表 3：本次募集资金投资项目概况.8 表 4：公司根据基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台建立的数据分析软件.10 表 5：国外上市在研的主要 HDAC 抑制剂.13 表 6：TG0902CDM 研究有效性结果.15 表 7：西达本胺在国内快速拓展乳腺癌和非小细胞肺癌适应症.16 表 8：ACE study 部分结果.17 表 9：西达本胺海外主要的临床开发.17 2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 5/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 表 10：西达本胺国内 PTCL 和乳腺癌适应症销售测算.19 表 11：西格列他对比吡格列酮治疗 II 型糖尿病 III 期研究有效性结果.22 表 12：国内常用 II 型糖尿病治疗药物日用药费用测算.22 表 13：可比公司估值表.23 2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 6/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 微芯生物微芯生物：十八载：十八载造就造就本土创新药企业本土创新药企业 2001年，公司主要创始人XIANPING LU先生携手时任美国辛辛那提大学医学院助理教授宁志强、遗传信息学华人科学家石乐明先生和胡伟先生回国创业，微芯生物在深圳诞生。表表1：微芯生物成立以来大事记：微芯生物成立以来大事记 时间时间 事件事件 2010 年 1 月 西达本胺获美国 FDA 核准进入美国临床试验 6 月 西达本胺获 CFDA 批准用于非小细胞肺癌、乳腺癌及前列腺癌实体瘤的临床 II、III 期研究 2012 年 4 月 坪山基地获得“药品生产许可证”5 月 完成西达本胺针对 PTCL 的注册性临床 II 期试验 2013 年 2 月 西达本胺向 CFDA 递交以 PTCL 为适应证的新药证书和上市许可申请 12 月 西奥罗尼进入临床 I 期试验 2014 年 3 月 西达本胺获日本 PMDA 批准进入日本临床 I 期试验 4 月 成都薇芯药业有限公司成立 5 月 西格列他钠进入注册性临床 III 期试验 12 月 西达本胺获 CFDA 批准上市 2015 年 1 月 坪山基地通过 GMP 认证 2 月 西达本胺启动销售 2016 年 1 月 成都薇芯药业创新药生产基地项目正式动工 5 月 完成西奥罗尼临床 I 期试验 9 月 完成西格列他钠临床 III 期试验入组 2017 年 3 月 深圳薇芯药业有限责任公司成立 4 月 西达本胺获台湾 TFDA 批准在台进行乳腺癌临床 III 期试验 7 月 西达本胺纳入国家医保目录 10 月 成都薇芯药业创新药研发中心和区域总部项目正式动工 2018 年 3 月 深圳薇芯生物科技股份有限公司成立 5 月 完成西达本胺乳腺癌临床 III 期试验 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，公司官网，广发证券发展研究中心 具有美国创业经验的海归科学家创业团队具有美国创业经验的海归科学家创业团队 2001年，XIANPING LU博士携手其他三位美国科学家回国创办微芯生物。主要创始人XIANPING LU在回国前，在美国参与建立加州圣迭戈的Maxia药物公司和Galderma Research生物技术公司，从事肿瘤、糖尿病及免疫疾病原创新药的发现工作，后Maxia医药公司被Incyte公司收购。表表2：公司：公司主要主要创始人创始人XIANPING LU创业前创业前主要经历主要经历 时间时间 事件事件 归国前 公司主要创始人 XIANPING LU 先生因其在人工合成的核激素受体配体的合成筛选、发现选择性生物作用机制及其潜在医学运用方面的研究工作，获得风险投资。2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 7/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 1994 年 参与建立加州圣迭戈的 Maxia 药物公司和 Galderma Research 生物技术公司，从事肿瘤、糖尿病及免疫疾病原创新药的发现工作。1998 年 Galderma Research 生物技术公司被 Galderma S.A.收购，XIANPING LU 先生担任法国Galderma 药物公司北美研发中心研究部主任。2001 年 公司另一创始人宁志强先生时任美国辛辛那提大学医学院博士后研究员、助理教授，期间主要从事细胞信号传导系统变化和细胞凋亡在肿瘤、白血病发生和发展中作用的研究。还有两位分别在信息学、遗传学及基因组学领域已有建树的华人科学家石乐明先生和胡伟明先生的加盟，以研发原创新分子实体药物为目标，四人 2001 年回国创业，成功构建“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”，在此基础上自主研发原创新药。2003 年 Maxia 医药公司被 Incyte 公司收购。数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 微芯生物股权结构微芯生物股权结构 公司实际控制人为XIANPING LU先生，直接持有公司股份6.16%，通过海德睿达、海德睿远、海德鑫成以及初创团队持股平台海粤门、员工持股平台海德睿博和海德康成持有公司股份25.70%，直接和间接持有公司股份31.86%。图图1：微芯生物股权结构微芯生物股权结构 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 近三年近三年营业收入和利润情况营业收入和利润情况 2018年微芯生物营业收入1.48亿元，其中西达本胺片占比92.6%；2018年归母净利润3128万元。2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 8 8/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图图2：公司近三年营业收入：公司近三年营业收入情况情况 图图3：公司近三年归母净利润公司近三年归母净利润情况情况 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 图图4：公司近三年主营业务收入构成：公司近三年主营业务收入构成 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 本次募集资金主要用于公司创新药研产销建设本次募集资金主要用于公司创新药研产销建设 公司本次拟发行股票数量不超过5000万股(不含采用超额配售选择权发行的股票数量)，占公司发行后总股本比例不低于10%，发行后总股本不超过4.1亿股。本次募集资金均直接或间接用于公司创新药的研发、生产和销售：创新药研发中心和区域总部建设、创新药生产基地项目、营销网络建设项目和创新药研发项目。表表3：本次：本次募集资金投资项目概况募集资金投资项目概况 序号序号 项目名称项目名称 拟用本次募集资金预计投资金额（万元）拟用本次募集资金预计投资金额（万元）占比占比 1 创新药研发中心和区域总部建设 18000 22.40%2 创新药生产基地项目 10000 12.45%3 营销网络建设项目 10000 12.45%4 偿还银行贷款项目 9350 11.64%5 创新药研发项目 17000 21.16%6 补充流动资金 16000 19.91%数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 0%20%40%60%80%100%05,00010,00015,00020,0002015201620172018营业收入(万元)yoy05001,0001,5002,0002,5003,0003,5002015201620172018归母净利润(万元)65.3%83.9%92.6%0%20%40%60%80%100%201620172018西达本胺片技术授权许可其他2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 9 9/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 拥有自主研发平台的原创新药拥有自主研发平台的原创新药企业企业 微芯生物是一家专注于肿瘤、代谢和免疫疾病领域的原创小分子创新药研发企业。通过其自主研发“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”的核心技术，成功发现和开发了包括已上市的西达本胺片、在研的西格列他钠片、西奥罗尼胶囊等一些列创新分子实体(NME)，产品链覆盖从已上市销售到早期探索性研究的不同阶段、不同疾病领域。基于基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台 新药研发是一项非常复杂的系统工程，整个过程充满风险。根据美国医药研究与制造商协会(PhRMA)统计，国际上平均每5个进入临床试验的化合物只有一个最终能够进入市场，平均耗时9-15年，平均成本为数亿美元。发现具有生物活性的先导化合物(lead compound)以及建立一整套快速、优效的综合评价体系，使新药研发人员能以最快的速度做出有科学依据的决定即什么样的先导化合物进入临床前和临床试验才能最大限度地降低新药开发的风险。图图5：新药研发流程新药研发流程 数据来源：康龙化成招股说明书，广发证券发展研究中心 化学基因组学对于降低新药开发风险具有重要的应用价值，是已被国际上新药研发企业所广泛关注并逐渐进入实际应用和实践阶段的药物创新核心技术；其中，基因芯片以及相应的信息学技术发挥着至关重要的作用。化学基因组学技术利用大量已知的基因表达数据及其功能意义分析，通过对各种已知化合物及新分子实体对全基因表达的影响进行并行研究，对新化合物的可能分子药理和毒理进行评价和预测，综合评价指标最好的先导化合物进入下一阶段的开发。2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1010/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图图6：公司基于化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台公司基于化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 微芯生物于2001年成立，根据生命科学和新药研发领域的新进展和新技术，2002年成功构建国际领先的基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台，该系统整合了计算机辅助药物设计、药物化学及组合化学、高通量高内涵药物筛选、基因表达谱芯片(微阵列基因芯片)对分子药理和毒理研究、生物信息学和化学信息学分析及软件支持等内容。公司“微芯”即表达公司利用微阵列基因芯片技术用于药物筛选(Chip-screen Biosciences)这一重要技术特征。图图7：微阵列芯片排布和探针结构示意图微阵列芯片排布和探针结构示意图 数据来源：wipo，广发证券发展研究中心 公司是国际上最早利用该技术体系于创新药物早期研发中，并利用该平台在靶细胞模型上建立具有自主知识产权的化学基因组学大数据库；目前该数据库已累积了针对上百个已知药物、上百万个全基因表达谱的分析数据，为公司新药研发提供极其丰富的分子药理和毒理信息，降低新药研发的风险。表表4：公司根据基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台建立的数据分析软件公司根据基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台建立的数据分析软件 序号序号 登记号登记号 登记证书登记证书 软件名称软件名称 取得方式取得方式 权利范围权利范围 首次发表首次发表 登记日登记日 1 2003SR6489 软著登字第011580 号 Chemical Structure Search System(简称：CS)V1.0 原始取得 全部权利 2003.04.09 2003.06.23 2 2003SR6490 软著登字第011581 号 Data Mining and Visualization System(简称：DMVS)V1.0 原始取得 全部权利 2003.04.09 2003.06.23 2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1111/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 3 2003SR6488 软著登字第011579 号 Microarray Image and Data Analysis System(简称：MIDAS)V1.0 原始取得 全部权利 2003.04.09 2003.06.23 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 2003年，公司与美国FDA国家毒理学研究中心签订了合作开发与软件相互使用相关的协议，通过集成自主开发的上述3个化学基因组学数据挖掘分析软件和美国FDA国家毒理学研究中心开发的内部软件系统，实现化学结构、基因靶标、生物活性数据库的整合。立足该平台，公司已研发出一系列原创新分子实体(NME)。包括已上市的西达本胺、处于不同研发阶段的西格列他钠、西奥罗尼等，形成丰富的新药研发管线。图图8：公司研发管线整体进展情况公司研发管线整体进展情况 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 近三年近三年 60%的的产品销售产品销售收入用于研发收入用于研发 公司近三年累计研发投入2.03亿元，占三年营业收入接近60%；近三年研发投入费用化比例超过50%。2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1212/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图图9：公司近三年研发投入及占营业收入比例公司近三年研发投入及占营业收入比例 图图10：公司近三年研发投入资本化公司近三年研发投入资本化/费用化情况费用化情况 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 西达本胺：西达本胺：全球首个亚型选择性全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制组蛋白去乙酰化酶抑制剂剂 西达本胺片(Chidamide/Tucidinostat，CS-055/HBI-8000)是微芯生物自主研发的新分子实体，属于苯酰胺类化合物，可选择性抑制第I类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)中的1、2、3亚型和第IIb类HDAC的10亚型。图图11：西达本胺化学结构式西达本胺化学结构式 图图12：西达本胺片研发历程西达本胺片研发历程 数据来源：CDE，广发证券发展研究中心 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，CDE，广发证券发展研究中心 2013年7月西达本胺片被列入加快审评计划，2014年12月，西达本胺片获得NMPA批准上市，适应症为既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，成为我国首个获批上市的HDAC抑制剂药物，同时也是我国首个根据II期临床数据获得有条件批准上市的创新药。国际上首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶国际上首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂抑制剂 组蛋白是DNA链形成染色质和染色体的载体。表观遗传学(Epigenetic)，顾名思义即任何在不改变DNA序列的情况下改变基因活动的过程，并且这种改变可以传递给子代细胞(部分表观遗传的改变是可以逆转的)；表观遗传学涵盖的细分领域非常广，包括组蛋白的修饰(乙酰化/去乙酰化、甲基化)、DNA甲基化、microRNA、non-coding 52%54%56%58%60%62%64%02000400060008000100002016A2017A2018A研发投入(万元)%营业收入0%20%40%60%80%100%2016A2017A2018A资本化(万元)费用化(万元)2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1313/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 RNA等，参与了细胞的各种生命活动，自然成为药物开发的重要领域，组蛋白去乙酰化酶是被开发的靶点之一。图图13：表观遗传学概况表观遗传学概况 图图14：西达本胺西达本胺的一般性的一般性作用机制作用机制 数据来源：NIH，广发证券发展研究中心 数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心 组蛋白的修饰目前并没有发现其参与特定的生命活动，其调节具有一定的“广谱性”。乙酰化/去乙酰化是组蛋白修饰的途径之一，HDAC是其中的重要参与蛋白。HDAC具有多个亚型，全球针对不同亚型的药物开发项目很多，已上市的HDAC抑制剂包括Vorinostat等；HDAC抑制剂通过抑制其正常生物活性，介导细胞周期阻滞、诱导凋亡等途径实现抗癌效应。在众多上市的HDAC抑制剂中，西达本胺是首个上市的亚型选择性HDAC抑制剂。表表5：国外上市在研的主要：国外上市在研的主要HDAC抑制剂抑制剂 药物药物 类型类型 企业企业 进展进展 适应症适应症 Vorinostat 苯酰胺类 MSD 2006 上市 皮肤 T 细胞淋巴瘤 Romidepsin 环四肽类 Astellas 2010 上市 皮肤 T 细胞淋巴瘤、外周 T 细胞淋巴瘤等 Belinostat 苯酰胺类 Onxeo 2014 上市 外周 T 细胞淋巴瘤 Panobinostat 苯酰胺类 Novartis 2015 上市 多发性骨髓瘤 Pracinostat 苯酰胺类 S*BIO III 期 AML 等 Abexinostat 苯酰胺类 Celera III 期 RCC 等 Givinostat 苯酰胺类 Italfarmaco III 期 Duchennes muscular dystrophy 等 Entinostat 苯酰胺类 Bayer III 期 Breast cancer 等 Mocetinostat 苯酰胺类 Mirati II 期 骨髓发育异常综合征等 数据来源：FDA，clinicaltrials，广发证券发展研究中心 2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1414/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图图15：西达本胺西达本胺(Tucidinostat/Chidamide)和其他国外已上市和其他国外已上市HADC抑制剂抑制剂 数据来源：广发证券发展研究中心 首个国产外周首个国产外周 T 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(PTCL)罕见病治疗罕见病治疗新药新药 恶性淋巴瘤是源自淋巴造血系统的恶性肿瘤总称，分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类，以NHL更为常见，新发淋巴瘤患者中大约有90%为NHL。NHL是一大类淋巴系恶心肿瘤的总称，按照ICD-10分类系统，其包括30多种淋巴系恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤等。外周T细胞淋巴瘤是成熟T/NK细胞淋巴瘤中的一组异质性的淋巴细胞异常增殖性疾病，包括非特指型(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤淋巴瘤(AITL)等。在欧美占NHL的10-15%，美国每年新发病例约9500例。在中国，占所有NHL的29.6-39.1%；据估算，中国年发病人数约在5万人左右，其中就诊新发病例约在1.5万至2.5万。(数据来源：西达本胺评审报告)图图16：恶性淋巴瘤分类和主要的非霍奇金淋巴瘤恶性淋巴瘤分类和主要的非霍奇金淋巴瘤 数据来源：ICD-10，广发证券发展研究中心(非霍奇金淋巴瘤只列出 2015 年 NCCR 统计类型)目前NCCN推荐的PTCL一线治疗首选方案为以CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)为核心的化疗；HADC抑制剂是非特指型、EATL等亚型PTCL二线治疗的首选方案。2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1515/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 TG0902CDM研究助力研究助力西达本胺西达本胺片获批上市片获批上市 TG0902CDM研究是一项单臂、多中心、开放II期临床研究；自2009年3月至2012年9月期间共入组了102例既往至少经过一次全身治疗后的复发或难治性 PTCL 患者。研究分为两个阶段，在探索性阶段共纳入19 例患者，考察两个剂量组(30mg/次或50mg/次)按相同间歇给药方式(每周两次，连续给药2周后停药休息1周)的疗效和安全性，研究结论推荐后期临床试验的给药方案采用每周2次、每次30mg、连续服药无停药休息周(即每3周给药总剂量为180mg)。在关键性阶段，入组受试者83例。图图17：TG0902CDM研究概况研究概况 数据来源：CDE，广发证券发展研究中心 关键性阶段研究入组的83例受试者，可用于有效性评价的有75例，确认缓解的有23例，缓解率(ORR)29.1%，缓解持续三个月以上的患者有19例(24%)。安全性方面，常见不良反应为实验室检查异常、胃肠道反应、全身性疾病反应等，大多数为1-2级(52.9%)。表表6：TG0902CDM研究有效性研究有效性结果结果 有效性指标有效性指标 结果结果 ORR，n(%)23(29.1%)CR，n(%)8(10.1%)CRu，n(%)3(3.8%)PR，n(%)12(15.2%)持续缓解3 个月，n(%，95%CI)19(24.1%，15.1%-35.0%)数据来源：CDE，广发证券发展研究中心 与国外上市的HDAC抑制剂相比，西达本胺对PTCL的客观缓解率和国外上市的药品 Pralatrexate 和 Romidepsin有可比性（三项研究独立影像评估有效率分别为 27%、25%、28%），且持续3个月的缓解率更高。对于间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤疗效较为突出，而严重不良反应发生率更低。基于该研究，NMPA批准西达本胺片上市，成为国内首个基于II期研究数据获批上市的国产新药，同时也是国内唯一上市的HDAC抑制剂。PTCL治疗中国专家共识将其作为PTCL二线治疗首选药物。真实世界研究真实世界研究结果巩固临床价值结果巩固临床价值 2017年，一项西达本胺治疗PTCL的真实世界研究结果发表，该研究共纳入383例复发或难治PTCL患者，分别接受西达本胺单药(256例)或西达本胺联合其他化疗方案(CHOP、含铂化疗方案等)。结果显示，单药组和联合治疗组客观缓解率分别为2 0 2 1 7 6 4 9/3 6 1 3 9/2 0 1 9 0 4 0 8 1 3:4 1 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1616/2525 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 39.06%和51.18%，疾病控制率分别为64.45%和74.02%；mPFS分别为129天(82,194)和152天(93,201)，两者无统计学差异。图图18：西达本胺单药或联合化疗治疗西达本胺单药或联合化疗治疗PTCL真实世界研究真实世界研究PFS曲线曲线 数据来源：Pubmed，广发证券发展研究中心 国内国内多个适应症正在快速拓展多个适应症正在快速拓展，与信达，与信达生物生物强强联合强强联合拓展结直肠癌拓展结直肠癌 西达本胺在国内开发的其他适应症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、弥漫大B细胞淋巴瘤；其中乳腺癌适应症已经完成III期临床研究，于2018年11月进行sNDA，2019年1月被纳入CDE优先审评审批目录；非小细胞肺癌正在进行II/III期研究，弥漫大B细胞淋巴瘤III期研究即将开展。表表7：西达本胺西达本胺在在国内快速拓展国内快速拓展乳腺癌和非小细胞肺癌乳腺癌和非小细胞肺癌适应症适应症 适应症适应症 患者特征