肌萎缩侧索硬化症患者神经影像学研究进展.pdf

第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o S ep 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版肌萎缩侧索硬化症专题研究肌萎缩侧索硬化症患者神经影像学研究进展张秋丽,张明(西安交通大学第一附属医院医学影像科,陕西西安 )摘要:肌萎缩侧索硬化症(a m y o t r o p h i c l a t e r a l s c l e r o s i s,A L S)是一类累及运动系统及运动系统外脑区的多系统退变疾病.复杂的临床表型以及上运动神经元损伤客观标记物的缺乏是导致A L S诊断困难的主要原因;同时,非运动系统损伤的极大异质性以及药物疗效的争议,增加了疾病管理及治疗的困难.多参数功能磁共振技术为全面探索A L S诊断、疾病管理及疗效评价机制提供了客观证据.本文阐述了功能磁共振在A L S运动系统、非运动系统损伤中的研究进展,以及其在疾病分期及药物疗效评价等方面的潜在价值.以疾病复杂表现为核心,联合大脑脊髓成像,为疾病诊疗提供直接证据是未来研究的重点.关键词:肌萎缩侧索硬化症;上运动神经元损伤;认知障碍;行为异常;神经影像中图分类号:R 文献标志码:AD O I:/j d y x b 收稿日期:修回日期:基金项目:陕西省 年重点研发计划项目(N o S F ),陕西省自然科学基础研究计划(N o J Q )S u p p o r t e db yt h eK e yR e s e a r c ha n dD e v e l o p m e n tP r o g r a m o fS h a a n x iP r o v i n c e(N o S F )a n dt h eN a t u r a lS c i e n c eB a s i cR e s e a r c hP r o g r a mo fS h a a n x iP r o v i n c e(N o J Q )通信作者:张明,教授 E m a i l:z mm r i c o m网络出版地址:h t t p s:/k n s c n k i n e t/k c m s/d e t a i l/R h t m l()N e u r o i m a g i n ga d v a n c e s i np a t i e n t sw i t ha m y o t r o p h i c l a t e r a l s c l e r o s i sZ HANGQ i u l i,Z HANG M i n g(D e p a r t m e n to fM e d i c a l I m a g i n g,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,X ia n ,C h i n a)A B S T R A C T:Amyo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s(A L S)i sam u l t i sys t e mn e u r o d ege n e r a t i v ed i s e a s ec h a r a c t e r i z e dw i t hd ege n e r a t i o no fb o t h m o t o ra n d n o n m o t o ra r e a s C o mpl i c a t e d c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n sa n dl a c k o fo bje c t i v eb i o m a r k e r s f o rup pe rm o t o rn e u r o nd e f i c i t sc h a l l e nge dt h ee a r lyd i agn o s i so fA L S M e a n w h i l e,h e t e r oge n e o u sn o n m o t o r sympt o m sa n dc o n f l i c t e dt r e a t m e n te f f e c t se x a c e r b a t e dt h e m a n age m e n ta n dt h e r ap yo ft h ed i s e a s e T h em u l t ipa r a m e t r i cf u n c t i o n a lMR Ih a st h epo t e n t i a l t oa d d r e s sa l l t h en e e d sf o rd i agn o s i s,m a n age m e n t,a n dd i s e a s em o d i f i e dt h e r ap yi n A L S T h epr e s e n tpape rs u mm a r i z e st h er e s e a r c hpr ogr e s si nb o t h m o t o ra n dn o n m o t o ri mpa i r m e n t i nA L S,a sw e l l a s t h e i rpo t e n t i a l v a l u e i nv i s u a l i z i ngd i s e a s es t age sa n dd r uge f f e c t e v a l u a t i o n F o c u s i ngo nt h eh e t e r oge n e i tyo f t h ed i s e a s ea n dc o m b i n i ngw i t hb r a i na n dspi n a lc o r di m agi ngm aypr o v i d ed i r e c te v i d e n c ef o rd i s e a s ed i agn o s i sa n dt r e a t m e n ta n db et h epr i o r i tyi nt h ef u t u r ef o rA L S K E Y WO R D S:a myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s(A L S);up pe rm o t o rn e u r o nd e f i c i t;c ogn i t i v e i mpa i r m e n t;b e h a v i o rdys f u n c t i o n;n e u r o i m agi ng肌萎缩侧索硬化症(a m y o t r o p h i cl a t e r a ls c l e r o s i s,A L S)是一类累及上、下运动神经元,并合并不同程度认知、行为障碍,甚至出现痴呆的多系统神经元退行性疾病.作为成人最常见的致死性运动神经元病,A L S以局灶性起病,逐渐播散至全身所有肢体为特征,患者最终多因累及呼吸肌,导致呼吸衰竭而死亡.因上、下运动神经元同时受累,受累肌肉可出现萎缩、无力、肌束震颤、反射亢进等症状.随着疾病的进展,患者的身体就像被逐渐冻住了一样,因此又称“渐冻人症”.相比于阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病,A L S患者发病后的生存期极短,大部分患者在发病后年内死亡.目前,仅利鲁唑和依达拉奉被批准用于A L S的治疗,但疗效甚微.而与A L S疾病进展迅速、生存期短形成鲜明对比的是,全球范围内约 个月的诊断延迟.这与A L S缺乏上运动神经元损伤客观标记物、运动系统及非运动症状临床表型复杂密切相关.因此,寻找可表征A L S上期张秋丽,张明肌萎缩侧索硬化症患者神经影像学研究进展本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版运动神经元损伤,以及非运动系统损伤的客观标记物,对于疾病诊断、监测和优化临床管理具有非常重要的意义.近年来,随着高级磁共振技术的发展,越来越多的研究针对A L S患者中枢神经系统病变进行了广泛探讨,并取得了一系列极具前景的结果,.A L S多系统退变特征及分期与疗效监测研究现状A L S运动系统损伤的神经影像学研究现状上、下运动神经元同步退变是A L S的核心特征,虽然下运动神经元的损伤可以通过肌电图确诊,但目前尚缺乏上运动神经元损伤的客观标记物.既往针对A L S患者运动皮层及脑干损伤特点的研究,获得了一致性较高的结果.研究显示,A L S患者存在显著的运动皮层萎缩,且局部萎缩最显著的区域与患者起病部位之间具有较好的对应性 ,这不仅为A L S患者局灶性起病的特点提供了关键的理论支持,也证明针对皮层灰质结构的研究,在表征A L S患者运动系统异质性方面具有较高的敏感性.同时,基于扩散张量成像(d i f f u s i o nt e n s o r i m a g i n g,D T I)或高角分辨率的研究显示,A L S患者存在广泛的皮质脊髓束及胼胝体退变 ,以部分各向异性(f r a c t i o na n i s o t r o p y,F A)下降、平均扩散率(m e a nd i f f u s i v i t y,MD)及径向扩散率(r a d i a ld i f f u s i v i t y,R D)增高为主,其中R D增高被证明具有最佳的敏感性,这一特点也延伸至脑干纤维束层面.然而,尽管灰质萎缩和皮质脊髓束退变的特征在诸多A L S的研究中属于一致性较高的发现,但是纵向研究未能发现上述指标与疾病进展之间的对应关系 .这种现象是由于结构退变本身的“天花板”效应所致,还是与方法敏感性不足有关,均有待更进一步的研究证实.但来自随访样本本身的选择偏倚也是不能忽略的问题.正如v a nd e rB UR GH等 的研究显示,对于A L S这一类进展迅速的疾病,可耐受MR I检查的患者较不能耐受或者不能进行MR I检查的患者具有更长的病程,更慢的疾病进展;同时,相比于可参加纵向随访的患者,不能参加随访的患者其疾病进展也相对较快;即使同样是基线扫描,后者也具有更广泛的灰白质退变范围.因此,以往纵向研究中未发现A L S患者与疾病进展同步的脑影像特征变化,也许与可参与纵向研究的患者疾病进展较慢有关.而另一个需要重点考虑的则是来自A L S运动系统损伤异质性的影响.近几年的大样本研究,通过对不同类型患者 的细化分析,发现 临 床 表 型 不 同 的A L S患者对应不同的大脑退变模式.一项针对不同起病部位患者大脑结构随疾病进展变化的研究显示,延髓起病者以运动皮层外灰质进行性受累为特点,而肢体起病的患者其结构退变则主要局限于皮质脊髓束内.这种差异也存在于不同进展速度的患者中.采用D 模型 控制疾病 异 质 性 的 研 究,发 现A L S患者脑结构异常与疾病侵袭性、所处疾病阶段有关.因此,既往研究未能建立运动皮层及白质纤维束损伤特征与疾病进展之间的线性关系,有可能与样本异质性导致结果内部均一性较差有关.而这种差异性结果在功能研究中尤为显著.针对A L S患者运动网络变化特征的研究,在不同研究间的结果异质性极大.部分研究认为,在疾病早期,由于结构损伤的存在,运动网络可出现代偿性增加,后期随 着 疾 病 进 展 则 表 现 为 网 络 功 能 连 接 的 下降 ;而另一部分研究则认为,A L S患者的运动网络在疾病各期都以增加为主,且与A L S患者的抑制性中间神经元丢失导致的皮层兴奋性增高有关 .而A B I D I等 针对上、下运动神经元损伤不同程度患者的研究显示,A L S患者大脑功能重塑较为复杂,可同时出现功能连接增加或减低,且在上运动神经元损伤明显的患者中更为显著,而纹状体小脑功能连接的增加,则是对已出现的结构损伤的代偿.也有部分研究未发现A L S患者运动网络的异常 .然而,针对无症状携带者的研究,则发现此类被试早期无一例外的存在脑网络连接的增加 ,只不过针对这一现象尚存在不同的解释.有研究认为无症状突变基因携带者早期功能连接的增加与皮层兴奋性增高有关,而也有研究认为这是一种为了代偿结构损伤而出现的生理性反应,因为此类患者后期也出现功能连接的下降.ME NK E等 一项对小样本A L S患者进行了两年随访的研究显示,A L S患者存在广泛且不断进展的灰质和白质结构异常,以及感觉运动网络功能连接下降,且这种下降与A L S患者功能评分的恶化密切相关;同时也存在中央前回和额顶叶网络功能连接的增加,并认为这种混合型的功能连接增加或减低,可能代表了A L S患者大脑特征性的改变,比如大尺度水平下运动和额叶投射脑区之间的失联接,而非简单将其理解为代偿性改变.可见,对于A L S患者功能网络异常的特点,需要充分考虑疾病异质性、病程,同时结合经颅磁刺激或磁共振波谱(MR S)等可以直接反映皮层兴奋性变化的技术,进而为明确功能网络变化特点提供直观的证据.A L S患者认知及行为异常的神经影像学研究现状既往研究显示,的A L S患者存在认知障碍,西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版 的患者可存在行为异常,其中 则满足 额 颞 叶 痴 呆(f r o n t o t e m p o r a ll o b a r d e m e n t i a,F T D)的诊断.根据修订版S t r o n g标准,A L S患者可被分为A L S认知完整、A L S合并认知障碍、A L S合并行为障碍、A L S合并认知及行为障碍以及A L S合并额颞叶痴呆大类.其中,根据损伤维度,又可将认知障碍细分为执行功能障碍、语言障碍、记忆功能及视空间障碍.A L S患者以执行功能和语言障碍最为常见.而合并行为异常的患者,则多表现为情感淡漠、去抑制及刻板行为等 .认知和行为障碍不仅增加了疾病的复杂性,照料者的负担,以及患者在诊疗过程中的决策难度,亦可独立于运动系统退变对患者的预后产生不良影响,并随着疾病进展不断恶化.因而,有学者提出,针对A L S患者非运动系统损伤特征的评价,应同时纳入A L S的诊断、临床评价和药物实验设计中 .而了解A L S患者非运动系统损伤机制,可以为深入理解A L S多系统损伤的特点提供客观支持,更是实现全面捕捉疾病变化特征的重要方面.研究显示,词汇流畅性是反映执行功能受损最敏感的指标.A L S语言障碍主要体现在词汇命名、文字加工、句法/文法处理等方面,而语音词汇处理、语义处理功能等则相对保留,并且,语言功能受损独立于 执 行 功 能 障 碍 .相 比 而 言,记 忆 障 碍 在A L S中则相对少见.由于记忆障碍多见于执行功能受损的人群,且较少单独出现,因此,部分研究认为,A L S患者记忆缺陷是执行功能下降的结果.针对认知障碍的神经影像学研究发现,A L S患者存在广泛的以额、颞叶和基底核团为主的结构及功能异 常,且 这 种 改 变 在C o r f 突 变 阳 性 和 合 并F T D的患者中更显著 .其中,额上回、额中回、额下回及扣带回、眶额叶、岛叶等区域是报道较多的区域,与A L S患者的执行功能障碍有关.小脑、梭状回和基底核团包括丘脑、壳核、苍白球、海马、尾状核、伏隔核及双侧上纵束结构异常等也被证实可见于合并认知障碍的A L S患者,其中C o r f 阳性的患者丘脑、海马萎缩最显著.上述脑区异常在网络层面研究中也得到了证实.与额叶、顶叶和颞叶相关的网络在A L S中较常 受累.其中默认网 络(d e f a u l tm o d en e t w o r k,DMN)作为静息态核心网络.既往研究显示,DMN连接的增加与患者认知表现下降相关.一项随访个月的研究显示,额叶纹状体及额顶叶网络功能连接的增加,与患者认知表现变差有关.与A L S患者感觉运动网络在不同研究中存在增加或减低的现象类似,针对认知及行为异常的功能研究,有关不同网络功能连接增加或减低的结果也不一致,.C I V I D I N I等 采用数据驱动的方式,对A L S F T D疾病谱中不同表型的患者进行分析显示,认知完整的A L S患者仅可见感觉运动网络结构和功能的异常,而合并认知及行为障碍的患者结构损伤虽然主要局限于感觉运动网络,但其功能网络变化特点则与行为变异型F T D类似,主要表现为额颞叶和顶叶网络的异常适应.针对具体脑区与认知表现之间的关系,一致性较高的研究发现是词汇流畅性下降与额下回灰质萎缩有关.因此,有研究提出,额下回皮层厚度变薄可作为A L S患者认知下降的早期标记物,且该特征不局限于C o r f 突变的患者;虽然记忆功能受损在A L S中不常见,但也有部分研究发现A L S患者存在海马体积的异常,且这种异常主要位于海马前部C A 区,并与情景记忆、即时和延时记忆受损有关.相比于针对认知障碍的研究,A L S患者行为异常与相关功能脑区关系的研究则较少.其中,情感淡漠与前额叶尤其是眶额叶皮层、背外侧前额叶体积萎缩有关,而去抑制则和右侧额颞叶、扣带回体积呈负相关 .一项采用扩散张量成像(d i f f u s i o nt e n s o ri m a g i n g,D T I)的研究显示,执行功能障碍的人群主要表现为前额叶异常,行为异常则主要与眶额叶受累有关,而记忆障碍则和海马旁回异常有关.A L S不同病理分期的神经影像学特征磷酸化反式激活应答D NA结合蛋白 (p h o s p h o r y l a t e t r a n s a c t i v er e s p o n s eD NA b i n d i n gp r o t e i n ,p T D P )沉积于细胞质,是A L S标志性的病理改变.B R E T T S CHN E I D E R等 将其在大脑的沉积分为个阶段,用以表征疾病的严重程度:第一阶段主要沉积于大脑运动皮层、脑干及脊髓运动神经元等区域,第二阶段累及延髓网状束、红核、丘脑等区域,第三阶段以累及前额叶、纹状体等区域为主,第四阶段可沉积于海马、内嗅皮层等区域.部分学者采用D T I及静息态功能磁共振,通过在体展示p T D P 沉积的顺序,表征A L S患者的不 同疾病阶段.KA S S U B E K等 采用大样本D T I研究,以皮质脊髓束、皮质核束、额叶纹状体束以及内侧颞叶穿通纤维等分别代表p T D P 沉积的不同阶段,实现了基于个体的病理分期.之后有研究基于静息态功能磁共振,发现随着疾病进展,运动网络呈现不断向运动外脑区连接增加的模式,而脑干、腹侧注意力及默认网络 均 呈 现 连 接 增 加 的 模 式.近 年 来,L U L E等 基于认知功能评分与p T D P 沉积的对应关系,发现临床认知功能评分与大脑p T D P 沉积之间具有 的对应性,为实现客观评价p T D P 期张秋丽,张明肌萎缩侧索硬化症患者神经影像学研究进展本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版病理蛋白沉积提供了独特的视角.A L S药物疗效评价的影像学特征作为一类病理机制复杂、进展迅速的神经元退行性疾病,针对A L S的药物少之又少,且疗效争议较大.利鲁唑作为二十世纪九十年代第一个被批准用于治疗A L S的药物,主要是通过抑制谷氨酸释放以缓解兴奋性中毒.对其治疗后大脑皮层兴奋性改变已有相关研究.F O R S T E R等 采用MR S,通过对比使用和未使用利鲁唑治疗患者的运动皮层及脑干区域兴奋性及抑制性氨基酸的含量,发现A L S患者运动皮层抑制性氨基酸含量下降,而相比于利鲁唑治疗的患者,未经治疗的患者其运动皮层谷氨酸盐含量较高,提示A L S患者运动皮层存在兴奋性和抑制性神经递质的失衡,且利鲁唑治疗可降低皮层兴奋性.批准的另一类A L S治疗药物依达拉奉则主要通过缓解氧化应激发挥疗效.然而其严苛的入组标准,可能仅的A L S患者有受益.D I S T A S O等 采用多模态结合的方式,对依达拉奉治疗前后中枢神经系统的改变进行了探索性研究,结果显示A L S患者大脑结构在服用及未服用依达拉奉组无显著差别,提示针对依达拉奉疗效的评价需要更多的研究.展望A L S作为一种临床表现复杂、异质性极大的疾病,其临床诊断、疾病管理均存在巨大挑战.大量研究证明,多模态功能磁共振数据,兼具敏感性及稳定性的特征,可作为表征中枢神经系统改变的有力工具.既往针对A L S的研究,虽然发现了一些与疾病核心特征有关的影像学标记物,但与实际应用于临床、指导临床诊疗依然有很大距离.基于多模态磁共振技术建立A L S诊断及疾病监测核心标记物建立上运动神经元损伤客观且特异的标记物,无疑是提升A L S早期诊断、监测疾病进展且获得早期治疗时间窗的关键.以往针对上运动神经元损伤特征的研究建立了运动皮层及皮质脊髓束损伤、或是网络层面异常与疾病特征的一些关联,但未获得一致性的结论.而疾病异质性及复杂性本身是导致既往研究结果不一致的主要原因.因此,在后续的研究中,需要细化疾病分类,寻找与疾病表型及进展相关性较高的特征,明确其中枢神经系统异常的特征.同时,由于A L S本身多系统退变的特点,不仅需要明确与A L S非运动系统损伤密切相关的核心脑区,其与运动系统异常之间的交互关系,也是疾病进展过程中需要重点关注的问题.采用深度学习等人工智能方式,从数据层面筛选具有不同影像学特征的人群,也许是深入了解A L S中枢神经特点与疾病表型特征关联特点的重要方式.多模态头颅磁共振联合脊髓功能成像以探索A L S核心特征及疾病起源作为上、下运动神经元同时受累的退行性疾病,脊髓功能成像技术的发展,为同步实现上、下运动神经元层面的分析提供了可能.相比于大脑功能成像,脊髓成像对机器软硬件要求较高.现阶段已经有成熟的脊髓功能成像扫描方案,既往针对A L S患者脊髓微观结构及体积的研究,显示脊髓层面异常与患者的临床表现相关 .因此,结合大脑及脊髓的功能磁共振研究,可以为全面表征A L S核心疾病特征及疾病假说起源提供直接证据.功能磁共振实现客观评价A L S药物的治疗效果大批量A L S药物试验失败的客观原因之一就是缺乏有关药物治疗时对中枢负担的客观评价,而这一现象也存在于已批准药物中.理想的A L S药物评价的客观标记物需要满足敏感、有效、可响应治疗反应等特点.多模态功能磁共振多参数可量化的特征,可以从单一病理机制或疾病中枢负担的全局层面,展示药物治疗前后中枢病理负担变化.因此,采用功能磁共振对于A L S药物疗效进行评价,可成为反映药物疗效的客观标记,也可为实现优化A L S患者药物试验设计做参考.总结A L S作为一种多系统退变疾病,目前存在诊断、疾病管理困难、预后难以评价以及治疗方式匮乏等特点.功能磁共振技术具有从结构、功能层面实现在体监测疾病特征性病理变化的优势.本文总结了国内外基于功能磁共振技术在A L S运动系统、非运动系统异常及疾病分期、药物疗效评价方面的进展,显示了功能磁共振在提升A L S诊断、疾病监测及治疗疗效评价方面的价值.参考文献:F E L DMANEL,GOU TMANSA,P E T R IS,e t a l Amyo t r o ph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ L a n c e t,():GOU TMANSA,HARD I MAN O,A L CHA L A B IA,e ta l R e c e n t a d v a n c e s i nt h ed i agn o s i sa n dpr ogn o s i so fa myo t r oph i cl a t e r a l s c l e r o s i sJ L a n c e tN e u r o l,():R I CHARD SD,MORR E NJA,P I O ROEP T i m e t od i agn o s i sa n df a c t o r sa f f e c t i ngd i agn o s t i cd e l ayi na myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sJ JN e u r o l S c i,:MA S ROR IP,VANDAMMEP Amyo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s:Ac l i n i c a l r e v i e wJ E u r JN e u r o l,():ME NK ERA,AGO S T AF,GRO S S KR E U T ZJ,e ta l N e u r o i m agi nge n dpo i n t s i na myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sJ N e u r o t h e r ape u t i c s,():西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版KA S S U B E KJ,MU L L E R H PA d v a n c e dn e u r o i m agi ngappr o a c h e s i na myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i s:R e f i n i ngt h ec l i n i c a ld i agn o s i sJ E xpe r tR e vN e u r o t h e r,():Q I UT,ZHANG Y,T ANG X,e ta l P r e c e n t r a ld ege n e r a t i o na n dc e r e b e l l a rc o mpe n s a t i o n i na myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s:Am u l t i m o d a lMR I a n a lys i sJ H u mB r a i nM ap p,():B E D EP,B O KD EA,E L AM I N M,e ta l G r eym a t t e rc o r r e l a t e s o f c l i n i c a l v a r i a b l e si n a myo t r oph i c l a t e r a ls c l e r o s i s(A L S):An e u r o i m agi ngs t u dyo fA L Sm o t o rph e n o ty peh e t e r o ge n e i tya n dc o r t i c a l f o c a l i tyJ JN e u r o lN e u r o s u rgP syc h i a t ry,():S CHU S T E RC,KA S P E RE,MA CH T SJ,e t a l F o c a l t h i n n i ngo f t h em o t o r c o r t e xm i r r o r s c l i n i c a l f e a t u r e s o f a myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sa n dt h e i rph e n o ty pe s:An e u r o i m agi ngs t u dyJ JN e u r o l,():F O E R S T E RBR,WE L S HRC,F E L DMANEL ye a r so fn e u r o i m agi ngi na myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ N a tR e vN e u r o l,():S T O P P E LCM,V I E L HA B E RS,E C KAR TC,e t a l S t r u c t u r a la n df u n c t i o n a lh a l l m a r k so fa myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i spr o gr e s s i o ni nm o t o r a n dm e m o ry r e l a t e db r a i nr egi o n sJ N e u r o i m ageC l i n,:VAND E RB URGH HK,WE S T E N E NGJ,WA L HOU T R,e t a l M u l t i m o d a l l o ngi t u d i n a l s t u dyo f s t r u c t u r a l b r a i n i n v o l v e m e n t i na myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ N e u r o l og y,():e e M L L E R HP,T URN E R M R,GRO S S KR E U T ZJ,e ta l Al a rge s c a l em u l t i c e n t r ec e r e b r a ld i f f u s i o nt e n s o ri m agi ngs t u dyi na myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ JN e u r o lN e u r o s u rgP syc h i a t ry,():L IH,ZHANGQ,DUANQ,e ta l B r a i n s t e mi n v o l v e m e n t i na myo t r oph i cl a t e r a l s c l e r o s i s:Ac o m b i n e ds t r u c t u r a la n dd i f f u s i o nt e n s o rMR I a n a lys i sJ F r o n tN e u r o s c i,:V E R S T RA E T EE,V E L D I NK J H,H E NDR I K S E J,e ta l S t r u c t u r a lMR I r e v e a l sc o r t i c a l t h i n n i ngi na myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sJ JN e u r o lN e u r o s u rgP syc h i a t ry,():KWANJY,ME OD E DA,DAN I E L I ANLE,e t a l S t r u c t u r a li m agi ngd i f f e r e n c e sa n d l o ngi t u d i n a l c h a nge s i npr i m a ryl a t e r a ls c l e r o s i sa n d a myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sJN e u r o i m ageC l i n,():S T E I N B A CHR,P R E L LT,GAURN,e ta l P a t t e r n so fgr eya n dw h i t em a t t e rc h a nge sd i f f e rb e t w e e nb u l b a ra n d l i m bo n s e ta myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ N e u r o i m ageC l i n,():I S HAQU EA,T A D,KHAN M,e ta l D i s t i n c tpa t t e r n so fpr ogr e s s i v egr aya n dw h i t em a t t e rd ege n e r a t i o n i na myo t r oph i cl a t e r a l s c l e r o s i sJ H u mB r a i nM ap p,():AGO S T AF,VA L S A S I NAP,A B S I N T A M,e ta l S e n s o r i m o t o r f u n c t i o n a l c o n n e c t i v i tyc h a nge s i na myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ C e r e bC o r t e x,():S H E NDC,XUYY,HOUB,e t a l M o n i t o r i ngv a l u eo fm u l t i m o d a lm agn e t i cr e s o n a n c ei m agi ngi nd i s e a s epr ogr e s s i o no fa myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s:Apr o spe c t i v eo b s e r v a t i o n a l s t u dyJ C h i nM e dJ(E ngl),():S CHUL TH E S SI,GO RG E S M,M L L E R H P,e ta l F u n c t i o n a l c o n n e c t i v i tyc h a nge sr e s e m b l epa t t e r n so fpT D P pa t h o l og yi na myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ S c iR ep,():ZHOUF,XUR,DOWDE,e t a l A l t e r a t i o n s i nr egi o n a l f u n c t i o n a l c o h e r e n c ew i t h i nt h e s e n s o ry m o t o rn e t w o r k i na myo t r o ph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ N e u r o s c iL e t t,:A B I D IM,D E MAR C O G,C OU I L L ANDR EA,e ta l A d apt i v ef u n c t i o n a lr e o rga n i z a t i o ni na myo t r oph i cl a t