化妆品中比马前列素的安全评估.pdf

香料香精化妆品FLAVOUR FRAGRANCE COSMETICS2023年8月第4期Aug.2023,No.4专论与综述17www.ffc-摘 要比马前列素是一种人工合成的前列腺素类似物，具有增长睫毛的作用，国外有发现被添加于化妆品中，发生过多次召回事件，而国内目前尚未对其进行过系统的安全评估。根据毒理研究结果和化妆品安全评估技术导则（2021年版）的要求开展比马前列素的安全评估，对比分析各国比马前列素的使用和监管情况，为我国化妆品中比马前列素的监管要求提出建议。结果发现当质量分数 0.03%的比马前列素用于驻留类防脱发产品时，安全边际值（MoS）小于 100，超出了安全使用范围。临床研究数据显示，比马前列素滴眼液具有多种眼部和全身性副作用，在国外作为处方药管理。综合安全评估数据和国内外监管现状，比马前列素对人体健康具有一定的安全风险，建议将其列入化妆品禁用原料目录。关键词比马前列素 安全评估 化妆品原料 监管Safety Evaluation of Bimatoprost in Cosmetics*QIN Meirong WU Xi CHEN Ning JIANG Ruiqi WANG Jinmei WANG Ping#WANG Xiaowei#(Shenzhen Institute for Drug Control,NMPA Key Laboratory for Monitoring and Evaluation of Cosmetics,Shenzhen 518057,Guangdong,China)Abstract:Bimatoprost is a synthetic prostaglandin analogue.It has been found to be added to cosmetics abroad due to its effect of promoting eyelash-growing,and has been recalled several times,while no systematic safety assessment of bimatoprost has been conducted in China.We conducted a safety assessment of its use in cosmetics according to the results of toxicological study and the requirements of Technical Guidelines for Cosmetic Safety Assessment(2021 edition),compared and analyzed the use and regulatory policies of bimatoprost in various countries,and aimed to provide suggestions for cosmetics supervision in China.The results showed that the margin of safety(MoS)value of bimatoprost was less than 100 when it was added to the resident anti-hair loss cosmetics at a concentration of 0.03%(mass fraction).Clinical data indicated that eye drops which contained bimatoprost had a variety of ocular and systemic side effects and had been administered as prescription drugs*基金项目：广东省药品监督管理局2021年科技创新项目（编号2021TDB07）收稿日期：2022-05-30；修回日期：2022-07-27作 者深圳市药品检验研究院/国家药品监督管理局化妆品监测评价重点实验室，广东深圳 518057 秦美蓉 吴 熙 陈 宁 姜睿琪 王进美 王 平#王晓炜#化妆品中比马前列素的安全评估*专论与综述秦美蓉，等作 者 简 介秦美蓉（1980），女，硕士，主任药师，主要从事药理毒理评价及新方法研究。#通信作者：王平（1972），女，博士，主任药师，主要从事药理毒理评价及新方法研究。联系电话：0755-26607180E-mail:王晓炜（1972），女，博士，主任药师，主要从事药品质量标准及化妆品风险物质监测评价研究。联系电话：0755-26031123E-mail:DOI:10.20099/j.issn.1000-4475.2022.0120专论与综述2023 年 8 月香料香精化妆品18www.ffc-abroad.Based on the comprehensive safety assessment data and the current situation of supervision at home and abroad,the safety risk of bimatoprost in cosmetics to human health should be concerned,and it is recommended to include bimaprost in the List of Prohibited Substances in Cosmetics.Keywords:bimatoprost safety evaluation cosmetics material regulation比马前列素是合成前列腺素 F2 的类似物，通过增加小梁网通道和葡萄膜巩膜通道的房水流出而降低眼内压 1。比马前列素滴眼液（商品名Lumigan，美国 Allergan 公司研制）用于治疗青光眼和眼高压，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准上市了质量分数 0.03%、0.01%的比马前列素滴眼液制剂和质量分数 0.03%的比马前列素植入缓释制剂（DURYSTATM）2。患者在治疗青光眼和眼高压时，滴用比马前列素滴眼液出现了睫毛增粗、增长和变黑等副作用，随后 Allergan公司研制了一款含质量分数 0.03%比马前列素的睫毛增长液（商品名 Latisse），2008 年获得美国FDA 批准。由于比马前列素具有增长睫毛的作用，国外发现有化妆品中添加比马前列素，欧盟和加拿大均曾召回过含有比马前列素的化妆品。目前，国内尚未对比马前列素进行系统的安全评估，根据化妆品安全评估技术导则（2021 年版）3和目前的毒理研究结果对比马前列素进行安全评估，结合国内外相关法规的要求，为我国在化妆品领域对比马前列素相关监管政策的制定提供技术支 持。1 药理作用机制比马前列素与比马前列素受体的特异性结合，通过增加小梁网通道和葡萄膜巩膜通道的房水流出，并降低表层巩膜静脉压而降低眼内压 4-5。其降低眼压的机制被认为是由于基质金属蛋白酶的调节导致葡萄膜巩膜的房水流出增强和由此产生的细胞外基质重构 6-8，不依赖于与肾上腺素能、胆碱能、大麻素、多巴胺能或前列腺素受体的相互作用 9。2 药物代谢与药物动力学健康受试者每日使用 1 滴质量分数 0.03%的比马前列素眼用溶液后，血浆蛋白结合率约为88%，10 min 内达到最高血药浓度，1.5 h 后血液中未检出（低于 0.025 ng/mL 检测下限）。比马前列素进入体循环系统后，经过氧化、脱乙基化和葡萄糖醛酸化等途径进行代谢。健康受试者静脉注射比马前列素，在体内的消除半衰期约为45 min，67%的比马前列素经尿液排出，25%通过粪便排出 10-11。3 安全评估3.1 危害识别3.1.1 毒理学特征Allergan 公司在向美国 FDA 提交比马前列素滴眼液新药注册申报时，使用啮齿类和非啮齿类试验动物开展了一系列毒性试验研究，包括单次和重复给药毒性试验、生殖毒性试验、给药部位局部毒性试验、遗传毒性试验和致癌性试验等，对比马前列素的毒性进行了系统完整的评价 11，根据化妆品安全评估技术导则（2021 年版）对比马前列素的急性和亚急性毒性、亚慢性和慢性毒性、生殖毒性、眼部给药毒性、遗传毒性和致癌性等毒性特征进行判定，确定主要毒性特征及程度。在急性和亚急性毒性方面，选用雌、雄大鼠和小鼠进行试验，给药方式包括经腹腔、经静脉和经口 3 种途径，最低无有害作用水平（NOAEL）为 0.3 mg/kg 体重，详见表 1 12。在亚慢性和慢性毒性方面，试验动物包括雌、雄大鼠和食蟹猴，最长给药周期为大鼠经口连续52 周，给药方式包括经静脉和经口 2 种途径，最低 NOAEL 值为 0.1 mg/kg 体重，详见表 2 12。在生殖毒性方面，试验动物包括大鼠和小鼠，给药方式为经口给药，母鼠最低 NOAEL 值为0.1 mg/kg 体重，胎鼠最低 NOAEL 值为 0.6 mg/kg体重，详见表 3 12。在眼部给药毒性方面，试验动物包括兔、犬和猴，采用与临床人体用药一致的滴眼给药方式，最长给药周期为食蟹猴连续给药 52 周以及 20 周恢复期，兔出现轻微眼部充血，猴出现虹膜色素沉着、眼睑沟和眼裂增加，除虹膜色素沉着外其他眼周变化均为可逆性反应，未见系统毒性反应，详见表 4 12。在遗传毒性方面，体内和体外遗传毒性试验结果表明比马前列素不具有致突变性，详见表 5 12。在致癌性研究方面，分别开展啮齿类动物小鼠和大鼠的致癌性试验研究，小鼠和大鼠每日灌胃比第 4 期专论与综述秦美蓉，等：化妆品中比马前列素的安全评估19www.ffc-表 1 急性和亚急性毒性试验动物品种品系性别数量/(只 性别 1 组 1)剂量/(mg kg 1体重)给药方式结果NOAEL/(mg kg 1体重)CRL:CD-1 小鼠雌、雄180.1、0.3、2.0po，每天 1 次，连续 2 周未观察到明显毒性反应2.0SD 大鼠雌、雄100.03、0.3、1.0iv，每天 1 次，连续 2 周未观察到局部或系统毒性1.0SD 大鼠雌、雄120.1、0.3、1.0iv，每天 1 次，连续 1 个月1.0 mg kg 1剂量时，雌性黄体增加雌性：0.3；雄性：1.0食蟹猴雌、雄30.1、0.3、1.0iv，每天 1 次，连续 4 周未观察到局部或系统毒性1.0注：“iv”表示静脉注射；“po”表示口服。表 2 亚慢性和慢性毒性试验动物品种品系性别数量/(只 性别 1 组 1)剂量/(mg kg 1体重)给药方式结果NOAEL/(mg kg 1体重)Crl:CDBR 大鼠雌、雄150.1、0.3、1.0po，每天 1 次，连续 13 周及恢复期 4 周雌性：0.3、1.0 mg kg 1体重剂量时，空泡黄体和子房重量增加，均为可逆性改变雌性：0.1；雄性：1.0Crl:CD（SD）IGS BR 大鼠雌、雄200.1、0.3、2.0po，每天 1 次，连续 52 周及恢复期 8 周雌性：0.3、2.0 mg kg 1体重剂量时，空发生黄体细胞液化现象和体重增长下降，以上现象均可逆雌性：0.1；雄性：2.0食蟹猴雌、雄60.01、0.1、1.0iv，每天 1 次，连续 17 周及恢复期 12 周所有给药组：眼周沟突出增加，睑裂扩大增加/注：“iv”表示静脉注射；“po”表示口服；“/”表示无 NOAEL 值。表 3 生殖毒性试验动物品种品系性别数量/只剂量/(mg kg 1体重)给药方式结果NOAEL/(mg kg 1体重)CD-1(ICR)BR小鼠雌性250.1、0.3、0.6po，妊娠期第 6 15 日，每天 1 次0.3 mg kg 1体重：流产；0.6 mg kg 1体重：早产和流产母鼠：0.1；胎鼠：0.6SD 大鼠雌性250.1、0.3、0.6po，妊娠期第 7 17 日，每天 1 次0.6 mg kg 1体重：流产和局部脱发母鼠：0.3；胎鼠：0.6SD 大鼠雌性250.05、0.1、0.3、0.6po，妊娠期第7 日 哺乳期第 20日，每天 1 次0.6 mg kg 1体重：产崽量减少；0.3、0.6 mgkg1体重：妊娠期缩短，幼仔死亡率增加，活胎数减少，幼崽体重减少0.1注：“po”表示口服。表 4 眼部给药毒性试验动物品种品系性别数量/(只性别 1组 1)给药质量浓度/(10 5g L 1)剂量/L给药（滴眼）频次配方结果新西兰白兔雌、雄100.1351 个月，每日 4 次与临床配方类似无眼部或系统性毒性0.010.001荷兰黑带兔雌、雄150.03356 个月+1 个月恢复期，每日在 6 h 内 2 次临床配方无眼部或系统性毒性0.1比格犬雌、雄30.001351 个月，每日在 2 h 内 4 次与临床配方类似无眼部或系统性毒性0.010.1食蟹猴雌、雄60.033529 周+24 周恢复期或 52 周+20 周恢复期，每日 2 次（质量分数 0.03%、0.1%）或每日 1 次（质量分数 0.03%）临床配方虹膜色素沉着不可逆增加，上和（或）下睑沟和（或）眼裂显著增加，可逆。无系统性毒性0.1专论与综述2023 年 8 月香料香精化妆品20www.ffc-表 5 遗传毒性试验试验名称剂量试验对象结果体内小鼠微核试验5、10、20 mg kg 1体重小鼠未见致突变性细菌突变试验33、100、333、1 000、5 000 g mL 1TA98、TA100、TA1535、TA1537、WP2uvr、WP2 标准试验菌株在加与不加代谢活化系统的情况下，均未见致突变性L5178Y/TK+/-小鼠淋巴瘤试验50 900 g mL 1L5178Y 细胞在加与不加代谢活化系统的情况下均未见致突变性马前列素的剂量分别为 2 和 1 mg/kg 体重，相当于人类暴露量的 192 倍和 291 倍（按血药浓度-时间曲线 AUC 计），连续给予 2 年，结果未见致癌性 13。3.1.2 临床不良反应研究在临床不良反应研究方面，比马前列素及其类似物观察到广泛的眼部和全身性不良反应。常见的眼部不良反应：在一项为期 3 个月的双盲试验研究中，对 129 例剥脱性青光眼患者的比马前列素（质量分数 0.03%）和拉坦前列素治疗进行了比较，比马前列素组结膜充血和多毛症的发生率较高。其他不良事件包括眼睑皮炎、瘙痒、刺痛、眼痛、异物感、视力模糊、头痛、虹膜颜色改变和眼周色素沉着 14。另一项临床研究发现，高达 44%的患者使用质量分数 0.03%比马前列素滴眼液后出现明显的结膜充血，导致他们更换或停止用药 15。400 例连续使用比马前列素或拉坦前列素治疗12 个月的患者，对其眼周色素沉着进行了回顾性研究，接受比马前列素治疗的患者有 5.8%（8/137）的眼周色素沉着 16。对 37 例白种人患者使用比马前列素进行回顾性研究，29 例女性在治疗开始后3 6 个月出现眼周色素沉着，而后在 3 12 个月出现缓解 17。眼部炎症反应：1 例青光眼患者在白内障手术后 9 个月从拉坦前列素改为比马前列素治疗后发生黄斑囊样水肿 18。在接受拉坦前列素治疗的患者中观察到约 1%的前葡萄膜炎，应避免在有活动性炎症的眼睛中使用类前列腺药物 19。用拉坦前列素治疗的病人有前房耀斑的报道 20。2 例患者在使用拉坦前列素后发生眼周皮肤疱疹性皮炎 21。使用曲伏前列素和拉坦前列素也有葡萄膜积液的报道 22。因此，比马前列素等前列腺素类似物的促炎作用使其不适合治疗有潜在炎症的患者。眼部外形变化：眼科用曲伏前列素和比马前列素治疗青光眼时，出现眼沟加深、眶周脂肪萎缩和相对眼球内陷 15。韩国患者出现上沟加深、眼睑色素沉着、红斑、眼睑收缩和上睑下垂。使用时间长、年龄大与上沟加深的发展密切相关 23。1 例年轻青光眼患者使用质量分数 0.03%比马前列素后显示假性近视和调节性痉挛 24。睫 毛 变 化：使 用 比 马 前 列 素 6 个 月，36%48%的患者出现睫毛生长 25。前列腺素类似物用于治疗青光眼时发现，患者正常色素的睫毛夹杂着白色睫毛，可能是由于新刺激睫毛生长的色素沉着失败，或刺激了以前不明显的白色睫毛的生长 26。全身性不良反应：应用比马前列素治疗后报告的全身性不良事件有普通感冒、上呼吸道感染、头痛、肝功能异常、虚弱、多毛等 27。对 1 030 例开角型青光眼或高眼压患者进行了安全性评估，9例心动过缓和低血压可能与眼部降压药有关。既往无偏头痛和（或）头痛病史的患者在接受拉坦前列素治疗后出现偏头痛 28。在一项随机研究中，接受拉坦前列素治疗的患者比接受比马前列素治疗的患者头痛更频繁 29。其中 7 例年龄在 59 78岁的患者使用前列腺素类似物后发生脊髓灰质炎 23。根据 FDA 的妊娠期使用分级，比马前列素被列为 C 类药物 30。比马前列素植入缓释制剂不良反应：由于比马前列素可引起眼部不适，病人依从性较差，为了帮助克服或避免依从性不良问题，Allergan 公司开发了比马前列素植入缓释制剂（DurystatTM），治疗中最常见的不良反应是结膜充血（27%）、异物感、眼痛、畏光、结膜出血、干眼、眼睛刺激、眼压升高、角膜内皮细胞丧失、视力模糊和虹膜炎（5%10%）。在 III 期临床试验中，最常见的非眼部不良反应是头痛（5%）31。3.2 剂量反应关系评估重复给药毒性试验结果显示：大鼠经口给药 52周及恢复 8 周，雌性大鼠 NOAEL 值为 0.1 mg/kg 体重，雄性大鼠 NOAEL 值为 2.0 mg/kg 体重；大鼠经静脉给药连续 7 天，雄性大鼠 NOAEL 值为 1.0 mg/kg 体重，雌性大鼠为 0.3 mg/kg 体重；食蟹猴经静第 4 期专论与综述秦美蓉，等：化妆品中比马前列素的安全评估21www.ffc-脉给药连续 4 周，NOAEL 值为 1.0 mg/kg 体重。生殖毒性试验结果显示：大鼠从妊娠第7 17 天开始经口给予比马前列素，母鼠和胎鼠的NOAEL 值均为 0.3 mg/kg 体重；大鼠从妊娠第 7天至泌乳期第 20 天经口给予比马前列素，NOAEL值为 0.1 mg/kg 体重。根据大鼠经口给药 52 周的慢毒性试验结果，比马前列素对雌性大鼠观察到的 NOAEL 值为0.1 mg/kg 体重，取该值进行后续计算。3.3 暴露评估美国 FDA 批准了 Allergan 公司的 Latisse 滴眼液作为治疗少毛症的处方药，但目前未查到国内外销售的明确标识含有比马前列素的化妆品。比马前列素具有促进毛发增长的副作用，可能被添加到睫毛增长液或防脱发类产品中，选择睫毛液和驻留类防脱发产品进行暴露评估。3.3.1 睫毛增长液的暴露评估暴露评估基于产生促进睫毛生长功效的Latisse 滴眼液的质量分数 0.03%的条件进行，日常暴露量参照欧洲消费者安全科学委员会（Scientific Committee on Consumer Safety，SCCS）颁布的第 11 版化妆品成分测试和安全评估指南（SCCS/1628/21）32，采用式（1）计算睫毛液中比马前列素的经眼部系统全身暴露量（SED）：SED=EproductCOp（1）式中，Eproduct为基于使用量和使用频率估算的每日每千克体重对化妆品终产品的暴露量（mg/kg体重），根据 Latisse 滴眼液的使用说明 33，每天用量为 2 滴，1 滴眼药水的平均体积按 35 L 计算 8，人体重按 60 kg 计，人体每日的暴露量 Eproduct为1.17 L/kg 体重；C 为比马前列素在产品中的质量分数（%），按 0.03%即 0.3 g/L 计算；Op为经眼部吸收率，按 100%计算。由式（1）计算出睫毛液中比马前列素的每日经眼部全身暴露量为 3.510 4 mg/kg 体重。3.3.2 驻留类防脱发产品暴露评估采用式（2）计算驻留类防脱发产品中比马前列素的经皮肤系统全身暴露量（SED）：SED=EproductCDp（2）参照 SCCS 1628/21 32，洗发水的每日暴露量为 10.46 g/d，则驻留类防脱发产品的每日人体暴露量 Eproduct为 174.33 mg/kg 体重；C 为比马前列素在产品中的质量分数，按 0.03%计算；Dp为经皮吸收率，按 100%计算。由式（2）计算出驻留类防脱发产品中比马前列素的每日经皮全身暴露量为 5.2310 2 mg/kg 体重。3.4 风险特征描述3.4.1 根据系统毒性试验结果计算安全边际根据雌性大鼠 52 周重复毒性试验结果，比马前列素对大鼠的 NOAEL 值为 0.1 mg/kg 体重 12，按照式（3）计算安全边际值（margin of safety，MoS），结果见表 6。MoS=NOAEL/SED（3）表 6 化妆品产品中比马前列素的安全边际化妆品类别SED/(mg kg 1 d 1)MoS睫毛液3.510 4286驻留类防脱发产品5.210 22*注：*MoS 100。在睫毛液中，按照每天 2 滴的用量，MoS 100，比马前列素在安全范围内。以此推算，当每天使用量达到 6 滴时，MoS 100，超出了安全范围。在驻留类防脱发产品中，比马前列素MoS100，超出了安全范围，安全风险应予以关注。3.4.2 眼部毒性试验结果使用与临床配方一致或接近临床配方的 0.03%及 0.1%（均为质量分数）比马前列素溶液进行为期 52 周的猴眼部染毒试验。结果显示，受试物组出现虹膜色素沉着、眼沟突出、眼睑开裂等毒性反应。3.4.3 临床数据比马前列素滴眼液会引发多种眼部临床不良反应：常见的有皮肤色素沉着、结膜充血、异物感、眼痛、畏光、结膜出血、干眼、眼刺激、眼压增高、角膜内皮细胞丧失、视力模糊、虹膜炎、睑红斑、点状角膜炎、眼睛瘙痒、异物感、多毛症等；可引发和加重眼部感染，包括引起角膜糜烂、疱疹性病毒感染、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎或虹膜炎等；可能改变眼睛外形，比如眼沟加深、眶周脂肪萎缩、眼球内陷、调节性痉挛、假性近视等。比马前列素滴眼液引发全身性不良反应事件，主要包括间歇性恶心、头痛、心动过缓、低血压、肝功能异常、虚弱、脊髓灰质炎等。3.4.4 安全评估结论根据动物系统毒性试验结果，在 MoS 评估模型中，比马前列素按照质量分数 0.03%用于睫毛增专论与综述2023 年 8 月香料香精化妆品22www.ffc-长液中，每天 2 滴（MoS 100）是在安全使用范围内，每天使用 6 滴时就超出了安全使用范围，安全窗口很窄。比马前列素按照质量分数 0.03%用于驻留类防脱发产品中，MoS 100，超出了安全使用范围。无论是在睫毛增长液中，还是在驻留类防脱发产品中，比马前列素的安全风险都应予以关注。动物眼部毒性试验结果显示，比马前列素滴眼液对猴的眼部有明显的毒性作用。临床不良反应监测结果也显示，比马前列素滴眼液具有多种眼部和全身性不良反应。比马前列素滴眼液妊娠期用药分级为 C 级，没有明确数据显示比马前列素滴眼液对孕妇使用的安全性有不良作用。综上所述，比马前列素作为处方药使用，对人体具有一定的安全风险，安全性评价数据不能支持其作为原料成分用于化妆品中。4 比马前列素在化妆品等领域使用的各国相关法 规在化妆品领域，比马前列素已被美国个人护理品协会（PCPC）编写的国际化妆品原料字典和手册（第 16 版）收录，但未查到美国化妆品原料评价委员会（CIR）对比马前列素进行安全性评审报告。欧盟化妆品法规（EC）No 1223/2009 附件（禁用物质）和附件（限用物质）中未对比马前列素作出相关规定，也未找到SCCS 对比马前列素的评估意见，但欧盟近几年多次通报并召回含比马前列素的睫毛增长液，原因为比马前列素是药理活性物质，为已知的药物成分，可能对眼部和视觉有副作用（如眼睑发痒肿胀、发炎、色素沉淀，结膜充血、目疼或过敏反应），不可在化妆品中使用。加拿大卫生部把前列腺素及其盐、衍生物和类似物等（含比马前列素）列在化妆品禁用成分列表中。在药物领域，在美国 FDA 药品数据库中可查到多款用于治疗开角型青光眼和眼内高压的比马前列素的局部眼部制剂，比马前列素的质量分数为0.01%或0.03%。马丁代尔大药典（第36版）34中的描述：比马前列素是一种合成的脂肪酸酰胺，结构与地诺前列素（前列腺素 F2）类似，用于治疗开角型青光眼和眼内高压。马丁代尔大药典（第 38 版）中，比马前列素用于治疗开角型青光眼和眼内高压时的质量分数改为 0.01%0.03%；增加了治疗眼睫毛缺毛症，并增加了禁忌症，对于低心率或低血压病人，比马前列素应该谨慎使用，对于有严重眼部病毒感染史的，如单纯性疱疹、葡萄膜炎和虹膜炎，应谨慎使用 35。由上述各国的法规可知，比马前列素可以作为青光眼、眼内高压或眼睫毛缺失症的治疗药物使用，但是在化妆品领域缺乏充分的安全性评估依据，各国对于化妆品领域中比马前列素的使用态度谨慎。我国已使用化妆品原料目录（2021年版）未收录名称含有比马前列素等前列腺素类似物的化妆品原料。截至目前，国家药品监督管理局未批准任何宣称具有促进睫毛生长功效的化妆品。5 结论及管理建议根据动物系统毒性试验结果计算，比马前列素用于驻留类防脱发产品中，或每天 6 滴用于睫毛液中，MoS 100，超出了安全范围。眼部毒性试验结果表明，比马前列素滴眼液对猴眼部有明显的毒性作用。大量的临床不良反应事件表明，比马前列素具有多种眼部毒性作用，安全性风险值得关注。美国 FDA 批准前列素滴眼液用于治疗青光眼和少毛症时，按处方药管理，由临床医生指导患者使用，用于治疗少毛症有效率不到 50%，且停药无效。根据 FDA 的妊娠期用药分级，比马前列素被列为 C 级药物，对孕妇应权衡利弊后慎用，而对睫毛增长功效感兴趣的消费者多为育龄女性，这个群体使用比马前列素的安全风险更值得关注。综上所述，比马前列素眼部和全身的毒性作用不容忽视，尽管其具有促进睫毛增长的效果，但其风险远远大于收益。按照我国目前化妆品原料管理要求，建议将比马前列素列入化妆品禁用原料目录，并加强监测和监管。参考文献LIU H W,LU Y T,REN Y B,1 et al.Efficacy of bimatoprost for the treatment of primary open-angle glaucoma:a protocol of systematic review and meta-analysis J.Medicine(Baltimore),2020,99(23):e20356.CRAVEN E R,WALTERS T R,CHRISTIE W C,2 et al.24-month phase I/II clinical trial of bimatoprost sustained-release implant(Bimatoprost SR)in glaucoma patients J.Drugs,2020,80(2):167-179.国家药品监督管理局.国家药监局关于发布化妆品安全评3 估技术导则（2021 年版）的公告（2021 年第 51 号）EB/OL.(2021-04-08)2022-05-30.https:/ N A,KELLY C R,CRIDER J Y.Human trabecular 4 meshwork cell responses induced by bimatoprost,travoprost,unoprostone,and other FP prostaglandin receptor agonist 第 4 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