HAPLN3基因与肿瘤关系的研究进展_顾志伟.pdf

综 述第一作者简介：顾志伟，在读硕士研究生，研究方向：消化系统肿瘤。通信作者简介：周宇，博士，主任医师，教授，研究方向：消化系统疾病的基础与临床研究。基 因 与 肿 瘤 关 系 的 研 究 进 展顾志伟 周 宇（广东医科大学研究生院，广东省湛江市；广东医科大学附属医院消化内科，广东省湛江市）【提要】细胞外基质对于脊柱动物的组织结构及功能极其重要，异常的分子结构通常会导致许多疾病的发生。透明质酸与蛋白聚糖连接蛋白（）是软骨、血管平滑肌和淋巴结中的关键结构成分，能稳定及维持细胞外基质中透明质酸与蛋白聚糖的高分子聚合物结构。基因在不同肿瘤组织中存在差异性表达，能通过多种机制影响肿瘤细胞的生物学功能、改变肿瘤微环境、调节肿瘤免疫等，广泛参与肿瘤的发生与发展过程。本文对 基因与肿瘤关系的研究进展进行综述，以期为肿瘤的诊疗提供参考依据。【关键词】透明质酸与蛋白聚糖连接蛋白 基因；肿瘤；结构；功能；研究进展；综述【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】（）：透明质酸与蛋白聚糖连接蛋白（，）基因又称 或，为 基因家族成员之一，其编码的蛋白质参与透明质酸结合和细胞黏附过程。研究发现，基因在多种肿瘤组织中存在差异性表达，并可能通过多种机制影响肿瘤的发生、发展及预后。本文对 基因与肿瘤关系的研究进展进行综述，以期为肿瘤的诊疗提供参考依据。基因的结构及功能 基 因 家 族 成 员 包 括 基 因、基因、基因和 基因，其中 基因表达受限，主要在小肠和胎盘中表达，基因和 基因主要局限于中枢神经系统特异性表达，而 蛋白是该家族中表达最广泛的连接蛋白。基因定位于，能编码 个由 个氨基酸组成的大小约 的蛋白，该蛋白由 个氨基末端信号序列连接 个 结构域和两个连续的链接模块构成。人类定量转录组学分析显示，基因在淋巴结、阑尾等组织中表达显著上调，在胆囊、脾脏、膀胱及胃肠道等组织中表达量也较高，而在胰腺、肝脏、大脑等组织中表达量很低。全基因组关联研究表明，基因中的遗传位点 与中国汉族人群血清钙元素水平呈正相关，亦有研究报告 基因与脊椎动物的钙质生物矿化相关。蛋白在细胞质中合成并在细胞外基质中富集。有研究发现，基因与 基因（多功能蛋白聚糖家族成员，能编码一种大分子硫酸软骨素蛋白聚糖）在大鼠的血管平滑肌组织中呈共定位表达，且受血小板源性生长因子的正向调节，参与血管平滑肌细胞外基质的形成。另有研究报告，基因、透明质酸合成酶 与 基因在非洲爪蟾心脏发生的尾芽期共定位表达，协同参与心脏前中胚层周围透明质酸基质的形成。上述研究表明，基因与 基因共同参与心脏和血管细胞外基质的形成过程。透明质酸和蛋白聚糖在细胞外基质环境中可以结合并形成透明质酸蛋白聚糖聚合体，该聚合体通过蛋白聚糖核心蛋白和硫酸软骨素与透明质酸链结合，并与其他细胞外基质和细胞表面成分相互作用，通过提供相对较高的局部负电荷浓度保持组织的水合状态。然而，透明质酸蛋白聚糖聚合体的空间结构并不稳定，蛋白可通过 结构域沿透 ，明质酸链与蛋白聚糖结合，使得透明质酸蛋白聚糖聚合体的结构更为紧密。因此，蛋白在稳定及维持透明质酸与蛋白聚糖的高分子聚合物结构方面可能发挥重要作用。基因与肿瘤的关系 在癌症发展过程中，透明质酸的积聚及蛋白聚糖与细胞膜受体的结合通常发挥着关键的信号传导作用。基因能调控蛋白聚糖与透明质酸的聚集和细胞黏附过程，可能在构建癌细胞迁移通路及信号传导中发挥重要作用。目前，已有研究报告 基因在多种肿瘤组织中存在差异性表达，并通过多种机制影响肿瘤的发生、发展及预后。基因与乳腺癌 基因在乳腺癌的发生与发展过程中具有重要作用。有研究发现，基因在乳腺癌组织中的表达显著上调，并与人表皮生长因子受体 和人封闭蛋白 的表达呈正相关，能促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和肿瘤新生血管的生成。另有研究报告，基因在三阴性乳腺癌组织中的高表达可能与性激素、胰岛素和某些脂肪因子等细胞代谢产物的刺激有关，且其可与乳脂球表皮生长因子（，）基因形成 种不同类型的转录融合物（、和）并编码某些蛋白，参与乳腺癌细胞的代谢失调和迁移过程。研究发现，乳腺癌周围基质中的透明质酸显著增多，其可通过激活癌症信号通路或与透明质酸受体（如 和 等）结合，促进癌细胞在宿主体内的存活、迁移和侵袭。而在乳腺癌中透明质酸表达的升高和集聚与 基因密切相关，这提示 基因可能通过上调透明质酸表达促进乳腺癌的 发 展 进 程。等的 研 究 显 示，基因能增强乳腺癌细胞的增殖、分化、黏附和迁移能力，并对新生血管的生成具有潜在影响。而 基因与 基因在多种组织中呈共定位表达，并且 基因可相对特异地稳定并维持 蛋白与透明质酸的结合，故 基因也可能在 基因介导的乳腺癌细胞增殖、迁移过程中发挥协同作用。综上，基因可能通过稳定透明质酸及 蛋白结构，或者协同上调透明质酸与 蛋白在乳腺癌中的表达，在乳腺癌的发生、发展过程中发挥重要作用，并可能作为乳腺癌诊疗的生物标志物及潜在治疗靶点。基因与前列腺癌 研究表明，基因的异常甲基化与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后等密切相关。基因与前列腺癌的关系也十分密切。基因的高甲基化在前列腺癌中具有特异性，其与患者术前前列腺特异性抗原升高、高 评分和晚期病理分期呈正相关。等的研究显示，以 基因为基础的 和 甲基化模型还能显著预测前列腺癌患者的复发率和生存时间，其甲基化程度与前列腺癌患者术后复发率呈正相关，与患者的生存时间呈负相关。此外，多项研究报告，通过对前列腺癌活检组织及术后标本进行实时甲基化特异性 检测，鉴定、筛选出多个 特异性甲基化位点并不断进行组合优化，建立以 基因为基础的多基因联合甲基化模型，为前列腺癌的诊断提供高特异性及高灵敏度的检测方法。例如，在转移性前列腺癌患者中，甲基化的循环肿 瘤 水平与肿瘤体积大小及血浆中的肿瘤负荷呈正相关，因此 甲基化的循环肿瘤 模型可能有助于识别激素敏感型的转移性前列腺癌患者。四基因甲基化模型可在组织病理学上将非恶性前列腺组织与前列腺癌组织区分开来，其敏感性超过，特异性为。另外，也有学者成功构建了 甲基化的循环肿瘤 模型，并利用该模型将前列腺癌的检出特异性提高至，敏感性提高至。近年来新开发的 三基因 甲基化模型对前列腺癌检出的敏感性可达，特异性达，具有较高的准确平衡性。可见，虽然目前 基因高甲基化特征在前列腺癌中的具体作用机制尚未明确，但以其为基础的多基因甲基化模型仍显示出 基因可能在前列腺癌的发生及发展过程中发挥某些稳定且非常重要的功能，并有望作为诊疗前列腺癌新的生物标志物。基因与黑色素瘤皮肤黑色素瘤是黑色素细胞恶性转化的结果，为最具侵袭性和致死性的皮肤癌。基因与黑色素瘤亦相关。等的研究通过比较黑色素瘤患者高免疫亚型和低免疫亚型之间的 水平，确定一种由 组成的四基因肿瘤广西医学 年 月第 卷第 期免疫相关信号，该信号表达水平与 淋巴细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润水平呈正相关，该信号表达水平降低的患者通常具有高病死率、低免疫治疗应答性及较差预后的特点。因此，四基因肿瘤免疫相关信号可作为抗细胞毒性 淋巴细胞相关蛋白 免疫治疗反应和黑色素瘤患者生存情况的预测因子。另有研究表明，在黑色素瘤组织中，基因表达上调同时伴随细胞因子细胞因子受体、细胞黏附因子、相关肠道免疫网络等信号通路的表达上调，推测 基因可能通过激活免疫细胞抑制黑色素瘤细胞增殖及转移，并可能是黑色素瘤的潜在治疗靶点。在上述研究的基础上，有学者提出，可作为评价黑色素瘤患者预后的四基因生物标志物，该信号水平与 型巨噬细胞、淋巴细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞的数量呈正相关。此外，有学者筛选出、和 个基因，基于这 个基因的 特征，可将患者分为具有不同生存结果的低风险组和高风险组，有效预测皮肤黑色素瘤患者的预后。综上，基因与多种肿瘤免疫信号相关，且以 基因为基础的多基因信号模型有望成为黑色素瘤患者免疫治疗效果和预后评价的生物标志物。基因与其他肿瘤除乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤外，有关 基因在膀胱癌、胰腺癌和肺腺癌中的研究亦有报告。免疫检查点抑制剂在膀胱癌中具有强大的抗肿瘤活性和良好的安全性。一项队列研究显示，相较于 基因高表达伴随 基因低表达的膀胱癌患者，膀胱癌组织中 基因低表达伴随 基因高表达的患者生存率更高，而且 基因与多个免疫检查点基因的表达呈正相关，如、和 等，提示 基因上调可能引起部分免疫检查点过度激活，导致患者预后不良。另有研究发现，与亲本 细胞相比，在 基因低表达的人胰腺癌 细胞系（，）中的 基因表达显著上调；而在胰腺导管腺癌细胞向肝脏定植的过程中，肝细胞外基质中的 基因表达显著下调，提示 基因可能与胰腺癌的发生及肝转移密切相关。此外，在转化生长因子 和肿瘤坏死因子 共同刺激肺腺癌细胞 后，基因表达明显上调，表明 基因可能通过与透明质酸 相互作用参与透明质酸的重塑过程，在肺腺癌上皮细胞的间充质转化调节中发挥重要作用。综上，基因可能通过调节免疫检查点、肿瘤细胞的定植和肿瘤细胞表面受体等机制来影响肿瘤的发生与发展。小结与展望 目前，有关 基因与肿瘤关系的研究较少，且大多数已有研究不够深入。基因及其所编码基因调控肿瘤的作用机制可能为：（）蛋白与透明质酸蛋白聚糖聚合物的结合稳定并增强了其空间结构，参与肿瘤的发生与发展过程。（）蛋白作为 基因家族中表达最广泛的连接蛋白，在某些肿瘤中存在差异性表达，影响细胞的增殖、迁移和血管生成，或可作为易感基因与其他基因共同组成肿瘤的多基因联合标志物。（）在某些肿瘤中，基因能诱导肿瘤微环境中免疫细胞的富集并激活相关免疫通路，从而增强免疫检查点抑制剂的应答性。蛋白作为一种连接蛋白具有很重要的桥接作用，可能与多种肿瘤的发生和发展密切相关，并且具有作为开发药物治疗靶标的潜力。因此，进一步研究 基因在肿瘤中的作用及机制可能为寻找肿瘤早期诊断和预后判断的标志物或治疗靶点等提供新的思路和参考依据。参 考 文 献 ，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（），：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：李朝东 胰腺癌细胞 基因长期低表达下的基因表达谱特征及胰腺癌潜在治疗靶点的研究 上海：华东理工大学，（）：，（）：（收稿日期：修回日期：）广西医学 年 月第 卷第 期