创新药行业研究报告：拥抱变革·制胜创新之二顾盼大分子市场~创新靶点篇-20190805-国元证券-35页.pdf

请务必阅读正文之后的免责条款部分 1/35 行业研究|医疗保健|制药、生物科技与生命科学 证券研究报告 创新药行业研究报告创新药行业研究报告 2019 年 08 月 05 日 拥抱变革制胜创新之二：顾盼大分子市场拥抱变革制胜创新之二：顾盼大分子市场 创新靶点篇创新靶点篇 报告要点：报告要点：PD-1/PD-L1 单抗全球市场格局初定，单抗全球市场格局初定，K 药保持高增速药保持高增速目前海外上市六款目前海外上市六款 PD-1/PD-L1 药物，通过适应症拓宽，实现产品放量之路。药物，通过适应症拓宽，实现产品放量之路。自 Opdivo 和 Keytruda2014 年上市后，海外掀起了 PD-1 研发热潮，目前共有 6 款药物获批上市，PD-1 单抗全球销售额达 147亿美元，其中 O 药和 K 药分别实现销售收入 75.7 亿美元和 71.7 亿美元，同比增长 31.36%和 88.26%。随着 K 药在 NSCLC 适应症上的胜利，K 药销售额目前成功超越 O 药，并继续保持较快的增速。国内市场竞争激烈，恒瑞国内市场竞争激烈，恒瑞/君实君实/信达信达/百济神州四家进度领先百济神州四家进度领先目前国内已有目前国内已有 3 款国产款国产 PD-1 药物获批上市，分别为君实、信达和恒瑞医药相关产品，百济神州已提交药物获批上市，分别为君实、信达和恒瑞医药相关产品，百济神州已提交 NDA，有望成为第四家。，有望成为第四家。国产PD-1/PD-L1 研发进入白热化竞争阶段，未来价格战将不可避免，目前国产 PD-1 赠药后费用在 1020 万之间，不排除进一步降价可能性。同时，各大厂商在不同适应症上也纷纷展开临床，根据国内肿瘤发病特点，胃癌、肺癌、食管癌和肝癌是重点领域，其中恒瑞医药目前进展最快。从适应症覆盖人群推算，若适应症顺利获批，四款药物未来有望实现超 80 亿元收入。此外，罗氏、复宏汉霖、正大天晴等药企进度也较快。双抗有望成为下一个研发热潮，双抗有望成为下一个研发热潮，ADC 药物以药物以 HER2 靶点为主靶点为主在生物创新药领域，目前双抗和 ADC 受追捧，有望成为下一个热点，其中双抗在技术平台的发展推动和肿瘤免疫治疗的概念兴起下，PD-L1/PD-1 相关靶点在研产品不断增加，而国内恒瑞医药、康方生物、康宁杰瑞、信达生物等医药企业也有所布局。ADC 药物目前国内主要在研以 HER2 相关靶点为主。投资建议投资建议建议关注生物创新药龙头企业，PD-1 进度领先，后续在研管线丰富的恒瑞医药（600276.SH），信达生物（1801.HK），君实生物（1877.HK），百济神州（6160.HK），复星医药（600196.SH）和中国生物制药（1177.HK）。风险提示风险提示药物研发存在不确定性；药物上市审批进展存在不确定性；药品上市后存在降价风险；产品商业化推广存在不确定性；产品上市后可能面临较大的降价压力。推荐推荐|维持维持 过去一年市场行情资料来源：Wind 相关研究报告 拥抱变革制胜创新之一：顾盼大分子市场：政策&市场篇2019/7/31 报告作者 分析师 金红 执业证书编号 S0020515090001 电话 021-51097188 邮箱 联系人 刘慧敏 电话 021-51097188 邮箱 联系人 汤芬芬 电话 021-51097188-1859 邮箱 -20%-12%-4%4%12%20%6/269/2612/263/266/26所选行业指数沪深300 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2/35 目 录 1 肿瘤免疫检查点百亿蓝海，蓄势待发.4 1.1 海外获批 3 PD-1+3 PD-L1，K 药适应症获批范围最广.4 1.1.1 PD-1/PD-L1 免疫治疗不限制适应症.4 1.1.2 海外目前获批 6 款 PD-1/PD-L1 药物.5 1.1.3 不同免疫治疗药物之间疗效存在差异.7 1.2 K 药获批 NSCLC 一线推动销售快速增长.8 1.2.1 K 药销售额继续保持增长，O 药面临滞缓.8 1.2.2K 药在多适应症上均表现出色，NSCLC 一线获批助逆袭.9 1.3 提高应答率和疗效，PD-1 联合用药方案受青睐，临床试验热度不减.12 1.4 国内 PD-1 单抗药物市场空间广阔，3 款药品率先获批.14 1.4.1 激烈竞争下 PD-1 单抗迎来低价策略.14 1.4.2 国产 PD-1 疗效得到证明，安全性差异不大.15 1.4.3 企业积极开拓适应症，恒瑞进度领先.16 1.4.4 PD-1 单抗未来市场竞争激烈，恒瑞医药和百济神州覆盖人群最广 20 1.4.5 其余 PD-1/PD-L1 在研数量众多.21 1.5 PD-1/PD-L1 国内市场进入白热化进展，适应症推进速度成关键.23 2.双抗下一代抗肿瘤的利器.25 2.1 双抗平台发展历史悠长，目前构型多样化.25 2.2 可通过多种路径实现治疗目的，前景辽阔.26 2.3 海外研发热情不断增长，主要集中于 I/II 期.27 2.4 国内企业纷纷展开布局.28 3.ADCs单抗与细胞毒药物的巧妙结合.30 3.1 ADCs 的连接子和相关 CMC 是核心要点.30 3.2 海外 ADCs 研发热情不减.32 3.3 国内 ADCs 主要靶点为 HER2.32 4.总结.34 图表目录 图 1.PD-1/PD-L1 单抗杀伤肿瘤细胞示意图.4 图 2.六款 PD-1/PD-L1 药物适应症获批情况.6 图 3.2014-2018 年前三季度 PD-1/PD-L1 药品销售额（单位：百万美元）.9 图 4.K 药各适应症临床疗效主要情况.9 图 5.K 药各适应症临床疗效 OS 主要情况.10 图 6.Keytruda 使用人群适应症占比情况.10 图 7.Keynote-189 主要疗效 OS 结果.11 图 8.Keynote-407 主要疗效 OS 结果.11 图 9.Mpower150 主要疗效 PFS 结果.12 图 10.Mpower150 主要疗效 OS 结果.12 请务必阅读正文之后的免责条款部分 3/35 图 11.肿瘤微环境对肿瘤细胞的影响.12 图 12.2017-2018 年全球 PD-1/PD-L1 联合用药临床试验.13 图 13.2017/2018 年 PD-1/PD-L1 联合用药临床组合.13 图 14.2017-2018 年全球 PD-1/PD-L1 联合用药临床试验适应症数量.13 图 15.2018-2030 年中国 PD-1 和 PD-L1 市场规模预测（单位：十亿元）.14 图 16.PD-1 单抗赠药前后降价对比（单位：万元）.15 图 17.国内 PD-1/PD-L1 单抗临床试验数量情况.16 图 18.免疫治疗相关适应症中美年新发肿瘤患者数量情况（单位：万）.17 图 19.国内 PD-1 单抗临床试验进展情况.19 图 20.双抗药物发展历史.25 图 21.双抗药物蛋白构型示意图.26 图 22.双抗药物治疗途径.27 图 23.全球双抗药物临床试验布局.28 图 24.全球双抗药物临床试验试验数量增长情况.28 图 25.ADCs 治疗路径.30 图 26.海外上市的 3 种 ADCs 主要结构示意图.31 表 1.FDA 获批的五款 PD-1/PD-L1 药物.5 表 2.海外 PD-1/PD-L1 药品适应症获批具体情况和临床试验失败情况.6 表 3.海外 PD-1/PD-L1 主要临床结果对比.7 表 4.国内 PD-1 药物年治疗费用对比.15 表 5.国内获批 PD-1 单抗疗效对比.16 表 6.国内免疫治疗药物临床开展情况.17 表 7.国内 PD-1/PD-L1 药物上市申请提交情况.19 表 8.国内未来 PD-1 药物市场格局预测.20 表 9.国内 PD-1 药物市场空间预测（单位：亿元）.21 表 10.国内其他 PD-1/PD-L1 临床进展.21 表 11.国内双抗在研情况.28 表 12.ADCs 常用的细胞毒药物.31 表 13.海外已上市的 ADCs.32 表 14.国内 ADCs 在研情况汇总.32 请务必阅读正文之后的免责条款部分 4/35 1 肿瘤免疫检查点肿瘤免疫检查点百亿蓝海，蓄势待发百亿蓝海，蓄势待发 1.1 海外获批海外获批 3 PD-1+3 PD-L1，K 药适应症获批范围最广药适应症获批范围最广 1.1.1 PD-1/PD-L1 免疫治疗不限制适应症免疫治疗不限制适应症 程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）是人体重要的免疫检查点，它属于 CD28 家族成员，主要表达于活化的 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和巨噬细胞表面。PD-L1 和 PD-L2 是 B7 家族成员，前者主要表达于活化的 T 细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等，此外，在胸腺、心脏、胎盘等内皮细胞和胰岛细胞等表面也有所表达。PD-L2 在活化的巨噬细胞、树突状细胞和少数 B 细胞上表达，在肿瘤组织中表达较少。正常情况下，正常情况下，PD-1 通过与其两个配体通过与其两个配体 PD-L1 和和 PD-L2发生作用，抑制发生作用，抑制 T 淋巴细胞功能，防止自身免疫疾病产生。淋巴细胞功能，防止自身免疫疾病产生。PD-1/PD-L1 单抗通过特异性阻断增强单抗通过特异性阻断增强 T 细胞对肿瘤细胞的免疫能力，从而达到杀细胞对肿瘤细胞的免疫能力，从而达到杀伤肿瘤的作用。伤肿瘤的作用。正常的免疫系统杀伤肿瘤细胞过程一般包括以下步骤：（1）肿瘤细胞释放表面抗原；（2）树突状细胞捕获并识别肿瘤细胞表面抗原；（3）树突状细胞活化 T 淋巴细胞、巨噬细胞、Treg 细胞等；（4）活化的 T 细胞识别肿瘤细胞并将其杀死。肿瘤细胞表面表达的 PD-L1 将与 T 细胞结合从而抑制 T 细胞的免疫反应，从而实现免疫逃逸。图图1.PD-1/PD-L1 单抗杀伤肿瘤细胞示意图单抗杀伤肿瘤细胞示意图 资料来源：Cell，国元证券研究中心 请务必阅读正文之后的免责条款部分 5/35 1.1.2 海外目前获批海外目前获批 6 款款 PD-1/PD-L1 药物药物 目前海外上市目前海外上市六六款款 PD-1/PD-L1 药物，通过适应症拓宽，药物，通过适应症拓宽，实现产品放量之路实现产品放量之路。2014年，MSD 的 Keytruda（简称 K 药）和 BMS 的 Opdivo（简称 O 药）先后获批上市，适应症均为黑色素瘤的二线治疗。但随后，O 药率先获批 NSCLC 的线治疗，而 K药则在拓宽适应症上相对落后，从销售额来看，2015-2016 年期间，O 药遥遥领先于 K 药。2017 年开始，随着 K 药在适应症拓宽之路上不断成功，其销售额实现快速增长，NSCLC 的一线用药获批更是奠定了它的王者地位。此外，罗氏的三联方案于 2018 年 12 月获批 NSCLC 的一线用药，虽然获批时间晚于 K 药，但罗氏通过其贝伐珠单抗联用方案，有望在 NSCLC 领域实现较快增长。总体而言，PD-1/PD-L1药物虽然一直是研发的红海领域，但由于其广谱的抗癌效应，市场格局也并非一成不变，未来如何发展，还需静观其变。表表1.FDA 获批的五款获批的五款 PD-1/PD-L1 药物药物 商品名商品名 通用名通用名 厂商厂商 靶点靶点 FDA 上市时间上市时间 适应症适应症 Keytruda Pembrolizumab MSD PD-1 2014 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性实体瘤、胃癌、纵膈大 B细胞淋巴瘤、宫颈癌、肝癌、默克细胞癌、肾癌 Opdivo Nivolumab BMS PD-1 2014 黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR 结直肠癌、肝癌、小细胞肺癌 Libtayo Cemiplimab Regeneron/Sanofi PD-1 2018 皮肤鳞状细胞癌 Tecentriq Atezolizumab Roche PD-L1 2016 尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌 Imfinzi Durvalumab AstraZeneca PD-L1 2017 尿路上皮癌、非小细胞肺癌 Bavencio Avelumab Pfizer PD-L1 2017 默克尔细胞癌、尿路上皮癌 资料来源：FDA，国元证券研究中心 请务必阅读正文之后的免责条款部分 6/35 图图2.六款六款 PD-1/PD-L1 药物适应症获批情况药物适应症获批情况 资料来源：FDA，国元证券研究中心 表表2.海外海外 PD-1/PD-L1 药品适应症获批具体情况和临床试验失败情况药品适应症获批具体情况和临床试验失败情况 Keytruda Opdive Tecentriq Imfinzi Bavencio NSCLC Checkmate-026（1L）Arctic(3L)、Mystic(1L)Javelin Lung 200(2L)SCLC Checkmate-331(2L)、Checkmate-451(1L)UC Imvigor-211(2L)Mm RCC HNSCC Keynote-040(2L)Eagle（2L）MCC TNBC Keynote-119(2L)HCC Keynote-240(2L)Checkmate-425（1L）MSI-H/dMMR CRC CC Javelin Ovarian 100(1L)PMBCL GC Keynote-061(2L)、062(1L)请务必阅读正文之后的免责条款部分 7/35 表表2.海外海外 PD-1/PD-L1 药品适应症获批具体情况和临床试验失败情况药品适应症获批具体情况和临床试验失败情况 Keytruda Opdive Tecentriq Imfinzi Bavencio cHL GBM Checkmate-498(1L)、143(2L)Javelin Gastric300(3L)CRC Imblaze-370（3L）资料来源：FDA，公开资料，国元证券研究中心 注：橙色：1L，浅黄色：2L；蓝色：3L；灰色：4L 注：NSCLC：非小细胞肺癌，SCLC：小细胞肺癌，UC：尿路上皮癌，Mm：黑色素瘤，RCC：肾细胞癌，HNSCC：头颈鳞细胞癌，MCC：默克细胞癌，TNBC：三阴性乳腺癌，HCC：肝细胞癌，MSI-H/dMMR：微卫星高度不稳定/错配修复缺陷的实体瘤，CC：子宫癌，PMBCL：原发性纵膈大 B 细胞淋巴瘤，GC：胃癌，cHL：经典霍奇金淋巴瘤，GBM:胶质母细胞瘤，CRC：肾细胞癌 1.1.3 不同免疫治疗药物之间疗效存在差异不同免疫治疗药物之间疗效存在差异 从临床结果来看，PD-1/PD-L1 免疫治疗药物在黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、MSI-H/dMMR 相关肿瘤中与常规疗法相比，有较为突出的治疗效果。而同一适应症不同药物的临床结果来看，虽然靶点和作用机理一致，但其临床效果并不相同，相比之下，K 药的 ORR 更高。表表3.海外海外 PD-1/PD-L1 主要临床结果对比主要临床结果对比 药品药品 试验名试验名 适应症适应症 用法用法 方案方案 对照组对照组 n mOS mPFS ORR DoR K 药 Keynote-006 ipili 阴性 Mm 单药 2L q3w/q2w VS ipili 834/4.1/5.5 VS 2.8 33%/34%VS 12%Keynote-002 Mm 单药 2L 2/10mg VS Chemo 540 13.4/14.7 VS 11 2.9/2.9 VS 2.7 21%/25%VS 4%Keynote-054 Mm 单药 辅助 VS 安慰剂 1019/NR vs 20.4/Keynote-189 NS-NSCLC+培美曲塞 1L VS 安慰剂 616 NR VS 11.3 8.8 VS 4.9 48%VS 19%Keynote-407 S-NSCLC+卡铂&紫杉醇 1L VS 安慰剂 559 15.9 VS 11.3 6.4 VS 4.8 58%VS 35%Keynote-042 NSCLC*单药 1L VS Chemo 1274 16.7 VS 12.1 5.4 VS 6.5 27%VS 27%NSCLC*599 20 VS 12.2 7.1 VS 6.4 39%VS 32%Keynote-024 NSCLC*单药 1L VS Chemo 305 30 VS 14.2 10.3 VS 6 45%VS 28%Keynote-010 NSCLC*单药 2L 2/10mg VS 多西他赛 442 10.4/12.7 VS 8.5 5.2/5.2 VS 4.1 30%/29%VS 8%NSCLC*单药 2L 2/10mg VS 多西他赛 442 14.9/17.3 VS 8.2 3.9/4 VS 4 18%/19%VS 9%Keynote-158 SCLC 单药 2L 单臂 83 19%4.135.8+Keynote-048 HNSCC+FU 1L VS 西妥昔+FU 559 13 VS 10.7 4.9 VS 5.1 36%VS 36%Keynote-012 HNSCC 单药 2L 单臂 174 16%2.4+27.7+Keynote-087 cHL 单药 3L 单臂 210 69%11.1 Keynote-170 PMLBCL 单药 2L 单臂 53 45%1.1+19.2+Keynote-052 UC 单药 1L*单臂 370 29%1.4+17.8+Keynote-045 UC 单药 2L VS Chemo 542 10.3 VS 7.4 2.1 VS 3.3 21%VS 11%Keynote-016/164/012/028/158 MSI-H/dMMR 单药 后线 单臂 149 39.60%1.6+22.7+Keynote-059 GC/GEJ 单药 3L 单臂 259 13.30%2.8+19.4+请务必阅读正文之后的免责条款部分 8/35 表表3.海外海外 PD-1/PD-L1 主要临床结果对比主要临床结果对比 药品药品 试验名试验名 适应症适应症 用法用法 方案方案 对照组对照组 n mOS mPFS ORR DoR Keynote-158 CC 单药 2L 单臂 98 14.30%4.118.6+Keynote-224 HCC 单药 2L 单臂 104 17%RD12m：56%Keynote-017 MCC 单药 1L 单臂 50 56%5.9-34.5+Keynote-426 RCC+阿西替尼 1L VS 舒尼替尼 861 NR VS NR 15.1 VS 11.1 59%VS 36%O 药 Checkmate-037 Mm 单药 2L VS Chemo 272 15.7 VS 14.4 3.1 VS 3.7 27%VS 10%Checkmate-066 Mm 单药 1L VS 达卡巴嗪 418 NR VS 10.8 5.1 VS 2.2 34%VS 9%Checkmate-067 Mm 单药/+Ipili 1L VS ipilimumab 945 6.9/11.5 VS 2.9 40%/50%VS 14%Checkmate-017 S-NSCLC 单药 2L VS 多西他赛 272 9.2 VS 6 3.5 VS 2.8 27%VS 12%Checkmate-057 NS-NSCLC 单药 2L VS 多西他赛 582 12.1 VS 9.4 2.3 VS 4.2 19%VS 12%Checkmate-032 SCLC 单药 2L 单臂 109 12%342.1 Checkmate-025 RCC 单药 3L VS 依维莫司 821 25 VS 19.6 21.5%VS 3.9%Checkmate-214 RCC+Ipili 1L VS 舒尼替尼 847 NR VS 25.9 11.6 VS 8.4 41.6%VS 26.5%Checkmate-205/039 cHL 单药 3L 单臂 95 66%13.1 3L 单臂 258 69%0+23.1+Checkmate-141 HNSCC 单药 2L VS 西妥昔/多西他赛/甲氨蝶呤 361 7.5 VS 5.1 13.3%VS 5.8%Checkmate-275 UC 单药 2L 单臂 270 19.60%1.9+12+Checkmate-142 MSI-H/dMMR 单药/+Ipili 2L 单臂 328 32%/49%RD12m:38%/19%Checkmate-040 HCC 单药 2L 单臂 154 14.30%3.238.2+T 药 IMvigor210（Cohort1）UC 单药 1L*单臂 119 23.50%3.716.6+IMvigor210（Cohort2）UC 单药 2L 单臂 310 14.80%2.1+33.4%IMpower150 NSCLC+Chemo贝伐 1L VS Chemo+贝伐 1202 19.4/19.2 VS 14.7 6.7/8.5 VS 7 43%/55%VS 42%9.5/10.8 VS 6.5 OAK NSCLC 单药 2L VS 多西他赛 850 13.8 VS 9.6 2.8 VS 4 14%VS 13%16.3 VS 6.2 IMpassion130 TNBC+白蛋白紫杉醇 1L VS 安慰剂 369 7.4 VS 4.8 53%VS 33%9.2 VS 6.2 IMpower133 RCC+卡铂&依托泊苷 1L VS 安慰剂 403 12.3 VS 10.3 5.2 VS 4.3 60%VS 64%4.2 VS 3.9 I 药 Study 1108 UC 单药 2L 单臂 182 17%0.9+19.9+PACIFIC NSCLC 单药 3L VS 安慰剂 713 NR VS 28.7 16.8 VS 5.6 资料来源：FDA，国元证券研究中心 注：ipili：伊匹木单抗，Chemo：化疗，*：TPS1%，*：TPS50%，*:化疗不耐受 1.2 K 药获批药获批 NSCLC 一线推动销售快速增长一线推动销售快速增长 1.2.1 K 药销售额继续保持增长，药销售额继续保持增长，O 药面临滞缓药面临滞缓 PD-1 单抗全球销售额单抗全球销售额达达 147 亿美元，保持高速增长亿美元，保持高速增长态势态势。2018 年，O 药和 K 药分别实现销售收入 75.7 亿美元（BMS:67.35 亿美元，小野：8.35 亿美元）和 71.7亿美元，同比增长 31.36%和 88.26%。分季度销售数据来看，K 药在 2018 年 Q2实现销售额反超，随后 K 药增速一直高于 O 药，而 O 药由于 NSCLC 一线适应症临床试验失败，销售额达到峰值，随着竞争的进一步加剧，2019Q2 销售环比下滑。请务必阅读正文之后的免责条款部分 9/35 图图3.2014-2018 年前三季度年前三季度 PD-1/PD-L1 药品销售额（单位：百万美元）药品销售额（单位：百万美元）资料来源：公司年报，国元证券研究中心 注：O 药不包括日本小野数据，Tecentriq 单位为瑞士法郎 1.2.2K 药在多适应症上均表现出色，药在多适应症上均表现出色，NSCLC 一线获批助逆袭一线获批助逆袭 从从 Keytruda 披露的披露的临床结果临床结果来看，免疫治疗在多种肿瘤中均体现出较好的疗效。来看，免疫治疗在多种肿瘤中均体现出较好的疗效。不同癌症患者在接受 K 药后肿瘤均出现不同程度的缩小，而在 NSCLC 和淋巴癌中效果更为显著，在不同的实体瘤中也呈现不同程度的治疗效果。从 OS 来看，NSCLC患者的受益程度明显。此外，PD-1/PD-L1 的治疗效果和患者体内的 PD-L1 表达水平也具有显著的关系，因此如何设计临床方案是 PD-1 药物上市的关键点之一。图图4.K 药各适应症临床疗效主要情况药各适应症临床疗效主要情况 资料来源：MSD，国元证券研究中心 -20%0%20%40%60%80%100%050010001500200025003000KeytrudaOpdivoTecentriqImfinziLibtayoK药环比O药环比 请务必阅读正文之后的免责条款部分 10/35 图图5.K 药各适应症临床疗效药各适应症临床疗效 OS 主要情况主要情况 资料来源：MSD，国元证券研究中心 大适应症获批将推动产品销售额快速增长。大适应症获批将推动产品销售额快速增长。K 药 2016 年 10 月获批 NSCLC 一线适应症后，肺癌使用人群占比不断提高，而肺癌是美国的第二高发肿瘤，2018 年新发病人数量达 22.82 万人。K 药通过在 NSCLC 一线治疗方式的成功顺利逆袭，而 O药在 NSCLC 一线临床的失败也进一步巩固了 K 药的地位。图图6.Keytruda 使用人群适应症占比情况使用人群适应症占比情况 资料来源：Pharmews，国元证券研究中心 从临床经验来看，从临床经验来看，K 药的药的 NSCLC 临床设计更为谨慎。临床设计更为谨慎。O 药最早于 2015 年 3 月获批鳞状非小细胞肺癌的二线用药，率先获得阶段性胜利，但在 2016 年 8 月，Opidivo单药的晚期非小细胞肺癌一线 III 期试验 CheckMate-026 宣布，相比标准化疗，0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%肺癌黑色素瘤头颈鳞癌膀胱癌MSI-H其他 请务必阅读正文之后的免责条款部分 11/35 Opdivo 未能延长无进展生存期，在这次试验中，BMS 选择 PD-L15%的病人作为受试者。而 MSD 在 NSCLC 的临床布局则相对更为谨慎，KEYNOTE-024 将Pembrolizumab 用于一线的 III 期临床试验，入组标准为 PD-L150%的晚期 NSCLC，并排除 EGFR 突变及 ALK 基因重排的患者，通过对入组患者的筛选，K药最终成功成为非小细胞肺癌（TPS50%）的一线用药。随后，MSD 开展Keynote-189 和 Keynote-407 两个 III 期试验：Keynote-189 是评估 pembrolizumab 联合培美曲塞+铂类为基准化疗方案对于治疗任意 PD-L1 表达水平的非鳞 NSCLC 患者的疗效和安全性，共入组 965 名患者。Keynote-407 是评估 pembrolizumab 联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗方案对于治疗任意 PD-L1 表达水平的鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性，共入组559 名患者。这两项III期临床试验的成功也标志着K药联合化疗方案正式成为NSCLC全线患者的一线用药方案，MSD 在 NSCLC 领域也成为胜利者。图图7.Keynote-189 主要疗效主要疗效 OS 结果结果 图图8.Keynote-407 主要疗效主要疗效 OS 结果结果 资料来源：N Engl J Med，国元证券研究中心 资料来源：N Engl J Med，国元证券研究中心 此外，此外，罗氏的罗氏的 PD-L1+贝伐贝伐+化疗（紫杉醇化疗（紫杉醇+卡铂）三联方案也获批非鳞卡铂）三联方案也获批非鳞 NSCLC 一一线治疗。线治疗。罗氏的 Mpower150 是一项多中心、开放性、随机、对照 III 期临床研究，评估 Atezolizumab+化疗（卡铂和紫杉醇）联合或不联合贝伐珠单抗治疗初治晚期非鳞 NSCLC 的疗效和安全性，共入组 1202 例患者，结果表明三联方案可以显著延长患者的中位 PFS 和 OS。但三联方案昂贵的治疗费用和较大的副作用可能限制其临床应用。请务必阅读正文之后的免责条款部分 12/35 图图9.Mpower150 主要疗效主要疗效 PFS 结果结果 图图10.Mpower150 主要疗效主要疗效 OS 结果结果 资料来源：2018 ASCO，国元证券研究中心 资料来源：2018 ASCO，国元证券研究中心 1.3 提高应答率和疗效，提高应答率和疗效，PD-1 联合用药方案受青睐，临床试验热度不减联合用药方案受青睐，临床试验热度不减 低低应答率应答率和耐药性问题凸显和耐药性问题凸显，通过，通过联合治疗联合治疗改变肿瘤微环境或为可行之道。改变肿瘤微环境或为可行之道。肿瘤微环境（TME）对于肿瘤的发生、发展和转移起到了至关重要的作用。PD-1/PD-L1明确的疗效使抗肿瘤药物进入了免疫治疗的新纪元，但 PD-1/PD-L1 的应答率普遍只在 20%左右，同时，15%-35%的患者在使用 PD-1/PD-L1 单抗后出现耐药，大大局限了药物的治疗人群，而改变肿瘤微环境或许是可行之道。TME 主要包括造血细胞（淋巴细胞和骨髓细胞）、间充质细胞（成纤维细胞，肌成纤维细胞，间充质干细胞，脂肪细胞和内皮细胞）以及细胞外基质（ECM）。研究表明，TME 的组成成分受肿瘤细胞控制，并参与肿瘤进展，组织特异性 TME 调节肿瘤生长，影响肿瘤细胞转移进展。TME 中包含有免疫抑制性细胞，它们可以表达免疫调节因子从而抑制或重设抗肿瘤免疫应答。通过研发免疫检查点，细胞因子，溶瘤病毒和其它免疫抑制介质的新型免疫治疗组合方案，根据器官特异性 TME 调整免疫治疗组合可能改善治疗获益。图图11.肿瘤微环境对肿瘤细胞的影响肿瘤微环境对肿瘤细胞的影响 资料来源：Immunology，国元证券研究中心 2018 年年以来以来 PD/1 临床试验临床试验热度不减热度不减，联用方案受青睐，联用方案受青睐。根据学者统计，2017 年和 2018 年分别有 1502 项和 2250 项活跃的临床试验，一年内新增了 748 项，但目 请务必阅读正文之后的免责条款部分 13/35 前大部分临床试验是已上市的 PD-1/PD-L1 药物的拓适应症试验。联用疗法在临床试验中热度较高，共有 1716 项与其他癌症疗法的联合治疗，涉及 240 个不同的靶点。其中 BMS 力推的 ipilimumab 与 O药占据半壁江山，联用其在部分实验中受挫，但仍是 BMS 目前重点，有 339 项临床试验正在进行中。此外，化疗（283 项），放疗（114 项），放化疗（58 项），VEGFA（52 项）等也是主要组合方案。图图12.2017-2018 年全球年全球 PD-1/PD-L1 联合用药临床试验联合用药临床试验 图图13.2017/2018 年年 PD-1/PD-L1 联合用药临床组合联合用药临床组合 资料来源：Nature，国元证券研究中心 资料来源：Nature，国元证券研究中心 大病种是临床热点，肺癌治疗竞争激烈。大病种是临床热点，肺癌治疗竞争激烈。从癌症类型来看，发病率较高的癌种是各大公司的临床热点，目前排名前五的分别为肺癌（254 项）、黑色素瘤（139 项）、乳腺癌（106 项）、淋巴瘤（99 项）和头颈部癌（72 项），其中肺癌的临床试验数量增长迅速，主要原因是肺癌是大部分上市药物的拓适应症重点，且肺癌分型众多，因此细化的临床方案数量也遥遥领先。黑色素瘤相关的新开展的临床试验增长缓慢，主要原因是 nivolumab 和 ipilimumab 的联合用药缓解率（RR）达到 58%，为新的药物临床试验设置了太高的目标。图图14.2017-2018 年全球年全球 PD-1/PD-L1 联合用药临床试验适应联合用药临床试验适应症数量症数量 资料来源：Nature，国元证券研究中心 请务必阅读正文之后的免责条款部分 14/35 1.4 国内国内 PD-1 单抗药物市场空间广阔，单抗药物市场空间广阔，3 款药品率先获批款药品率先获批 1.4.1 激烈竞争下激烈竞争下 PD-1 单抗迎来低价策略单抗迎来低价策略 国内国内 PD-1/PD-L1 药物市场规模有望药物市场规模有望 2020 年年达到百亿规模。达到百亿规模。PD-1/PD-L1 单抗药物可以对多种癌症起效，随着适应症的不断扩大，其相应的市场规模也将不断增长。根据弗若斯特沙利文测算，2018 年国内 PD-1 市场已达 10 亿元，未来国内PD-1/PD-L1 的市场将保持快速增长，规模将在 2020 年突破百亿。图图15.2018-2030 年中国年中国 PD-1 和和 PD-L1 市场规模预测（单位：十亿元）市场规模预测（单位：十亿元）资料来源：弗若斯特沙利文，国元证券研究中心 进口药品审批加速，进口药品审批加速，两两款款明星明星 PD-1 单抗率先单抗率先获批获批。2018 年以来，NMPA 在对创新药的审评审批速度明显加快，海外两款 PD-1 药物K 药（商品名：可瑞达）和 O药（商品名：欧狄沃）在国内率先获批上市，适应症分别为黑色素瘤和非小细胞肺癌。为了保证产品在中国市场的快速放量，两款产品在中国大陆的定价均大幅低于美国。3 款国产款国产 PD-1 药物药物获批上市获批上市，多家企业竞相研发，多家企业竞相研发 PD-1/PD-L1 药物。药物。目前国产PD-1/PD-L1 研发进入白热化竞争阶段，2018 年 12 月，君实生物的特瑞普利单抗以率先获批，适应症为黑色素瘤，随后，信达生物的信迪利单抗和恒瑞医药的特瑞普利单抗也顺利获批上市，适应症均为经典霍奇金淋巴瘤，百济神州的 PD-1 药物已提交 NDA，适应症为经典霍奇金淋巴瘤，此外恒瑞医药和百济神州分别提交了肝癌和尿路上皮癌二线治疗上市申请。从定价来看，国产从定价来看，国产 PD-1 赠药后费用在赠药后费用在 1020 万之间。万之间。随着产品面临的竞争加剧，PD-1 药品在国内的定价相较于美国市场，更为亲民。O 药（40mg）在美国市场为1136.6 美元（折合 RMB 7843 元），中国市场为 4591 元，相当于美国市场的 58%，K 药（100mg）美国市场定价为 5009.5 美元（折合 RMB 34566 元），中国市场为17918 元，相当于美国市场的 52%，价格都接近一半，而考虑赠药方案后，定价更低。国内 PD-1 药品定价策略则更为灵活，恒瑞医药赠药前定价与进口差距不大，但赠药后定价仅为 12 万元，或为以后进入医保降价预留了了充分空间。君实和信达生物的首月购买价对患者更具吸引力。君实和信达生物的首月购买价对患者更具吸引力。由于 PD-1/PD-L1 单抗在不同患020406080100120 请务必阅读正文之后的免责条款部分 15/35 者体内的疗效并不一样，因此对于患者来说，会先选择一个月来使用药物观察效果，从这方面来说，君实和信达更低的单价对患者来说将更具吸引力。表表4.国内国内 PD-1 药物年治疗费用对比药物年治疗费用对比 商品名商品名 欧狄沃欧狄沃 可瑞达可瑞达 拓益拓益 达伯舒达伯舒 艾立妥艾立妥 药品名 纳武单抗 帕博利珠单抗 特瑞普利单抗 信迪利单抗 卡瑞利珠单抗 厂商 BMS MSD 君实 信达 恒瑞 规格 100mg 40mg 100mg/4ml 240mg 100mg 200mg 适应症 NSCLC(2L)NSCLC(1L)MM(2L)MM(2L)cHL(3L)cHL(3L)用法 3mg/kg,q2w 200mg,q3w 2mg/kg,q3w 3mg/kg,q2w 200mg/次,q3w 200mg/次,q2w 单价 9260 4591 17918 7200 7838 19800 首月治疗费（万）50kg 2.77 3.58 1.79 1.44 1.57 3.96 60kg 3.69 3.58 70kg 4.61 年治疗费用（万）50kg 36.01 64.50 32.25 18.72 28.22 51.48 60kg 47.95 64.5 70kg 59.89 慈善赠药方案 6+7 首轮 5+5，后续 3+3 3+3 4+4 3+2 2+2，4+18 赠药后费用（万）50kg 16.62 35.84 16.12 10.08 18.81