2022年中国小分子创新药行业研究报告.pdf

中国小分子创新药行业研究报告蓄力创新，共创繁荣2022.2 iResearch Inc.22022.2 iResearch I摘要来源：艾瑞研究院自主研究绘制。中国的新药发展在经历了跟随模仿及模仿式创新的阶段之后，随着一系列鼓励新药创制、提升药品质量、促进产业升级的政策出台，开始逐步向真正意义上的原研和创新方向靠拢，向“全球新”迈进。小分子创新药仍然是药物开发的主力。伴随人口老龄化的社会发展，以恶性肿瘤为代表的慢性非传染性疾病负担加剧，大量未满足的临床需求涌现，驱动着我国小分子创新药行业发展进入快车道。2021年全球小分子创新药市场规模约为1800亿美元，中国市场规模约400亿美元，占全球市场的20%以上。小分子创新药开发已经进入靶向时代，根据明确的分子生物学机理，针对疾病人群所携带的基因突变筛选开发药物。已上市的小分子创新药，根据其靶点类型和作用机理，已经有激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂和蛋白酶体类抑制剂等多种类型。随着BT+IT的技术发展，人工智能、计算机辅助药物开发渐成主流，PROTAC 技术、变构调节剂、氘代药物等技术思路也备受期待。中国小分子创新药行业涌现出许多优秀的企业，包括向研发创新药转型的老牌大型仿制药企业，基于早期技术积累和工业升级或商业模式创新而实现跨越式发展的创新药企，以及数量众多基于各自不同的产品种类和技术路线，参与到差异化竞争中来的临床期初创药企，共同构建起中国小分子创新药的行业生态。中国小分子创新药行业发展环境向好，新产品不断涌现，但仍存在创新力不足、研发投入不足、产品市场空间受限、资本运作粗糙等诸多挑战。未来行业发展，将进一步以临床需求为导向，以源头创新为驱动力，以国内大循环为主体，国内国外双循环为引擎，放眼全球市场，对标首创新药，推动行业繁荣。3中国创新药行业发展历程1中国小分子创新药行业发展驱动因素2基于科学原理的小分子创新药细分赛道3中国小分子创新药行业企业速览4中国小分子创新药行业发展痛点及展望542022.2 iResearch I什么是创新药完成完整的研发周期，具有自主知识产权的原研药物创新药，也称为原研药，是一个相对于仿制药的概念，指的是从机理开始源头研发，具有自主知识产权，具备完整充分的安全性有效性数据作为上市依据，首次获准上市的药物。按照药物研发的常规流程，一款药物从确定靶点到最后审批上市的整个研发周期通常耗时十数年的时间。专利保护期过后，就会被大量仿制。在美国食品药品监督管理局（FDA)的评审标准中，新分子实体（New Moleculer Entity，NME）和获得新生物制品许可的药物（Biologic License Application,BLA)均属于创新药。来源：FDA，艾瑞研究院自主研究绘制。药物发现Discovery药物探索research临床前研究Pre-Clinical基础研究发现靶点（Target）苗头化合物筛选（Hit）先导化合物筛选（Lead）候选药物确定(Candidate)临床研究Clinical Trail药代动力学/药效动力学（PK/PD）安全性药理（Safety）毒理研究（Toxicology）制剂开发（Preparation）化学制造和控制（CMC）I期药物安全性II期药物有效性II期大规模人群上药物的有效性、副作用，以及与其他药物的相互作用关系等审批商业化生产Drug仿制药IV期上市后监测10000+化合物250个化合物约10个化合物1个时间3-6年6-7年0.5-2年8-12年-资金投入多中心临床1000-5000个志愿者100-500个志愿者20个志愿者FDANMPA临床试验申请新药上市申请INDNDA专利过期请研发投入平均每款药物8-23亿美元上市后还有超过3亿美元的投入诺华平均一款药投入40亿美元/葛兰素史克平均一款药投入81亿美元埃克替尼的累计研发费用在1.5亿元（不包含其他项目研发失败的投入和资金的机会成本）创新药仿制药一致性评价52022.2 iResearch I我国的创新药定义境内外均未上市，具有明显临床应用价值和优势的新药在我国，按照2007年出台的药品注册管理办法界定，新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。2016年3月，国家药品监督管理局发布了关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告，将化药新药分为创新药和改良型新药，其中创新药是指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2020年7月，国家药品监督管理局又发布了生物制品注册分类及申报资料要求，将治疗用生物制品（生物药）分为创新型生物制品、改良型生物制品和境内或境外已上市生物制品。根据这两个文件以及当前国内创新药行业发展现状，可将1类、2类化学药和治疗用生物制品归为创新药。来源：NMPA，艾瑞研究院自主研究绘制。创新药化学药治疗用生物制品1类2类3类4类5类境内外均未上市的创新药境内外均未上市的改良型新药仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品仿制已在境内上市原研药品的药品境外上市的药品申请在境内上市含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。1类2类3类创新型生物制品境内外均未上市的治疗用生物制品改良型生物制品对境内或境外已上市制品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的治疗用生物制品。境内或境外已上市生物制品62022.2 iResearch I中国的新药发展历程我国新药研发经历了三个发展阶段。建国以来到上世纪末，我国药物研发处于跟踪模仿阶段（Copy），市场上的药物以成本低廉的仿制药、普药为主。进入21世纪，随着研发能力和工业化水平的不断提高，我国的药物研发进入模仿创新阶段（Me-too,Me-better,Fast follow）。2015年以来，随着一系列鼓励新药创制、提升药品质量、促进产业升级的政策出台，我国药物研究开始迈向原始创新阶段，此后获批上市的创新药，开始逐步向真正意义上的原研和创新方向靠拢，开始对标同类最优（Best-in-Class）或同类首创（First-in-class）品种，向“全球新”方向迈进。来源：艾瑞研究院自主研究绘制。已经进入“创新驱动”的阶段，正在向“全球新”迈进1950-19992000-20152016-跟随模仿阶段Copy模仿创新阶段Me-too/Me-better/Fast-fllow原始原始创新新阶段段Best-in-Class/First-in-Class以原研药为蓝本，研发与原研药在药品成分、适应症、安全性和有效性等方面都相似的仿制药。由于研发成本低，市场空间大，我国早期的医药工业以化学仿制药为主，市场上大部分药品为低成本的仿制药或普药.。针对已知靶点设计与已存在药物结构不同的新药，也称“派生药”，通过对原研药的修饰，可以获得更好的疗效，但本质上还是仿制的思路，不算真正的创新。基于当时的研发能力和工业水平，我国在这一阶段获批的新药大部分属于此类“创新”药物。基于新的研究发现、针对确定靶靶点设计的完全创新的新药，是一个从0到1的过程，是药物创新的根本逻辑。随着2015年以来相关政策的密集出台，国产创新药不断发展并与国际接轨，我国药物研发真正开始向原始创新迈进。72022.2 iResearch I2018-2021年我国创新药获批上市情况创新药发展开始进入集中爆发阶段2018年以来，国家药品监督管理局受理并批准上市的创新药（不含中药和疫苗）共64个，数量逐年增长，适应症以抗肿瘤及免疫用药、神经系统用药、消化系统用药为主。2021年，国产创新药获批数量达到30个，包括化学药24个，生物药6个，其中抗肿瘤药物17个，抗感染和抗病毒药物7个。2021年，国家药品评审中心登记的创新药相关临床试验共501项，其中III期临床共106个。未来3-5年，我国创新药上市将迎来爆发阶段。来源：药智，CDE，艾瑞研究院自主研究绘制。数据统计截止2021年12月15日。2018-2021年获批上市创新药ATC分类分布L抗肿瘤药及免疫用药33%N神经系统18%A消化系统16%J抗感染药10%B血液系统9%R呼吸系统7%V其它3%C心血管系统2%D皮肤科用药2%17 24 2 6 8 7 19 30 20182019202020212018-2021年获批上市的国产创新药化学药（个）生物药（个）228 39 104 106 12 11 1期1期+2期2期3期4期其他2021年登记的临床试验阶段分布登记数量（个)8中国创新药行业发展历程1中国小分子创新药行业发展概况2基于科学原理的小分子创新药细分赛道3中国小分子创新药行业企业速览4中国小分子创新药行业发展痛点及展望592022.2 iResearch I小分子创新药化学小分子，机理明确，成分单一，易于口服小分子是相对于大分子的概念。具有单一明确有效成成分、分子量在1000道尔顿以下的有机化合物分子可视为小分子药物。现代药物研发是从化学药开始，广义上来讲，目前临床上使用的大部分化学药品都是小分子药物。随着生命科学与生物技术的快速发展，单克隆抗体、重组蛋白、基因与细胞治疗等具有较大分子量的治疗用生物制品（生物药）在市场中的占比越来越高，但化学药仍然是药品开发中的主角。与大分子生物药相比，小分子药物具有分子量小、可以穿透细胞膜（部分可穿透血脑屏障）、不涉及免疫原性、稳定、可口服、易吸收、工艺成熟、易于储存和运输等优点。来源：文献整理，艾瑞研究院自主研究绘制。小分子创新药和大分子生物药的对比小分子创新药（以小分子抑制剂为代表）大分子生物药（以单克隆抗体为代表）作用靶点胞内、胞外细胞表面半衰期短较长给药途径大部分可口服大部分不可口服，需静脉注射或皮下给药免疫原性绝大多数不涉及免疫原性需要高度关注免疫原性穿透性易于穿透细胞膜，部分可透过血脑屏障几乎不能透过血脑屏障制备工艺化学工艺，技术相对成熟生物工艺，相对复杂，可控性要求高研发成功率低若靶点确定，则具有较高成功率产品生命周期10-15年专利到期后会被迅速仿制有较高仿制壁垒成本和售价较低较高吸收利用生物利用度差异大生物利用度低，淋巴系统吸收存储和运输储存环境的敏感性相对较低，储存运输方便存储和运输条件苛刻102022.2 iResearch I2022.2 iResearch I7 7 9 15 20 44 70 144 157 161 传染病(不含呼吸道结核)泌尿生殖系统疾病神经系统疾病消化系统疾病内分泌,营养和代谢疾病损伤和中毒外部原因呼吸系统疾病脑血管病心脏病恶性肿瘤2019年中国十大死因每十万人死亡人数（人）主要死因反映出的治疗领域需求全球范围内慢性非传染性疾病高发，肿瘤、心脑血管疾病和呼吸系统疾病是我国的主要死因全球范围内，死于癌症、心脏病、糖尿病等慢性非传染性疾病的患者人数不断增加，占比从2000年的60.8%增长到2019年的73.6%。根据2021年世界卫生组织（WHO）的世界卫生统计报告，2019年的前10大死因中，有7个为慢性非传染性疾病。我国的总体情况与全球态势一致。2019年中国十大死因中，8个为慢性非传染性疾病，其中，恶性肿瘤、心脏病、脑血管病和呼吸系统疾病是排名前四的死因，死亡人数占全年所有死亡人数的约80%。来源：WHO，艾瑞研究院自主研究绘制。来源：国家统计局，艾瑞研究院自主研究绘制。注：2019年传染病数据缺乏，此处引用20118年数据，仅供参考。121415161820 2632628989266123231305568肾病糖尿病腹泻病阿尔兹海默症和其他痴呆症气管癌、支气管癌、肺癌新生儿疾病下呼吸道感染慢性阻塞性肺病中风缺血性心脏病2000年和2019年全球十大死因2000年每十万人死亡人数（人）2019年每十万人死亡人数（人）112022.2 iResearch I2022.2 iResearch I487940 538580 592963 643563 688858 746395 832036 919281 986515 1015986 5.0%5.2%5.3%5.5%5.9%6.2%6.3%6.4%6.7%7.1%-2.0%-1.0%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%02 0 0 0 0 04 0 0 0 0 06 0 0 0 0 08 0 0 0 0 01 0 0 0 0 0 01 2 0 0 0 0 01 4 0 0 0 0 02011201220132014201520162017201820192020国内生产总值(亿元)卫生总费用/国内生产总值(%)社会结构改变驱动医疗消费增长老龄化社会药物刚性需求扩大，居民医疗保健消费支出增长我国正在加速迈进老龄化社会，而老龄人群是各类慢性非传染性疾病的高发人群，是药物的强需求人群。我国60岁以上人口占比已经从2011年的13.7%增长到2019年18.1%。预计到2040年，我国60岁以上人口占比将超过25%。即便受到疫情影响，2020年我国的GDP仍然突破100万亿大关。2020年国内卫生总费用超过7万亿元，约为2010年的三倍，同时，2011年-2020年期间，卫生总费用占GDP的比例缓慢上升，从2011年的5.0%上涨到2020年的7.1%。居民在医疗保健方面的需求不断增强，相关支出不断增长，2020年，居民人均医疗保健消费支出占到全部消费支出的8.7%。来源：国家统计局，艾瑞研究院自主研究绘制。来源：国家统计局，艾瑞研究院自主研究绘制。2013-2020年居民人均消费支出及医疗保健支出占比2011-2020年国内生产总值及卫生总费用占比23.5%23.0%22.6%22.2%22.0%22.0%22.0%21.9%21.9%32.9%32.4%32.0%31.5%31.1%30.6%30.2%29.4%28.8%29.9%30.2%30.6%30.7%30.8%30.8%30.5%30.8%31.1%12.1%12.7%13.1%13.7%14.2%14.7%15.3%15.8%15.9%2011201220132014201520162017201820192011-2019年中国人口结构变化0-19岁（%）20-39岁（%）40-59岁（%）60-79岁（%）80岁以上（%）13220144911571217111183221985321559212106.9%7.2%7.4%7.6%7.9%8.5%8.8%8.7%20132014201520162017201820192020居民人均消费支出(元)医疗保健支出/消费支出（%）122022.2 iResearch I2022.2 iResearch I药品消费反映出的药品需求类别化学药品种多销量大，肿瘤相关药品销售额快速增长2015-2020年全国公立医疗机构终端药品销售中，化学药占比与68%，在药品消费中占据主导地位。从2021年上半年公立医院终端各治疗类别药物的销售额增长情况看，除抗寄生虫药、杀虫剂和驱虫剂的销售额下降外，其余13个治疗类别均呈现不同幅度的增长。其中增长幅度达到10%以上的治疗类别主要在两类领域：一类是市场中患病人群不断增长但现有药品尚未满足临床需要的品类，如抗肿瘤及免疫调节药、血液和造血系统药物中的抗血栓形成药等；另一类是新冠疫情影响减弱后医疗机构诊疗人数增加所带来的药品需求增加的品类，如呼吸系统用药、感觉系统药物、全身用激素类制剂及皮肤病用药等。来源：药智，艾瑞研究院自主研究绘制。来源：药智，艾瑞研究院自主研究绘制。化学药68.4%生物药11.8%其他19.8%2015-2020年全国公立医疗机构终端药品销售额品种分布2021年上半年国内公立医院药品销售增长率治疗类别分布注：全身用激素类制剂不含性激素和胰岛素21.1%0.8%3.3%7.7%8.1%8.6%9.3%11.5%15.2%15.3%20.0%28.2%30.0%其他抗感染药物心血管系统药物肌肉-骨骼系统疾病用药消化系统及代谢疾病用药神经系统药物生殖泌尿系统和性激素类药物血液和造血系统药物全身用激素类制剂抗肿瘤和免疫调节剂呼吸系统用药皮肤病用药感觉系统药物132022.2 iResearch I81.6 41.0 47.9 32.4 55.5 12.5 41.6 11.0 133.4 71.5 39.1 37.4 30.1 28.6 12.2 11.7 5.9 63.8 肺癌肝癌胃癌食管癌 结直肠癌 胰腺癌乳腺癌宫颈癌 其他癌症2020年中国癌症发病率和死亡率癌种分布2020年新发人数（万人）2020年死亡病例（万人）大量未满足的临床需求牵引行业发展有效治疗药物供给严重不足，花费巨大以我国第一大死因癌症为例，目前，我国癌症发病率、死亡率全球第一，全球每新增100个癌症患者中，中国人就有21个，平均每天都有6000多人死于癌症，每分钟就有约5人死于癌症。2020年我国新发癌症患者约457万人，因癌症死亡人数超过300万人。其中，肺癌是我国发病率最高的癌症。但是，临床上肺癌治疗治疗的手段仍然有限，尤其是用于晚期治疗的小分子靶向治疗药物，可选品种少且价格不菲，患者医疗负担深重。来源：IARC，2020；美国癌症学会；艾瑞研究院自主研究绘制。肺癌病理分型小细胞肺癌I期II期 III期IV期分子分型手术或放化疗手术+辅助放化疗非小细胞肺癌病理分期EGFR突变9个治疗药物，年治疗费用8万-40万ALK突变4个治疗药物，年治疗费用5-50万尚无有效小分子化学药物未知或无驱动基因基于病理、分期和分子分型的肺癌临床治疗142022.2 iResearch I政策驱动行业创新发展注册分类改革，审评审批优化，上市许可持有人制度，创新药加速进医保，DRG/DIP改革，促行业向“研发驱动”转变来源：艾瑞研究院自主研究绘制。关于全面加强药品监管能力建设的实施意见加快建立健全科学、高效、权威的药品监管体系，坚决守住药品安全底线，进一步提升药品监管工作科学化、法治化、国际化、现代化水平，推动我国从制药大国向制药强国跨越，更好满足人民群众对药品安全的需求。以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则明确提及在药物进行临床对照试验时，一是应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，二是新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）调整共计74种药品新增进入目录，11种药品被调出目录。2015201720192018202020212016药品注册管理办法明确了我国药品注册新型管理制度框架与工作职责，对工作内容提出了具体要求，建立了科学、高效的审评审批体系，多措并举全面强化了药品全生命周期的监管。突破性治疗药物审评工作程序（试行）药物临床试验质量管理规范参照国际通行做法，突出以问题为导向，细化明确药物临床试验各方职责要求，并与ICH技术指导原则基本要求相一致，对推动我国临床试验规范研究和提升质量起到了积极作用。药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以在I、II期临床试验阶段,通常不晚于III期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序。关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市，解决药品注册申请积压的矛盾；明确列出三大类18种情况属于加快审评条件。关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见加快临床急需药品医疗器械审评审批；支持罕见病治疗药品医疗器械研发，罕见病治疗药品医疗器械注册申请人可提出减免临床试验的申请；建立专利强制许可药品优先审评审批制度。在公共健康受到重大威胁情况下，对取得实施强制许可的药品注册申请，予以优先审评审批。国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见重新定义了新药和仿制药，提高了新药审批门槛，严格控制重复申请的药品审批。创新药相关重要政策及其影响15中国创新药行业发展历程1中国创新药行业发展历程2基于科学原理的小分子创新药细分赛道3中国小分子创新药行业企业速览4中国小分子创新药行业发展痛点及展望5162022.2 iResearch I小分子创新药物开发的不同阶段目前已处于靶向阶段，朝着更精准的时代迈进小分子药物开发的历史可分为三个阶段。第一个阶段是化合物时代。随着生理学和化学工业的兴起，药物开发主要是依靠经验从植物中提取或利用化学手段合成。典型代表是青霉素（盘尼西林）。第二阶段，仍然是化合物时代，但是随着分子生物学和细胞生物学的兴起，人们对疾病本质和机理有了更深入的认识，以此为基础针对特定生理效应开发药物。典型代表是诺氟沙星等一系列抗炎药、降压药等。第三个阶段是本世纪初，随着第一个小分子靶向抑制剂伊布替尼（格列卫）的诞生，根据明确的分子生物学机理，针对疾病人群所携带的基因突变（靶点）而筛选开发药物。自此，小分子药物开发真正进入靶向时代。来源：文献调研，艾瑞研究院自主研究绘制。第1阶段第2阶段第3阶段1860s-1960s1960s-1990s21世纪 随着生理学和化学工业的兴起而诞生化学合成药物 有明确的结构和治疗效果 药物发现主要依靠经验 代表：抗生素、盘尼西林 随着分子生物学和细胞生物学的兴起，针对特定病理、生物机制和生理效应而开发的化学药物 有明确的结构和作用机制，可针对病因寻找新药 代表：抗炎药，诺氟沙星 随着生命科学研究深入到基因层面，可针对一个生物机理相对明确的“靶点”，筛选得到可以调节该靶点的化合物，进开发出的化学成药物 药物有明确的结构、作用靶点和机理，可针对靶点开发新药 代表：伊马替尼（格列卫）化合物时代靶向时代172022.2 iResearch I2005年，阿斯利康研发的吉非替尼获批进入中国市场，成为在中国上市的首个小分子靶向创新药。2011年，我国自主研制的第一个小分子靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼（Conmana，凯美纳）上市，主要用于晚期肺癌治疗，使得中国成为继美国、英国之后第三个拥有完全自主知识产权靶向抗癌药的国家。我国的小分子创新药靶向时代开启。靶向时代小分子创新药的发展历程多为小分子抑制剂，多用于恶性肿瘤等重大疾病治疗2001年，诺华开发的伊马替尼（Imatinib，格列卫）获得FDA批准，用于治疗慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤等疾病，成为全球第一个获批上市的小分子靶向治疗药物。截止目前，美国和中国批准的严格意义上的小分子靶向创新药超过120个。来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，2021；FDA；艾瑞研究院自主研究绘制。伊马替尼BCR-ABL/PDGFR/KIT抑制剂，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。182022.2 iResearch I小分子靶向创新药技术原理与分类激酶类抑制剂、表观遗传抑制剂、蛋白酶体抑制剂人体基因潜在的药物靶点有1500个左右，全球进入临床开发的靶点约500个。已经上市的小分子靶向药物，根据其靶点类型和作用机理，可分为激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，2021；艾瑞研究院自主研究绘制。激酶类抑制剂KINASE INHIBITORS表观遗传抑制剂EPIGENETIC INHIBITORS蛋白酶体类抑制剂PROTEASOME INHIBITORS受体酪氨酸激酶抑制剂RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS 非受体酪氨酸激酶抑制剂NON-RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS丝氨酸/色氨酸激酶抑制剂SERINE/THEONINE KINASE INHIBITORSALK inhibitorsc-Met inhibitorsEGFR inhibitorsFLT3 inhibitorsVEGFR/FGFR/PDGFR inhibitorsTRK inhibitors Bcr-Abl1 inhibitorsBTK inhibitorsJAK inhibitorsBRAF/MEK/ERK inhibitorsCDK inhibitorsPI3K/AKT/mTOR inhibitorsEZH2 InhibitorsHDAC inhibitorsIDH1/2 inhibitorsBCL-2 INHIBITORSHEDGEHOG PATHWAY INHIBITORSPROTEASOME INHIBITORSPARP INHIBITORS蛋白激酶的失调与癌症、自身免疫性疾病等具有极大的相关性，是最为广泛的疾病治疗靶点，已有大量的蛋白激酶抑制剂被报道。已上市的小分子创新药物中，80%以上是激酶类抑制剂。包括受体酪氨酸激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/色氨酸激酶抑制剂三个类别。表观遗传学是遗传学的一个分支学科，研究在不改变基因核苷酸序列的情况下基因表达的遗传变化，受到各种化学修饰酶和识别蛋白的严格调控。异常的表观遗传调控与肿瘤、免疫性疾病和许多罕见疾病等密切相关。虽然许多表观遗传调控蛋白已被确定为潜在的疾病靶点，但目前批准临床使用的表观遗传药物较少，可能是未来小分子创新药研发的方向。蛋白酶体是一种大型的多催化酶复合物，在所有真核细胞的细胞核和细胞质中表达，负责人类细胞中超过80%的蛋白质降解。泛素-蛋白酶体系统(UPS)在细胞存活、信号转导、DNA修复和抗原呈递等多个维持细胞蛋白稳态和调节许多生物过程中具有重要作用。UPS的功能障碍与多种人类疾病有关。192022.2 iResearch I15 16 9 02468101214161820临床期临床期临床期临床在研EGFR抑制剂数量（个）EGFR 是肺癌最重要的驱动基因之一，在我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中突变阳性率约为40%-50%，靶向EGFR的抗肿瘤药物具有广阔市场。目前本土EGRF抑制剂的研发、生产和上市与国际巨头制药企业约有3-4年的差距，但近两年正在快速追赶。例如，艾力斯于2021年3月上市了三代EGRF抑制剂伏美替尼，治疗效果与前两个三代EGFR抑制剂相比更为显著，成为在国内上市的第三个三代EGFR抑制剂，并于2021年12月进入国家医保名录。临床III期在研的EGFR抑制剂中，贝达药业的泽瑞替尼，圣和药业的SH-128也被寄予厚望。药物名称原研单位瑞泽替尼贝达药业奥拉夫替尼润新生物SH-1028圣和药业伐利替尼Array BioPharma佐利替尼AstraZeneca 那扎替尼Genomics Institute of the Novartis Research Foundation特伐替尼ExelixisFHND-9041南京创特医药EGFR抑制剂来源：药智，文献调研，艾瑞研究院自主研究绘制。临床III期在研EGFR抑制剂已上市EGFR抑制剂靶向非小细胞肺癌，三代渐成主流，国产药物临床数据亮眼名称奥希替尼阿美替尼伏美替尼整体缓解率62.7%68.9%74.1%疾病控制率88.6%93.4%93.6%中位无进展生存期9.7个月12.3个月9.6个月(颅内)整体缓解率69.6%60.9%65.5%(颅内)疾病控制率91.3%91.3%100.0%药物名称代际适应症（部分）原研单位国内上市时间埃克替尼I代转移性肺癌贝达药业2011/6/1吉非替尼转移性非小细胞肺癌阿斯利康2004/12/1厄洛替尼急性髓细胞性白血病;胰腺肿瘤等罗氏2006/3/1达可替尼II代转移性非小细胞肺癌辉瑞2019/5/1阿法替尼转移性胰腺癌；转移性食管癌等勃林格殷格翰2017/2/1阿美替尼III代转移性非小细胞肺癌豪森药业2020/3/1奥希替尼转移性肺癌；转移性非小细胞肺癌阿斯利康2017/3/1伏美替尼非小细胞肺癌艾力斯2021/3/1拉泽替尼转移性非小细胞肺癌柳韩洋行/三代EGRF抑制剂III期临床数据比较202022.2 iResearch IBTK抑制剂（布鲁顿氏酪氨酸激酶）是B细胞受体信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。全球首个上市的BTK抑制剂是伊布替尼，用于复发难治的慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤，2017年获批在中国上市，2018年进入医保名录，2020年全球销售额达到94亿美元以上。百济神州的泽布替尼和恒瑞的阿帕替尼是国内广受关注的BTK抑制剂。泽布替尼是我国第一个在美国获批上市的原研创新药，2020年在美销售额4170万美元；阿帕替尼2014年上市，2017年进入医保，2020年销售额为23.90亿元人民币，目前已有2个适应症获批上市，超过5个联合用药方案/新适应症正在开展III期临床。截止目前，全球还有5个新的BTK抑制剂处于临床III期，但国产原研BTK抑制剂均尚处临床早期阶段。BTK抑制剂药物名称原研单位依沃卢替尼Merck KGaA非卢替尼Genentech pirtobrutinibRedx Pharma 利扎布替尼Principia Biopharma tolebrutinibPrincipia Biopharma 来源：药智，文献调研，艾瑞研究院自主研究绘制。临床III期在研BTK抑制剂已上市BTK抑制剂靶向B细胞相关淋巴瘤，仿制加速，竞争加剧18 15 5 02468101214161820临床期临床期临床期临床在研BTK抑制剂数量（个）药物名称适应症（部分）原研单位国内上市时间阿卡替尼慢性淋巴细胞白血病等阿斯利康/伊布替尼慢性淋巴细胞白血病等强生/艾伯维2017/8/1泽布替尼慢性淋巴细胞白血病等百济神州2020/6/2奥布替尼B细胞淋巴瘤等诺诚健华2020/12/25Tirabutinib中枢神经系统淋巴瘤小野制药/212022.2 iResearch IJAK-STAT信号通路是由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等生物学过程。JAK抑制剂可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，临床上主要用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等疾病治疗。目前全球已经上市8款JAK抑制剂，第一代为芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼、培非替尼和迪高替尼；第二代为菲卓替尼、乌帕替尼和非戈替尼。适应症包括类风湿性关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、移植物抗宿主病等。国内上市的JAK抑制剂有3款，其中托法替布和巴瑞替布用于治疗类风湿性关节炎，芦可替尼用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。托法替布片已有多家仿制药上市。芦可替尼和巴瑞替尼尚无国产仿制药上市。截止目前，全球共有10款JAK抑制剂正在进行III期临床试验，包括三款国产JAK抑制剂。可以预见，未来国内JAK抑制剂市场竞争将趋于激烈。JAK抑制剂用于自身免疫性疾病及炎症性疾病，二代角力，竞争激烈来源：药智，文献调研，艾瑞研究院自主研究绘制。临床III期在研国产JAK抑制剂JAK抑制剂已上市药物药物名称适应症原研单位ARQ-252白癜风/特应性皮炎/湿疹江苏恒瑞SHR-0302类风湿关节炎/强直性脊柱炎/银屑病江苏恒瑞jaktinib 骨髓纤维化/类风湿关节炎/强直性脊柱炎等苏州泽璟药物名称代际适应症原研单位 国内上市时间阿布昔替尼1代特应性皮炎辉瑞制药/巴瑞替尼类风湿关节炎新药因塞特医疗2019/7/1德戈替尼盘状红斑狼疮;特应性皮炎;湿疹日本産業/芦可替尼移植物抗宿主病;急性淋巴细胞白血病因塞特医疗2015/10/1托法替尼皮肌炎;溃疡性结肠炎辉瑞制药2017/3/1菲戈替尼2代皮肤红斑狼疮;溃疡性结肠炎Galapagos/菲卓替尼骨髓纤维化TargeGen/乌帕替尼颞动脉炎;克罗恩病Abbott Laboratories/22 29 10 024681012141618202224262830临床期临床期临床期临床在研JAK抑制剂数量（个）222022.2 iResearch ICDK4/6抑制剂CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白，可触发细胞周期从生长期向DNA复制期转变。CDK4/6在很多恶性肿瘤尤其是激素受体(HR)阳性的乳腺癌中过度活跃，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散，而CDK4/6抑制剂则可将细胞周期阻滞于生长期，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。全球共获批上市四款CDK4/6抑制剂，即辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利及G1 Therapeutics的Trilaciclib（Cosela）。国内目前已获批上市的CDK4/6抑制剂为哌柏西利和阿贝西利。恒瑞的dalpiciclib的上市申请已被NMPA受理，并进入优先审评通道。截止目前，全球共有三款CDK4/6抑制剂处于临床III期，均为本土原研药物。来源：药智；文献调研；艾瑞研究院自主研究绘制。多种肿瘤的靶向药物，国产原研药物即将迎来爆发临床III期在研CDK4/6抑制剂已上市CDK4/6抑制剂药物名称适应症（部分）原研单位国内上市阿贝西利套细胞淋巴瘤，脂肪肉瘤等礼来制药2020/12/29哌柏西利套细胞淋巴瘤，白血病等Onyx制药2019/12/20瑞波西利多种实体瘤；骨髓纤维化诺华制药/Trilaciclib 多种实体瘤；骨髓纤维化G1治疗/9 7 3 临床I期临床II期临床III期临床在研CDK4/6抑制剂数量（个）药物名称适应症原研单位FCN-437乳腺肿瘤;晚期实体瘤重庆复创TQB-3616转移性乳腺癌;转移性肺癌正大天晴birociclib转移性乳腺癌;脑瘤;晚期实体瘤四环医药232022.2 iResearch I药物名称适应症（部分）适应症（部分）原研单位BGP-15新冠肺炎感染N-Gene Research Laboratories Incsenaparib小细胞肺癌;前列腺肿瘤;乳腺肿瘤;腺癌;晚期实体瘤IMPACT Therapeutics Inc维利帕利小细胞肺癌;淋巴瘤;转移性胰腺癌Abbott Laboratories艾尼帕利/Octamer IncPARP抑制剂靶向BRCA 基因突变引起的多个癌种，快速放量，格局良好PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而增强肿瘤放化疗的疗效，可用于治疗乳腺癌以及卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症，被称为对抗各种癌症的“万能武器”。目前，全球获批上市的 PARP 抑制剂有 6 款，分别为阿斯利康的奥拉帕利、Clovis 的鲁卡帕利、葛兰素史克的尼拉帕利、辉瑞的他拉唑帕利、恒瑞医药的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利。国内上市4款，并已全部进入国家医保目录。截止目前，III期临床在研的PARP抑制剂共4款，包括一款以新冠肺炎为适应症的药物。来源：药智；文献调研；艾瑞研究院自主研究绘制。PARP抑制剂临床III期在研药物已上市PARP抑制剂药物名称适应症（部分）原研单位国内上市时间尼拉帕利尤文肉瘤;胆管癌特萨罗制药2020/9/1奥拉帕利脂肪肉瘤;结直肠肿瘤阿斯利康2020/1/1芦卡帕利间皮瘤;食管肿瘤辉瑞制药/他拉唑帕利急性髓细胞性白血病辉瑞制药/帕米帕利小细胞肺癌;转移性胃癌百济神州2021/5/1氟唑帕利输卵管癌恒瑞医药2020/12/112 8 4 02468101214临床I期临床II期临床III期临床在研PARP抑制剂数量（个）242022.2 iResearch I新技术引领的小分子创新药研发方向新技术不断涌现，结合BT+IT，开发前景广阔随着信息技术与生物技术更为紧密的融合发展，在基于靶点的药物设计的时代，利用高通量筛选技术获得小分子和靶蛋白的复合晶体结构，并在计算机的辅助下进行结构优化，逐渐成为药物开发的主流。高通量筛选、虚拟筛选、基于结构的药物设计以及基于片段的药物设计逐渐成为小分子药物研发的常见技术。此外，生命科学领域的新突破新技术也为小分子药物研发带来新的研发思路，抗体小分子偶联药物开发已渐成气候，PROTAC 技术、变构调节剂、氘代药物、抗体药物偶联等技术思路也备受期待。来源：文献调研，艾瑞研究院自主研究绘制。抗体药物偶联目标蛋白3D结