2023年药品生产经营使用管理（教学课件）.ppt

第七节第七节 药品生产质量管理药品生产质量管理 Pharmaceutical industry and GMP 药品生产的概念、特点药品生产的概念、特点 GMP制度的概述及分类制度的概述及分类 GMP的特点和内容的特点和内容 药品生产质量管理标准及其认证管理的主要内容药品生产质量管理标准及其认证管理的主要内容 本章要点本章要点 药品的生产质量是取决于药品终点的严格检验药品的生产质量是取决于药品终点的严格检验还是生产过程控制和制备工艺的设计？还是生产过程控制和制备工艺的设计？(一一)药品生产药品生产 生产药品是指生产药品是指将原料加工制备成能供医疗用将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程的药品的过程。药药 品品 生生 产产 原料药生产阶段原料药生产阶段 原料药制成制剂生产阶段原料药制成制剂生产阶段(一一)药品生产药品生产 1 1原料药的生产原料药的生产 用于药品制造中的任何一种物质或用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，一种活性成分。我国有物质的混合物，一种活性成分。我国有1600种原料。种原料。2.2.药物制剂的生产药物制剂的生产 由各种来源和不同方法制得的原料药由各种来源和不同方法制得的原料药,需需进一步制成适合于医疗或预防用的形式进一步制成适合于医疗或预防用的形式,即药即药物制剂物制剂(或称药物剂型或称药物剂型),),才能用于患者。自调才能用于患者。自调式释药系统、脂质体、纳米等技术式释药系统、脂质体、纳米等技术 脂质体脂质体liposome是一种靶向药物载体，属于靶向递药系统的一种新剂是一种靶向药物载体，属于靶向递药系统的一种新剂型。它是由具有类似生物膜结构的磷脂双分子层构成的小囊泡。它可以将药型。它是由具有类似生物膜结构的磷脂双分子层构成的小囊泡。它可以将药物包埋在直径为亚微米或纳米级的脂质微粒中，这种微粒具有类似生物细胞物包埋在直径为亚微米或纳米级的脂质微粒中，这种微粒具有类似生物细胞膜结构，在体内可以生物降解，无免疫原性。进入人体后可以改变被包封药膜结构，在体内可以生物降解，无免疫原性。进入人体后可以改变被包封药物的体内分布，使药物主要分布在肝、脾、肺和淋巴等组织器官中，因而有物的体内分布，使药物主要分布在肝、脾、肺和淋巴等组织器官中，因而有一定的器官靶向性。如果对脂质体的膜进行修饰，如改变膜外表的电荷，可一定的器官靶向性。如果对脂质体的膜进行修饰，如改变膜外表的电荷，可以使脂质体的循环时间延长，靶组织改变。假设链接单克隆抗体，就可以使以使脂质体的循环时间延长，靶组织改变。假设链接单克隆抗体，就可以使脂质体具有主动的靶向性，使之真正成为药物“导弹。脂质体具有可以保脂质体具有主动的靶向性，使之真正成为药物“导弹。脂质体具有可以保护药物活性基团，延长药物的半衰期，提高药物的治疗指数，减少药物的毒护药物活性基团，延长药物的半衰期，提高药物的治疗指数，减少药物的毒副反响等特点。脂质体还是解决难溶性药物发挥其生物活性的又一利器副反响等特点。脂质体还是解决难溶性药物发挥其生物活性的又一利器,其其应用领域包括药品、基因治疗、医用材料、疫苗、生物制剂、农药、化装品应用领域包括药品、基因治疗、医用材料、疫苗、生物制剂、农药、化装品和保健品等。和保健品等。药品生产的特点药品生产的特点 1.1.前置性注册制度。前置性注册制度。2.2.生产过程中环境保护。原料、辅料品种多，消耗大。生产过程中环境保护。原料、辅料品种多，消耗大。3.3.卫生洁净度要求严格。卫生洁净度要求严格。4.4.药品生产的复杂性、综合性药品生产的复杂性、综合性 5.5.产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快 。6.6.生产管理法制化。生产管理法制化。7.7.机械化、自动化程度要求高。机械化、自动化程度要求高。一、药品生产与药品生产企业一、药品生产与药品生产企业 药品生产企业类型特征药品生产企业类型特征:1.1.药品生产企业属知识技术密集型企业药品生产企业属知识技术密集型企业 20222022年辉瑞在创新药品研发的总投入超过年辉瑞在创新药品研发的总投入超过7474亿亿美元美元 美美 国国 制制 药药 工工 业业 从从 业业 人人 员员 管理 管理 发货 发货 生产生产研究研究营业营业营业营业 24.28 研究研究17.87 管理管理 11.28 生产生产 42.5 4.1 药品生产企业药品生产企业 实用，新技术、新产品的研究开发实用，新技术、新产品的研究开发 管理 管理 生产生产研究研究营业营业扇面 5扇面 5管理管理13.1 生产生产37.7 研究研究15.4 营业营业34.5 日日 本本 制制 药药 工工 业业 从从 业业 人人 员员 2.2.药品生产企业同时也是资本密集型企业；药品生产企业同时也是资本密集型企业；辉瑞辉瑞680680亿美金收亿美金收购惠氏购惠氏 ；葛兰素威康和史克必成于；葛兰素威康和史克必成于20002000年年1212月合并成立月合并成立 3.3.药品生产企业是多品种分批生产；药品生产企业是多品种分批生产；4.4.药品生产过程的组织是以流水线为根底的小组生产；药品生产过程的组织是以流水线为根底的小组生产；5.5.药品生产企业是为市场生产和定单生产兼有的混合企业。药品生产企业是为市场生产和定单生产兼有的混合企业。达菲达菲 (三三)我我国药品生产管理概况药品生产管理概况 20042004底，全国已有底，全国已有37313731药品生产企业通药品生产企业通过过GMPGMP认证，占原有企业数目的认证，占原有企业数目的74%74%，另有，另有13401340家未通过家未通过GMPGMP认证的企业被停产。药用辅认证的企业被停产。药用辅料、中药饮片、医用氧等生产企业料、中药饮片、医用氧等生产企业19501950家。家。美国医药企业数量只有几百家美国医药企业数量只有几百家。四药品生产管理的法律依据四药品生产管理的法律依据 世界上很多国家都采用法律方法对药品生世界上很多国家都采用法律方法对药品生产进行管理。产进行管理。?药品管理法药品管理法?、?价格法价格法?、?广告法广告法?、?刑法刑法?等相关法律是各国药品生产等相关法律是各国药品生产管理常用的主要法律依据。管理常用的主要法律依据。药典是具有法律约束力的药品质量规格标药典是具有法律约束力的药品质量规格标准的法典准的法典,?药品生产质量管理标准药品生产质量管理标准?。(三三)我国药品生产管理概况我国药品生产管理概况 我国原料药生产企业共有我国原料药生产企业共有1000 1000 多家，多家，生产化学原料药近生产化学原料药近16001600种种,总产量总产量 123.83123.83万吨万吨,出口比重超过出口比重超过50%50%，占全球原料药贸易额的，占全球原料药贸易额的25%25%。位居世界第二位居世界第二,并有并有6060多种原料药具有较强的竞多种原料药具有较强的竞争力争力;能生产化学药品制剂能生产化学药品制剂3434个剂型、个剂型、50005000多个多个品种品种;传统中药已逐步走上科学化、标准化的道传统中药已逐步走上科学化、标准化的道路路,能生产现代中药剂型能生产现代中药剂型4040多种多种,中成药品种中成药品种80008000多种。多种。2022年化学原料药工业总产值年化学原料药工业总产值1853.9亿元，同比增长亿元，同比增长23.2；销售产值；销售产值1756亿元，同比增长亿元，同比增长22.6。截止。截止2022年年底，已批准上市的原料药底，已批准上市的原料药1750种左右，其中化学药约种左右，其中化学药约1600多多种，中药提取物类种，中药提取物类90 多种，其它类多种，其它类50种。大宗原料药主要集种。大宗原料药主要集中在抗生素类、维生素类、动物用抗生素类、解热镇痛药物、中在抗生素类、维生素类、动物用抗生素类、解热镇痛药物、血液系统、药用营养剂、消毒防腐类和制剂辅料。单品种年产血液系统、药用营养剂、消毒防腐类和制剂辅料。单品种年产量超过千吨以上的品种共量超过千吨以上的品种共80多种。多种。10601060125112511400140016301630194619462332233227782778330033003876387639413941462746270 0100010002000200030003000400040005000500019951995199819982001200120042004工业总产值（亿元）工业总产值（亿元）GSK2022销售额284亿英镑 各地区在世界药品市场上所占份额各地区在世界药品市场上所占份额 地区地区 年份年份 北美北美 西欧西欧 日本日本 东欧东欧 拉丁美洲拉丁美洲 非洲非洲 亚洲亚洲（不含日本）（不含日本）1994 31 30 21 7 其他国家其他国家 11 2002 51 22 12 3 4 8 2004 47.8 27.8 11.1 1.8 3.8 7.7 (四四)世界制药工业药品销售状况世界制药工业药品销售状况 据世界卫生健康和制药工业市据世界卫生健康和制药工业市场信息机构场信息机构IMS HealthIMS Health 统计，统计，20222022年全世界医药市场价值年全世界医药市场价值60206020亿亿美元。其中占世界人口不到美元。其中占世界人口不到15%15%的北的北美、欧洲和日本占据了美、欧洲和日本占据了87.6%87.6%的世界的世界医药市场份额；北美医药市场份额；北美47%47%；欧洲占；欧洲占30%30%、日本占、日本占10.6%10.6%。其余。其余12.4%12.4%的市的市场属于拉美场属于拉美4.2%4.2%及亚洲、非洲、大及亚洲、非洲、大洋洲和中东地区占洋洲和中东地区占8.2%8.2%。得益于严格的质量法规得益于严格的质量法规GMP GMP、研发投入等、研发投入等 一、一、GMPGMP制度的概述制度的概述 二几种二几种GMPGMP简介简介 (1)(1)美国的美国的GMP:GMP:美国的药品生产管理标准缩写为美国的药品生产管理标准缩写为cGMPcGMP。cGMPcGMP的制定原那么是的制定原那么是:通用性、灵活性、明通用性、灵活性、明确性。确性。GMPGMP于于19631963年首次公布年首次公布,1979,1979年公布修年公布修正，正，19871987年又公布了第三版年又公布了第三版cGMPcGMP。美国美国FDAFDA还公布了还公布了1010份有关份有关GMPGMP的文件的文件,其中有其中有3 3份强制性执行的份强制性执行的“条款条款,7,7份非强份非强制性执行的准那么。制性执行的准那么。清洁验证清洁验证 1.清洁验证组成局部清洁验证组成局部(1)产品产品;(2)设备设备;(3)生产过程生产过程;(4)清洁程序清洁程序;(5)如果使用清洁如果使用清洁剂剂,应包含清洁剂类型。应包含清洁剂类型。2.试验范围试验范围(1)化学品残留化学品残留;(2)清洁剂残清洁剂残留留;(3)微生物。微生物。3.可接受的限度可接受的限度(1)外观检查外观检查;(2)药理学药理学/毒理学标准毒理学标准;(3)浓度标准。浓度标准。4.取样及试验方法取样及试验方法(1)擦洗取样擦洗取样;(2)漂洗漂洗取样取样;(3)空白取样。空白取样。5.清洁验证过程清洁验证过程(1)典型事例处理典型事例处理;(2)最坏事例处理最坏事例处理;(3)统计处理统计处理;(4)生产和清洁流程。生产和清洁流程。6.方案方案(1)目标目标;(2)背景及假设背景及假设;(3)研究设计研究设计;(4)取样及实验方法取样及实验方法;(5)可可接受的限度接受的限度;(6)验证过程。验证过程。7.指导研究指导研究(1)研究协调者研究协调者;(2)生产及清洁操作者生产及清洁操作者;(3)质量保证质量保证;(4)取样取样及检验分析及检验分析;(5)统计员。统计员。8.数据分析及最终报告数据分析及最终报告(1)平均值平均值(M);(2)标准差标准差(SD);(3)最差结果与最差结果与平均值平均值;(4)外表积计算外