低分子肝素预防子痫前期的研究进展.pdf

基金项目：卫生部行业重大专项（）作者简介：李介岩，硕士，副主任医师。作者单位：，首都医科大学附属北京妇产医院，北京妇幼保健院产一科通讯作者：侯 磊，：低分子肝素预防子痫前期的研究进展李介岩综述 侯 磊审校 【关键词】低分子肝素；子痫前期；阿司匹林 【中国图书分类号】，目前，全球范围内子痫前期发病率高达 ，严重影响母儿健康。对于子痫前期的预防及治疗一直是产科研究的重点及热点。子痫前期的基础病理生理变化“两阶段理论”已得到业内广泛公认，第一阶段即是在妊娠早期滋养细胞侵袭受损，子宫螺旋动脉重铸不足，胎盘灌注不足，造成胎盘缺血缺氧释放胎盘细胞因子进入母体循环系统；第二阶段是胎盘细胞因子诱发全身炎症级联效应和血管内皮系统损伤，继而导致一系列子痫前期临床症状。近年来对子痫前期预防的突破性研究是小剂量阿司匹林（，）对子痫前期的预防作用，的作用机制主要是能够减轻胎盘细胞因子诱发的全身炎性反应，很多学术组织将阿司匹林预防子痫前期纳入其指南。还有一些研究将低分子肝素（，）应用到子痫前期防治的临床试验中，主要是因为子痫前期患者因血管内皮损伤、血小板激活、微血栓形成、抗凝因子缺乏等原因呈现高凝和易栓状态，具有抗炎、抗凝及免疫调节作用，。本研究整理了 预防子痫前期的研究进展。预防机制 血管内皮细胞吸收 后，组织纤维溶酶原激活因子释放增加，提高纤维蛋白溶解作用，抑制凝血因子而发挥抗凝作用，还可通过抑制凝血因子 的活性，进一步抑制凝血酶 的活性，起到抗凝血及抗血栓的效果。除此之外，离体研究还显示，可提高胚胎滋养细胞的存活率，通过促进滋养细胞分泌基质金属蛋白酶 及基质金属蛋白酶 增强细胞的侵袭性，促进胎盘血管的形成。肝素还能促进一些细胞因子如 的分泌，通过 减轻对于滋养细胞及内皮细胞的炎性反应，基础研究还显示使用及未使用肝素治疗的胎盘有不同的病理表现，包括蜕膜血管的纤维素样坏死及绒毛周围的纤维素样沉着的程度均有显著的差异。近 年来有不少学者关注 对子痫前期的预防及治疗作用。子痫前期患者血管内皮损伤导致血液呈高凝状态，全身炎症反应及免疫系统的失衡进一步加重凝血功能障碍，最终导致血管内凝血反应爆发式产生，临床表现为血小板减少、微血栓形成、微血栓性溶血等凝血功能异常，而且导致器官血液灌注下降，因此，针对性的改善重度子痫前期机体高凝状态将有可能预防或缓解病情进展，。应用方法 单独使用 叶丽燕等对 例子痫前期高危孕妇进行研究分为试验组（例）和对照组（例）。试验组孕妇从 周前开始每日使用 至 周，对照组无特殊处理。结果显示，试验组发生子痫前期 例，发病率为，显著低于对照组（，）。试验组终止妊娠周数也较对照组明显增加（）（）周，（），各组产后出血、胎盘早剥并发症无明显差异。提示子痫前期高危孕妇在孕期给予 能够降低子痫前期的发病率，且不增加产后出血风险。等在 年进行了包括了子痫前期病史及血管紧张素转化酶基因 型的孕妇的研究，排除了易栓症病史孕妇，结果显示，试验组（依诺肝素每天 皮下注射）子痫前期的发病率为（），较空白对照组显著下降（，）；试验组的早发型子痫前期发病率也较空白对照组显著下降（）胎儿生长受限发生率也明显降低（），研究的不足是样本量较小，且没有注册。因阿司匹林的预防作用已经很明确，因此，目前研究的热点更多的集中于 武警医学 年 月 第 卷 第 期 ，.，.，DOI:10.14010/ki.wjyx.2023.07.002 联合 是否优于单用。联合预防 等的研究比较了依诺肝素联合 与单用 对子痫前期的预防作用，共募集既往有子痫前期病史及胎盘早剥病史的早孕孕妇 例，试验组子痫前期发病率为 （），显著低于对照组（，），试验组子痫前期的相关并发症，如小于胎龄儿及死胎等的发病率也有显著下降。等的 研究对前次妊娠子痫前期、分娩小于胎龄儿病史的孕妇于孕 周开始使用（口服）和（依诺肝素 皮下注射）至 孕周分娩前，对照组仅口服，结果发现联合用药并不能降低子痫前期（，：）和小于胎龄儿（，：）的发生风险，同时不增加产前出血和胎盘早剥（，：）不良妊娠结局的发生。随后有大量学者关注于肝素在子痫前期应用的研究，却得出不同的结果，总体来讲，单中心的研究多显示联合用药优于单用，而多中心的结果提示联合用药并无获益。一项多中心研究（三个国家的五个中心）纳入了有子痫前期病史或小于胎龄儿分娩史的女性共 例，联合 组发病率，组为，研究未发现联合使用的益处。两组的小于胎龄儿发生率也没有差异（：，：）。最新的 年多中心的研究包括早孕子痫前期筛查显示高风险的孕妇、子痫前期病史或死胎及胎盘早剥病史的孕妇共 例，治疗开始于 周，使用的是依诺肝素，结果显示，联合 组发病率为（），而 组为（），无显著差异。子痫前期的高危因素有很多，研究结论的不一致可能与入组的亚型不一致有关，从一定角度上也提示了子痫前期是“多通路多机制”致病。联合用药时机对预防效果的影响多项研究表明，当治疗的开始时间妊娠 周时，可有效地预防子痫前期，但由于孕妇个体因素，许多孕妇入组时已超过 周，对于 周后开始使用 预防子痫前期效果报道不一，。等研究发现，在 剂量为 时，开始用药 周和 周子痫前期发病率未见明显差异。等研究发现，剂量 时，用药开始周数对疗效并无影响；但当剂量 时，用药开始周数 周时疗效优于 周疗效。但国内未见相关报道。张芳飞等招募有子痫前期发病高危因素孕妇 例，随机分为 组、与 联合治疗组（联合组）和空白对照组 组，每组 例。结果显示，单独使用或联合 均可降低高危孕妇子痫前期发病率，联合用药效果优于单用，联合用药组中，用药开始孕周 周的子痫前期发病率为（），用药开始孕周 周孕妇中发病率为（），提示用药孕周对预防效果并无显著影响。联合用药对不同亚型的预防效果比较整体预防作用荟萃分析属于循证医学证据级别较高的研究，对于联合用药的荟萃分析有很多。有些荟萃分析结果显示联合用药并没有更好的预防作用。等的荟萃分析研究纳入 年 项临床随机对照研究，纳入的孕妇包括子痫前期病史、胎盘早剥病史、小于胎龄儿病史、大于 周的死胎史，以及两次以上大于 周的稽留流产史的孕妇共 例，其中 为白种人，诊断为易栓症。研究中主要结局为胎盘相关的妊娠并发症包括早发型子痫前期、重度子痫前期、小于胎龄儿、胎盘早剥、死胎，研究显示，联合 组的子痫前期发病率无统计学差异，但并发症发病率为，低于单用 组（），不过该差异无统计学意义（）。多项荟萃分析显示，联合用药能取得好的预防效果。孙卓等的荟萃研究共纳入标准的随机对照临床研究 篇，包括 篇国外文献及 篇国内文献，结果显示：与单独使用 相比，联合 可降低子痫前期发生率（，：，），提高活产率（，：，）。两组小于孕龄儿、早产、胎盘早剥、产后出血及早发型子痫前期的发生率差异无统计学意义。与预期不同的是，联合用药可降低抗磷脂抗体阴性组子痫前期发生率（：，：，），对于抗磷脂抗体阳性孕妇，联合使用的预防作用差异无统计学意义。和 发表于 年的荟萃分析包括 例孕妇，结果显示，加用 可显著改善早发子痫前期的发病情况及围产儿结局，子痫前期发病率（，：，）及小于胎龄儿发病率（，：武警医学 年 月 第 卷 第 期 ，.，.，）显著下降。孕周长度（，：，）及新生儿体重（，：，）也有显著改善。最新 等的荟萃分析包括了 例研究，共 例孕妇，联合用药组 例，单用 组 例，结果显示，联合用药组的子痫前期发病率（：，：，）、小于胎龄儿发病率（，：，：，）、死胎及围产儿死亡率（：，：，）及妊娠期高血压发病率（：，：，）均有改善。由上述的荟萃分析看出，越来越多的研究认为，联合用药能更好地预防子痫前期发生，改善妊娠结局和预后。对早发型的预防作用子痫前期根据其发病时间分为早发型及晚发型，早发型子痫前期是指于 周前分娩的子痫前期，具有发病早、病情重，对母儿健康影响较大的特点，。等对有早发型重度子痫前期病史孕妇进行了临床随机对照实验，试验组 例在 周前开始使用 联合，对照组 例仅使用，结果显示，两组的早发子痫前期发病率并无显著性差异。试验组发病率为（），对照组的发病率为（，）。还有一项临床试验纳入早发型重度子痫前期既往史病例共 例，也得到了相同的结论，联合 组发病率为，而 组高达，说明发病率虽然有所升高，但是无统计学差异。但也有研究发现，联合用药可能有更好的预防作用，等的 研究对既往有早发型子痫前期病史和分娩过小于胎龄儿孕妇以及非抗磷脂综合征的遗传性血栓性疾病患者，分别采用 联合（每日 口服达肝素钠每日 皮下注射）和单用，发现 联合 可以降低早发型子痫前期（孕周）的发病率危险差（），：，。赵先兰等研究纳入早发型子痫前期病史的早孕单胎孕妇 例，结果显示，联合用药组早发型子痫前期、子痫前期、严重并发症的发生率均显著小于单用 组。对合并抗磷脂综合征孕妇的预防作用抗磷脂综合征是与产科密切的自身免疫病，同样也是子痫前期发病的高危人群，一项荟萃分析包括 项研究，共 例抗磷脂综合征孕妇，研究包括孕期单用、联合，及、联合丙种球蛋白，、丙种球蛋白及泼尼松联合，结果显示，单用 的早产率（，：）及新生儿体重（，：）均劣于 联合 组，。对合并肾脏疾病孕妇的预防作用既往有肾脏疾病的孕妇是子痫前期发病的高危人群，有 项针对此亚型的研究包括 例孕妇，研究显示，联合 组的子痫前期发生率（）显著低于空白对照组（）及单用 组（），联合用药组的围产儿死亡率（）也显著低于空白对照组（）及单用 组（）。重度子痫前期患者常伴有蛋白尿的症状，原因是胎盘可产生高于正常水平的肝素酶，肝素酶可分解肾脏血管基底膜，导致基底膜破坏，产生蛋白尿。可与肝素酶结合，从而减少肝素酶对血管基底膜的损伤，保护肾功能；另外，可增加肾小球内皮细胞表面的负电荷，降低肾小球的通透性，发挥肾脏保护作用。对合并因子突变孕妇的预防作用因子突变是引起深静脉血栓的常见遗传性疾病，针对有因子突变的子痫前期病史孕妇的一项研究包括了 例反复性自然流程病史孕妇，其中因子纯合及杂合突变 例，从孕 周开始加入干预手段，组每日口服 ，组除口服 外，每天使用依诺肝素 ，组每天仅使用依诺肝素。结果显示 组的流产率及活产率无显著性差异，组及 组的子痫前期发病率显著低于 组。不仅作为抗凝药物应用于子痫前期的预防，它还可抑制子痫前期孕妇内皮细胞与白细胞的黏附，抑制补体活化，从而抑制炎症，除此之外还有保护血管内皮等药理作用。现有数据尚不支持在低剂量阿司匹林的基础上使用 进行子痫前期的预防性治疗，尚需开展更多研究来评估预防的效果及细节，如 治疗方案的差异（剂量、治疗的开始和持续时间，以及联合治疗）。但是可以看到，对于经过选择的亚组患者，进行充分的个体评估后可考虑使用。【参考文献】，武警医学 年 月 第 卷 第 期 ，.，.，（）：，（）：，：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：？，（）：叶丽燕，范徐妃，郑秀娟低分子肝素预防子痫前期的效果中国妇幼保健，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：张芳飞，郑秀娟，范徐妃，等 小剂量阿司匹林或联合低分子肝素预防子痫前期效果评价 浙江医学，（）：，：武警医学 年 月 第 卷 第 期 ，.，.，（）：孙 卓，石敏，李天爽，等小剂量阿司匹林联合肝素预防子痫前期疗效的 分析实用妇产科杂志，（）：，：，：陈卫红，杨楷复方丹参注射液联合低分子肝素对早发型重度子痫前期孕妇心肾功能的影响及作用机制中国计划生育学杂志，（）：李 霞，杨玉秀，李曼，等低分子肝素对早发子痫前期妊娠结局影响的 分析实用妇产科杂志，（）：，（）：，：，（）：，：，：赵先兰，徐艳霞，周艳，等应用低分子肝素对早发型子痫前期患者再次妊娠结局的影响实用妇产科杂志，（）：，：，：，：？，（）：，（）：，：，（）：，？，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿 修回）（责任编辑 武建虎）武警医学 年 月 第 卷 第 期 ，.，.，