代谢相关脂肪性肝病微循环障碍与微血管系统的相关性.pdf

?：代谢相关脂肪性肝病微循环障碍与微血管系统的相关性李 安 琪，赵 玉 强，赵 佩 然，王锐，杨婧黑 龙 江 中 医 药 大 学 基 础 医 学 院，哈 尔 滨通 信 作 者：杨 婧，（：）摘 要：代谢相关脂肪性肝病（）被认为是一种多系统疾病，可导致多种肝外并发症，其中心血管疾病（）是 患者最常见的死亡原因。与其并发症有许多共同的代谢危险因素，通过炎症、内皮功能障碍、氧化应激、胰岛素抵抗和脂质代谢异常等机制，增加糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、静脉血栓形成等的易感性，与 的病理之间存在复杂的相互作用，促进彼此的发生。在 进展过程中，肝脏微血管的各个部分都可能发生变化，导致肝脏微循环障碍，肝内微血管紊乱和微循环功能障碍是肝外并发症发展的关键，但 仍未像其他传统风险因素一样被重视。深入了解 中微血管系统病理改变与微循环障碍之间的联系，有助于 肝外并发症的机制研究和治疗，更重要的是让 患者更加重视肝脏以外的保健治疗。关 键 词：代谢相关脂肪性肝病；微血管；微循环基 金 项 目：黑龙江省青年科学技术专项资金项目（），（，）：，（：）：（），（），：；：（）李 安 琪，等代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 微 循 环 障 碍 与 微 血 管 系 统 的 相 关 性 代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病（，）是 一 种 由 多 系 统 代 谢 功 能 紊 乱引 起 肝 脏 慢 性 损 害 的 疾 病，包 括 从 肝 脏 脂 肪 变 性 到 更严 重 的 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎（）、肝 纤 维 化、肝 硬化 和 肝 细 胞 癌 等 一 系 列 疾 病。的 曾 用 名 为非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病（），但 有 研 究报 道，肥胖 症、型 糖 尿 病、高 血 压、血 脂 异 常、代 谢 综 合 征 等 导致 的 代 谢 功 能 障 碍 与发 展 的 复 杂 机 制 密 切 相关。因 此，为 了 不 再 需 要 排 除 大 量 饮 酒 或 其 他 慢 性 肝病 的 诊 断，同 时 更 加 强 调 代 谢 功 能 障 碍 在 其 中 的 作用，一 个 国 际 专 家 小 组于年 建 议 将更名 为。有 研 究发 现 胆 道 损 伤 也 会 促 进 肝 纤 维 化 进 展，可 以 通 过和的 免 疫 染 色 观 察 胆 道 损 伤。在发 展 为 肝 硬 化 后，的 某 些 组 织 学 特 征（如肝 脂 肪 变 性 和 气 球 样 变 性）可 能 会 退 化 甚 至 消 失，这被 称 为“耗 竭 型（）”。是 一 种 多 因 素 疾 病，与 遗 传、环 境、代 谢和 应 激 因 素 相 关，甚 至 影 响 肝 外 器 官 和 调 节 途 径。目 前发 病 机 制 尚 未 阐 明，“二 次 打 击”假 说 曾被 广 为 接 受，近 些 年 在 此 基 础 上 又 提 出 了“多 重 打 击”学 说，包 括 胰 岛 素 抵 抗、脂 肪 组 织 分 泌 的 激 素、营 养 因素、肠 道 微 生 物 群、自 噬 及 表 观 遗 传 因 素 等。值 得 注 意 的 是，肝 内 血 管 改 变 似 乎 在发病 过 程 中 起 着 重 要 作 用。本 文 就 肝 脏 微 循 环 系 统、中 血 管 结 构 完 整 的 微 循 环 障 碍 以 及 肝 血 窦 的微 循 环 障 碍 的 研 究 进 展 进 行 综 述，着 重 分 析 了 肝 脏 微血 管 系 统 的 病 理 改 变 在的 发 展 中 起 重 要 作 用的 方 式，最 后 讨 论 了 在进 展 中 发 生 的 这 些 变化 是 如 何 与的 病 理 特 征 相 一 致 并 可 能 有 助 于其 发 展。故 推 测，探 明 肝 脏 微 循 环 变 化 可 为的 病 理 生 物 学 提 供 新 见 解，优 化 无 创 诊 断 帮 助 识 别 高危 人 群 及 早 期患 者，为的 基 础 研 究 和临 床 治 疗 提 供 相 关 的 参 考。肝 脏 微 循 环 系 统肝 脏 具 有 特 殊 的 血 液 微 循 环，血 液 从 肝 动 脉 和 门静 脉 的 末 端 分 支 进 入 肝 小 叶，流 经 错 综 复 杂 的 肝 窦 网络，从 位 于 小 叶 中 心 的 中 央 静 脉 流 出，最 后 汇 合 到 达肝 静 脉。肝 窦 构 成 肝 脏 的 微 循 环 床，它 高 度 特 化 以 促进 所 有 肝 功 能。完 整 的 肝 脏 微 循 环 保 证 了 血 液 和 肝组 织 之 间 气 体、营 养 物 质 和 代 谢 物 的 正 常 交 换。肝 脏 内 主 要 有 两 种 不 同 的 微 血 管 结 构：一 种 是 具有 完 整 的 血 管 结 构，由 连 续 的 血 管 内 皮 细 胞 排 列 在 基底 膜 管 腔 构 成，如 门 静 脉 血 管；另 一 种 结 构 被 称 为 肝血 窦，它 是 由 不 连 续 的 血 窦 内 皮 细 胞 构 成，内 皮 细 胞上 有 很 多 窗 孔，肝 血 窦 的 特 殊 结 构 有 利 于 肝 脏 内 营 养供 应 和 代 谢 产 物 清 除。肝 脏 内 的 门 静 脉 和 肝 动 脉是 向 肝 脏 提 供 血 液 的 两 个 主 要 血 管 系 统，这 两 条 血 管都 在 肝 门 处 进 入 肝 脏，并 伴 有 肝 胆 管、淋 巴 管 和 神 经。肝 脏 微 血 管 亚 单 位 的 所 有 血 管 部 分 都 是 潜 在 的 肝 窦血 流 调 节 部 位。除 了 传 入 和 传 出 血 管 及 其 分 支 中 的平 滑 肌 细 胞 外，肝 窦 内 的 肝 星 状 细 胞（）、肝 窦 内皮 细 胞（）和细 胞 也 都 参 与 了 通 过 肝 窦 的血 流 调 节。与 胆 汁 淤 积 性 肝 炎 和 慢 性 病 毒 性 肝 炎 不 同，纤 维 化 起 始 于 中 央 静 脉 区 而 非 门 静 脉 区。随 着纤 维 化 继 续 进 展，纤 维 网 络 增 厚，然 后 是 门 静 脉 周 围纤 维 化，胶 原 纤 维 包 裹 门 静 脉 周 围 的 肝 细 胞，接 着 是桥 接 纤 维 化，从 门 静 脉 区 到 邻 近 的 末 端 肝 小 静 脉，沿着 中 央 静 脉 区 纤 维 性 连 接，最 后 甚 至 发 生 肝 硬 化，此时 常 规 染 色 便 可 观 察 到。血 管 结 构 完 整 的 微 血 管 障 碍 门 静 脉与 其 他 慢 性 肝 脏 疾 病 相 比，发生 门 静 脉 高 压（）相 关 失 代 偿 的 风 险 更 大。背 景 下的 产 生 机 制 可 能 是 脂 肪 变 性 和 气球 样 变 导 致 肝 脏 微 循 环 障 碍或 肝 硬 化 中 肝 窦 结 构严 重 扭 曲 导 致 的 肝 内 血 管 阻 力（）增 加，这 是 在中 特 有 的 结 构 和 动 态 变 化。另 外，的 肠肝 轴 机 制 揭 示 肝 脏 和 肠 道 微 生 物 之 间通 过 门 静 脉 产 生 密 切 的 双 向 作 用，也 通 过肠肝 轴 导 致 内 脏 血 管 扩 张 和 病 理 性 血 管 新 生。临 床 证 据表 明，和患 者 的 门 静 脉 压可 能 在 发 生 严 重 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 之 前 就 轻 微 升 高，这 可 能 是 宿 主微 生 物 群 相 互 作 用 受 损 所 导 致的。新 兴 的 肝 窦 稳 态 的 观 察 研 究 将 门 静 脉 高 压 的物 理 流 变 学 与的 病 理 生 理 学 联 系 起 来，揭 示了早 期 机 械 转 导 的 分 子 机 制：机 械 小 体 将 细胞 外 物 理 信 号 与 细 胞 骨 架 和 细 胞 核 关 联，脂 滴 积聚 和 核 转 位 与 培 养 的 肝 细 胞 中信 号 通 路 下 游效 应 因 子的 激 活 相 关。等研 究 发 现，游 离 胆 固 醇 和 氧 化 低 密 度 脂蛋 白（）的 积 累 与的 门 静 脉 慢 性 炎 症 和纤 维 化 之 间 存 在 直 接 联 系，并 强 调 在 解 决与相 关 的 血 管 损 伤 时，应 该 针 对 门 静 脉 而 不 是 肝临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，动 脉 粥 样 硬 化。与 普 通 人 群 相 比，晚 期患 者 门 静 脉 系 统和 全 身 循 环 中 静 脉 血 栓 形 成 的 风 险 增 加。伴 随 肝 硬 化 已 被 确 定 为 门 静 脉 血 栓 形 成（）的 独立 危 险 因 素 和 最 可 靠 的 预 测 因 素。在 非 肝 硬 化患 者 中，中 心 性 肥 胖 和 瘦 素脂 联 素 比 值 增 加与的 发 展 独 立 相 关，是 参 与多 因 素 发 病 机制 的 危 险 因 素。然 而，有 些 非 肝 硬 化 同 时 被 诊 断为和或的 患 者 没 有 出 现 门 静 脉 高 压，为了 填 补 这 一 诊 断 空 白，门 静 脉 肝 窦 血 管 病这 一 概念 应 运 而 生。目 前 正 在 （欧 洲 罕 见肝 病 参 考 网 络）的 协 调 平 台 收 集 门 静 脉 肝 窦 血 管 病 患者 的 数 据，用 于 更 好 地 阐 明 这 种 疾 病 的 自 然 历 史 及 其影 响。肝 动 脉肝 动 脉 的 血 液 仅 有 一 小 部 分 直 接 进 入血 窦，大 部 分 经 过 各 种 通 路 流 经 门 静 脉 后 再 进 入 肝 血窦。小 叶 间 动 脉 及 其 分 支 在 神 经 尤 其 是 肾 上 腺 素 能 神经 作 用 下 可 收 缩。在 动 脉 分 叉 处，终 末 微 动 脉 与 血 窦 连接 处，肝 动 脉门 静 脉 吻 合 支 等 均 有 分 支。这 些 分 支 血管 运 动 时 对 血 窦 的 血 流 及 压 力 起 主 要 调 节 作 用。肝 活 检 正 确 分 类 至 关 重 要，并 且 依 赖 于 对肝 脏 结 构 的 正 确 定 位。在 对患 者 肝 活 检 的 回顾 中 发 现 中 央 瘢 痕 区 域 的 动 脉 和 微 血 管 在患者 中 很 常 见，尤 其 是 在 纤 维 化 的 晚 期，这 些 动 脉 可 能 是局 部 缺 血 相 关 的 微 血 管 在 形 成 过 程 中 产 生 的。肝 小 叶内 孤 立 的 动 脉 在 结 构 正 常 的 肝 脏 中 可 见，通 常 被 认 为 源于 门 静 脉 区 肝 动 脉。然 而，随 着纤 维 化 的 进 展，它 们 可 能 会 作 为 这 些 疤 痕 区 血 管 结 构 重 塑 的 一 部 分 而分 支、生 长。通 过 组 织 学 检 查 可 以 确 定 导 管 结 构 和 动 脉是 否 嵌 入 正 常 汇 管 区 的 胶 原弹 性 组 织 中。糖 尿 病 的 一 种 公 认 的 肝 脏 表 现 就 是，但 糖尿 病 的 微 血 管 并 发 症 在 肝 脏 中 没 有 被 很 好 地 识 别 和系 统 地 描 述。所 谓 的 糖 尿 病 性 肝 硬 化 其 实 是 肝 小 动脉 玻 璃 样 小 动 脉 硬 化，这 与 肝 脏 微 血 管 病 变 一 致。其特 征 是 肝 小 动 脉 壁 玻 璃 样 增 厚，并 伴 有 肝 窦 纤 维 化、中 心 周 围 纤 维 化 和 门 静 脉 管 束 玻 璃 样 外 观。有 证据表 明，肝 动 脉 硬 化 可 能 导 致 胆 道 损 伤，在 肝 活 检中 识 别 这 些 变 化 很 重 要。这 种 肝 脏 微 血 管 病 的 临 床意 义 及 其 与 胆 道 损 伤 的 关 系 需 要 进 一 步 研 究。中 央 小 静 脉 和 小 叶 下 肝 静 脉中 央 静 脉 是 位 于肝 小 叶 中 心 的 肝 静 脉，是 肝 静 脉 的 终 末 支，肝 血 窦 可开 口 于 中 央 静 脉，小 叶 下 肝 静 脉 汇 集 进 入 下 腔 静 脉。中 央 静 脉 纤 维 化 的 特 征 是 静 脉 边 缘 增 厚。沉 积 在 中央 静 脉 中 的 纤 维 化 组 织 可 能 像“静 脉 纤 维 坝”一 样，使开 口 消 失 于 静 脉 中，导 致 门 静 脉 高 压。在 一 项 研究中，饮 食 诱 导 肥 胖 的小 鼠 的 中 央 静 脉 区肝 窦 数 目 和 肝 窦 灌 注 率 以 及 小 叶 下 肝 静 脉 的 红 细 胞流 速 降 低。该 研 究 还 显 示 饮 食 诱 导 肥 胖 小 鼠 的 中 心静 脉 和 小 叶 下 肝 静 脉 的 贴 壁 白 细 胞 数 量 显 著 增 加。而 慢 性 炎 症 被 认 为 是进 展 的 驱 动 力，白 细 胞向 静 脉 壁 募 集 在 炎 症 反 应 中 起 着 关 键 作 用。肝 血 窦肝 脏 中 的 两 种 主 要 的 细 胞 类 型 为 实 质 细 胞 和 非实 质 细 胞。肝 细 胞（）是 实 质 细 胞，为 肝 脏 的 主 要成 分。非 实 质 细 胞 包 括 肝 窦 内 皮 细 胞（）、细 胞、。上 述 细 胞 以 及 细 胞 外 基 质 构 成 了肝 血 窦 微 循 环 网 络。肝 脏 的 一 些 重 要 功 能 主 要 依 赖于 上 述 成 分 之 间 的 动 态 交 流。从 组 织 细 胞 层 面 来 看，肝 窦 动 态 平 衡 的 改 变 是发 展 的 重 要 因 素。中 脂 质 积 聚 以 及 窦 周隙 狭 窄、窦 腔 内 胶 原 蛋 白 沉 积 导 致 肝 窦 血 流 受 损 是发 展 过 程 中 造 成 肝 损 伤 的 两 个 重 要 因 素。肝细 胞 气 球 样 变 是脂 毒 性 的 主 要 形 态 表 现，反 映出 肝 细 胞 的 细 胞 骨 架 被 破 坏。最 近 对 人 类中肝 脏 脂 肪 变 性 的 研 究发 现，肝 窦 阻 塞 的 另 一 种 机制 是 单 细 胞 脂 肪 坏 死，在 这 个 过 程 中，脂 肪 从 死 亡 的肝 细 胞 中 挤 出，导 致 在 肝 窦 通 道 内 形 成 脂 质 栓 子。经 过 近 年 来 的 深 入 研 究，人 们 认 识 到 细 胞 不 仅 通过 直 接 接 触 和 可 溶 性 因 子 进 行 通 信，还 通 过 膜 衍 生 的纳 米 级 囊 泡，即 细 胞 外 囊 泡（）进 行 通 信。在的 发 展 过 程 中，来 自 受 损的诱 导 炎 症、纤 维 化 和 血 管 生 成 的 发 生。等第 一 个 证明 了 脂 肪 变 性 肝 细 胞 能 够 通 过的 释 放 促 进 内 皮 炎症。等揭 示 了 肝 脏 在中 的生 物 学 效 应，来 源 于 肝 细 胞的 在 促炎 巨 噬 细 胞 的 激 活 中 至 关 重 要，并 通 过 调 节 信 号 传 导 参 与进 展。作 为 肝 脏 微 环 境 的 守 门 人，因 其 独 特 的 结构 和 位 置 而 具 有 多 种 功 能。在的 进 展 过 程中，获 得 了 促 炎 表 型，脂 肪 毒 性、脂 肪 因 子、炎 症和 肠 道 微 生 物 群 衍 生 产 物 刺 激去 分 化，驱 动毛 细 血 管 化 和 功 能 障 碍。功 能 障 碍 可 发生 在的 早 期 阶 段。和之 间 的 相 互作 用 在 肝 纤 维 化 的 发 生 和 发 展 中 起 着 重 要 作 用。产 生 的 白 细 胞 衍 生 趋 化 因 子（）与表 达李 安 琪，等代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 微 循 环 障 碍 与 微 血 管 系 统 的 相 关 性的结 合 参 与 了 肝 纤 维 化 的 进 程，的 过 表 达会 促 进 肝 窦 毛 细 血 管 化 并 加 重 纤 维 化。而的 毛 细 血 管 化 会 加 重 肝 细 胞 脂 肪 变 性。更 多 研究发 现，在 纤 维 化 过 程 中 获 得 了 增 强 的 免 疫原 性，导 致 炎 症 微 环 境 加 剧，肝 内 免 疫 功 能 改 变。动物 和 人 类 研 究表 明和 动 脉 粥 样 硬 化 之 间相 互 关 系 紧 密，其 中 一 种 疾 病 的 存 在 会 增 加 另 一 种 疾病 的 风 险，最 重 要 的 是，会 导 致 血 管 内 皮 功 能障 碍 和 动 脉 粥 样 硬 化 的 风 险 增 加，这 与 代 谢 综 合 征 及其 他 表 现 无 关。常 见 的 发 病 机 制 如 胰 岛 素 抵抗、氧 化 应 激 和 高 脂 血 症 等 可 能 与和 动 脉 粥样 硬 化 的 进 展 有 关，其 中是 关 键 因 素。肝 的 淋 巴 管、胆 管 和 神 经 淋 巴 管肝 脏 淋 巴 系 统 的 主 要 功 能 是 收 集 间 质液 体（淋 巴），并 通 过 毛 细 淋 巴 管 将 其 排 入 淋 巴 结，最终 使 其 返 回 体 循 环。淋 巴 管 被 单 层 淋 巴 管 内 皮 细 胞（）覆 盖，没 有 平 滑 肌 细 胞，缺 乏 连 续 的 基 底 膜，这 些 结 构 形 成 了 高 渗 透 性 的 纽 扣 状 连 接，免 疫 细胞 或 大 分 子 通 过 可 渗 透 的 纽 扣 状 连 接 进 行 运 输。包括在 内 的 慢 性 肝 病 患 者 中，在 纤 维 化 和 免 疫 细胞 浸 润 区 观 察 到 淋 巴 管 密 度 增 加。等证 明 了 淋 巴 上 皮 细 胞 特 性 和 功 能 的 改 变 可 能 导 致的 发 生。与 炎 症 介 质 的 表 达 增 加 有 关，在 炎 症 条 件 下 产 生 的损 害 了 淋 巴 上 皮 细 胞 的识 别 功 能，中 扩 张 的 淋 巴 管 系 统 的 渗 透 性 降低。在 一 个 体 外 系 统 中 发 现 在条 件 下 通 透性 降 低 的 是 淋 巴 管 而 非。而 之 前 的 研 究已 经 证 明，恢 复 淋 巴 引 流 可 以 减 少小 鼠 模 型 中的 炎 症。胆 管的 病 理 研 究 大 多 集 中 在 肝 细 胞和 其 他 炎 性 细 胞，但 新 的 证 据表 明，胆 管 内 壁 上 皮细 胞（即 胆 管 细 胞）的 损 伤 也 会 促 进 疾 病 的 进 展。而且 伴 有 胆 汁 淤 积 的患 者 比 一 般 患 者 具 有 更 严重 的 组 织 学 损 伤，如 胆 管 炎、晚 期 纤 维 化 和 肝 硬 化。很 明 显，胆 道 疾 病 和之 间 存 在 联 系，因 此 了 解情 况 下 胆 管 形 态 的 变 化 对 于 确 定 患 者 预 后 十分 重 要。患 者 胆 小 管 数 量 增 加，这 些 胆 小 管 显示 衰 老 标 志 物 和标 志 物 基 序 趋 化 因 子 配体（）的 表 达 增 加，这 可 能 与的 激 活 有 关。胆 管 细 胞 衰 老 作 为 胆 管 疾 病 的 关 键 参 与 者 在激活 和 纤 维 化 形 成 中 发 挥 重 要 作 用。和的 组 织 学 特 征 是 肝 细 胞 胞 浆 内 积 累 的 脂 滴。最 近 的一 项 研 究认 为 胆 管 内 的 脂 肪 堆 积 可 以 作 为 代 谢 损伤 的 另 一 个 靶 点。等发 现 （也 称 为 水 解 酶 结 构 域），是 脂 肪 甘 油 三 醛 脂 酶 的 共 激 活物，作 用 于 细 胞 质 中 的 脂 滴，由 胆 管 细 胞 表 达。该 研究 认 为“胆 汁 脂 肪 变 性”可 能 代 表 了 进 行 性 纤 维 化 的的 一 个 显 著 特 征。肝 脏 交 感 神 经在 人 类 肝 脏 中，交 感 神 经 纤 维延 伸 至 肝 小 叶，而 副 交 感 神 经 仅 分 布 在 门 静 脉。大 多数 情 况 下，肝 内 神 经 纤 维 围 绕 着 肝 动 脉、门 静 脉 和 胆管。然 而，肝 脏 交 感 神 经 系 统 在中 的 参 与 程度 尚 不 清 楚，在 人 和 实 验 动 物 模 型 中，也 缺 乏 对早 期 肝 脏 神 经 支 配 的 全 面 研 究。等证 明中 的 交 感 神 经 活 动 失 调 导 致 微 血管 功 能 障 碍，提 示 神 经 血 管 控 制 失 调 是 有 肝 纤 维 化 风险 的患 者 微 血 管 功 能 障 碍 的 基 础。等应 用 体 积 免 疫 显 像 和 各 种 生 化 方 法 来探 索不 同 阶 段 肝 脏 神 经 支 配 的 完 整 性，观 察到交 感 神 经 出 现 紊 乱，在 严 重小 鼠 中出 现 同 样 的 分 支 严 重 退 化，这 揭 示 了中 肝 脏交 感 神 经 支 配 的 紊 乱 和 变 性，人 类 脂 肪 肝 表 现 出 类 似的 交 感 神 经 变 性 特 征，与的 严 重 程 度 相 关。等在 高 脂 饮 食 诱 导 的 肝 脏 脂 肪 变 性 的 小 鼠 模型 中 验 证 了 慢 性 肝 脏 交 感 神 经 活 动 过 度 活 跃 介 导 了肝 脂 肪 变 性 的 假 设，说 明 了 肝 脏 交 感 神 经 输 入 到 肝 脏肝 脂 肪 变 性 的 关 键 因 素。更 重 要 的 是，他 们 发 现 通 过药 物 或 基 于 酚 降 低 肝 脏 交 感 神 经 活 动 能 够 减 少 高 脂饮 食 喂 养 期 间 的 肝 脏 脂 肪 变 性，这 表 明 肝 脏 交 感 神 经去 神 经 支 配 逆 转 肥 胖 诱 发 的 肝 脂 肪 变 性 可 能 是 治 疗的 一 种 新 方 法。有 研 究证 实 了的肝 脏 表 现（如 肝 纤 维 化 和 肝 脂 肪）通 过 神 经 血 管 控 制失 调 与 微 血 管 血 流 动 力 学。成 人 微 血 管 网 络功 能 发 生 改 变，提 示 严 重 肝 纤 维 化 风 险 个 体 神 经 血 管控 制 失 调 的 机 制 作 用。与 心 血 管 疾 病的 临 床 负 担 远 远 超 出 肝 损 伤 的 直 接 后果。事 实 上，与 动 脉 粥 样 硬 化、冠 心 病、动 脉壁 硬 度 增 加、心 脏 收 缩 和 舒 张 功 能 障 碍 及 心 律 失 常 以及 心 外 膜 脂 肪 组 织 增 加 有 关。有 研 究描 述 了 动 脉粥 样 硬 化 血 栓 形 成 和 静 脉 血 栓 栓 塞 这 两 种 病 理 生 理学 和 危 险 因 素 都 相 似 的 疾 病 与之 间 的 关 联。患 者 患 心 血 管 疾 病（）的 风 险 更 高，也 是患 者 死 亡 的 主 要 原 因。患 者 更临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，容 易 发 生 冠 状 动 脉 微 血 管 功 能 障 碍（）、冠 状 动 脉微 血 管 循 环 完 整 性 受 损、冠 状 动 脉 血 流 储 备 异 常。到目 前 为 止，期 间的 原 因 尚 不 明 确，且 很少 有 研 究 开 发的 诊 断 生 物 标 志 物 和 改 善 冠 状 动脉 微 循 环 功 能 的 治 疗 干 预 措 施。因 此，开 展诱 导 冠 状 动 脉 并 发 症 的 机 制 研 究 具 有 重 要 意 义。近期，等在 脂 肪 变 性 肝 细 胞 中 发 现 了 一 种 新 型（），它 是 一 种 重 要 的 生 物 活 性 肝病 毒 载 体 并 且 是 肝 脏中 表 达 最 显 著 的。作者 通 过 大 量 结 论 表 明 在期 间，冠 状 动 脉 微 血管 发 生 内 皮 细 胞 的 高 通 透 性。肝 内 脂 质 水 平 的 增 强可 诱 导 富 含 的 肝 脏 外 泌 体 的 分 泌，通过 调 节组 织 蛋 白 酶 炎 症 小 体 信 号通 路，促 进 微 血 管 内 皮 细 胞 的 高 通 透 性。此 外，脂 肪变 性 肝 细 胞 是 含 有 外 泌 体 的 一 个 重 要来 源，而 对 的 基 因 抑 制 可 以 改 善 微 血管 内 皮 屏 障 的 完 整 性。本 研 究 为 肝 脏心 脏 间 器 官交 流 的 具 体 机 制 带 来 了 新 的 见 解，并 证 实 有 潜 力 成 为 冠 脉 微 血 管 损 伤 的 疾 病 标 志 物 和治 疗 靶 点。对与 这 些 肝 外 并 发 症 之 间 的 病 理 生 理 学联 系 的 进 一 步 了 解，不 仅 有 助 于 为 这 种 肝 病 本 身 开 发新 的 药 物 治 疗 方 法，而 且 还 可 能 有 助 于 减 少 这 些 非 常常 见 的 非 传 染 性 疾 病 的 全 球 负 担，因 为 这 些 疾 病 与有 着“共 同 的 土 壤”。小 结过 去 的 研 究 通 过 揭 示 肝 脏 微 循 环 在 疾 病 进 展、恶化 和 治 疗 中 的 关 键 作 用，改 变 了 大 家 对的 认识。比 如 当 仅 观 察 到 单 纯 脂 肪 变 性 时 就 会 发 生 显 著的 微 血 管 变 化。目 前 发 现 的微 血 管 异 常 是 通过 活 体 显 微 镜 观 察 到 的，包 括：通 过 肝 窦 的 血 流 显 著减 少，血 窦 和 窦 后 小 静 脉 中 白 细 胞 的 滚 动 与 黏 附 明 显增 加。目 前 对发 病 机 制 的 理 解、诊 断 工 具 的 开发 以 及 该 疾 病 治 疗 靶 点 的 确 定 都 取 得 了 很 大 进 展。然 而，在 与相 关 的 高 度 多 样 化 的 临 床 结 果 的背 景 下，准 确 预 测 个 体 患 病 风 险 仍 然 是 当 前 肝 病 学 面临 的 巨 大 挑 战 之 一。值 得 注 意 的 是，肝 内 血 管 改 变 似乎 对的 发 病 过 程 有 很 大 贡 献。重 要 的 是，这些 过 程 是 无 法 由 单 一 细 胞 的 作 用 实 现 的，肝 脏 内 微 血管 系 统 交 互 作 用 形 成 了 一 个 复 杂 的 交 联 网 络 和 反 馈体 系。深 入 探 索 微 血 管 系 统 在微 循 环 中 的 独特 作 用，对 阐 明机 制 和 发 现 治 疗 新 靶 点 具 有重 要 意 义。例 如，血 管 内 皮 细 胞 可 以 成 为 开 发及 其 并 存新 治 疗 策 略 的“黄 金 靶 点”。利 益 冲 突 声 明：本 文 不 存 在 任 何 利 益 冲 突。作 者 贡 献 声 明：李 安 琪 负 责 课 题 设 计，资 料 分 析，撰 写论 文；王 锐 负 责 修 改 论 文；赵 玉 强、赵 佩 然 参 与 收 集 及分 析 文 献 资 料；杨 婧 负 责 拟 定 写 作 思 路，指 导 撰 写 文章 并 最 后 定 稿。参 考 文 献：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，李 安 琪，等代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 微 循 环 障 碍 与 微 血 管 系 统 的 相 关 性 ，（）：，：?，（）：，（）：，：，（）：，（）：，?，（）：?，（）：，（）：，（）：，（），：，（）：，：，（）：，：（），：，：，（）：（），（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：?，：，（）：，（）：，临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（），：，（）：，（）：，（），：？，（）：，（）：收 稿 日 期：；录 用 日 期：本 文 编 辑：林姣引 证 本 文：，（）：李安琪，赵玉强，赵佩然，等 代谢相关脂肪性肝病微循环障碍与微血管系统的相关性 临床肝胆病杂志，（）：李 安 琪，等代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 微 循 环 障 碍 与 微 血 管 系 统 的 相 关 性