代谢相关脂肪性肝病发生脂肪性肝炎的无创诊断模型构建及分析.pdf

?：代谢相关脂肪性肝病发生脂肪性肝炎的无创诊断模型构建及分析陈 智 恒，高 博 文，桂蓓，施 梅 姐，萧 焕 明，谢 玉 宝，黎胜，池 晓 玲，广 州 中 医 药 大 学 第 二 临 床 医 学 院，广 州；广 东 省 中 医 院 肝 病 科，广 州；广 州 中 医 药大 学 第 二 附 属 医 院，广 州；省 部 共 建 中 医 湿 证 国 家 重 点 实 验 室（广 州 中 医 药 大 学 第 二 附 属 医院），广 州通 信 作 者：池 晓 玲，（：）摘 要：目 的 通过临床一般资料、血清学指标及肝脏弹性成像无创检查手段，基于 及 回归建立代谢相关脂肪性肝病（）发生脂肪性肝炎的诊断模型，并评估该模型的诊断价值。方 法纳入 年 月 年 月于广东省中医院诊断为 且完善肝病理活检的患者为研究对象 例，根据肝病理 评分将其分为脂肪性肝炎组（）例和无脂肪性肝炎组（）。先后通过 回归及多因素 回归筛选 发生脂肪性肝炎的影响因素，并建立无创诊断模型，利用列线图形式可视化，采用加强 法进行内部验证，绘制 曲线及 曲线，并在 和 两个亚组人群中观察模型的诊断效能，并与其他诊断模型进行比较分析。计数资料组间比较采用 检验；符合正态分布的计量资料组间比较采用成组 检验，不符合正态分布的计量资料组间比较采用 检验。采用多因素 回归分析，筛选最佳诊断因素，构建列线图诊断模型，绘制受试者工作特征曲线（曲线），计算 曲线下面积（），并进一步采用加强 法对模型进行内部验证，绘制 曲线显示校准度。结 果 两组间、比较差异均有统计学意义（值均 ）；方面，两组 及 比较提示差异具有统计学意义（值均 ）；病理学方面，两组的纤维化等级、脂肪变积分、小叶炎症积分、气球样变积分及 总分差异均有统计学意义（值均 ）。亚组队列方面，有、无脂肪性肝炎组分别为、例，有、无脂肪性肝炎组分别为、例。通过 回归及多因素 回归筛选出、是判断 患者是否发生脂肪性肝炎的最佳诊断因素，并以此构建 模型。模型结果提示，总、和 人群的 分别为 、（值均 ），曲线对比显示均优于、模型。结 论 模型用于诊断 患者是否发生脂肪性肝炎的效能稳定，且优于、，值得临床推广。关 键 词：非酒精性脂肪性肝病；代谢相关脂肪性肝病；诊断基 金 项 目：国家“十三五”重大传染病专项课题（，）；广东省中医院院内专项（，）；国家中医药管理局全国名老中医药专家池晓玲传承工作室建设项目（国中医药人教函 号）；省部共建中医湿证国家重点实验室开放课题（），（，；陈 智 恒，等代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 发 生 脂 肪 性 肝 炎 的 无 创 诊 断 模 型 构 建 及 分 析 ，；，；，）：，（：）：（），（），；，；，（）；，（），（），（），（）（）（）；，（），（），：；：（，）；（，）；（）；（）临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病（）是 于年 经 国际 专 家 组 共 识 声 明，由 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病（）更 名 而 来，更 加 强 调 了可 能 伴 随 的 糖 脂 代 谢紊 乱、胰 岛 素 抵 抗、血 压 升 高、肥 胖 等 代 谢 异 常 特 征。脂肪 性 肝 炎（）是 介 导疾 病 进 展 的 主 要 途径，将 进 一 步 导 致 肝 纤 维 化、肝 硬 化 甚 至 肝 衰 竭、肝癌。而 抑 制 脂 肪 性 肝 炎 是 阻 止 纤 维 化 进 展 的 有 力治 疗 手 段，所 以 及 早 识 别 脂 肪 性 肝 炎 是 临 床 聚 焦 的重 要 领 域。目 前 识 别 评 估 脂 肪 性 肝 炎 的“金 标 准”仍是 肝 穿 刺 病 理 活 检，但 因 存 在 费 用 成 本 高、并 发 症 风 险高、重 复 评 估 难 等 缺 点，不 适 合 定 期 监 测。所 以 开 发的 脂 肪 性 肝 炎 无 创 诊 断 模 型 是 临 床 迫 切 所 需。然 而 现 有 的 大 部 分 无 创 脂 肪 性 肝 炎 诊 断 模 型，如、等，大 都 依 托 于 特 殊 的 血 清 学 检 测，临 床推 广 性 差；而 一 些 本 用 于 诊 断或 判 别纤维 化 程 度 的 无 创 模 型，用 于 脂 肪 性 肝 炎 时，诊 断 效 能 明显 下 降。且 目 前 脂 肪 性 肝 炎 的 诊 断 模 型，多 是 依据诊 断 标 准 构 建，对的 诊 断 效 能 尚 未可 知。因 此，本 研 究 将 基 于 临 床 常 用 指 标，构 建 准 确 性强、可 重 复 性 高 的 无 创 诊 断 模 型，用 于患 者 预测 发 生 脂 肪 性 肝 炎 的 风 险，对 临 床 有 重 要 意 义。资 料 与 方 法研 究 对 象选 取年月 年月 于广 东 省 中 医 院 就 诊 并 诊 断 为的 患 者 为 研 究 对象。诊 断 标 准 参 照年 发 布 的 亚 太 地 区肝 病 协 会 代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 诊 断 与 处 理 临 床 实 践指 南，存 在 影 像 学（彩 超 ）脂 肪 肝 证 据 或肝 穿 病 理 提 示 存 在 肝 细 胞 脂 肪 变 者，合 并 、型 糖 尿 病、代 谢 功 能 异 常 三 者 之一，即 可 诊 断 为。其 中 代 谢 功 能 异 常 定 义 为满 足 以 下项 之项 或 以 上：（）男 性 腰 围，女 性 腰 围；（）血 压 或使 用 降 压 药 物；（）甘 油 三 酯 ；（）男 性 ，女 性 ；（）糖 尿 病 前 期（即 空 腹 血 糖 ，餐 后 血 糖 ，糖 化 血 红 蛋 白 ）；（）胰 岛 素 抵 抗 稳 态 模 型（）指数；（）超 敏反 应 蛋 白 。纳 入 标准：（）符 合诊 断 的 岁 患 者，性 别 不限；（）行 肝 穿 刺 病 理 活 检 及检 查，并 在 肝穿 刺 病 理 活 检 前 后个 月 内 存 在 经 影 像 学 证 实 的 脂肪 肝。排 除 标 准：（）肝 穿 刺 前 已 经 确 诊 肝 硬 化 或 肝癌，或 存 在 严 重 肝 功 能 不 全；（）合 并 急 性 感 染、严 重心 肺 肾 等 重 要 脏 器 功 能 障 碍 或 其 他 恶 性 肿 瘤 史；（）孕 妇 或 哺 乳 期 妇 女；（）重 要 数 据 缺 失 者。研 究 方 法 病 理 学 标 准 及 分 组根 据 美 国临 床 研究 网 络 病 理 协 会 提 出 的 改 良标 准 及评分，将 肝 纤 维 化 等 级 分 为 级，对 肝 脂 肪 变 性、肝 小 叶 炎 症 及 肝 细 胞 气 球 样 变 程 度 分 别 赋 予 分、分、分，三 个 维 度 得 分 相 加 为总 得分，本 研 究 将分 归 为 脂 肪 性 肝 炎 组，分 归 为 无 脂 肪 性 肝 炎 组。亚 组 设 置将 本 研 究 中 同 时 符 合和诊 断 的 人 群，以 及 同 时 符 合和 慢 性 乙型 肝 炎 病 毒 感 染（）诊 断 的 人 群 分 别 设 置 为 亚组（即 组 与 组），其中诊 断 参 考 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 防 治 指 南（更 新 版），诊 断 参 考 慢 性 乙 型 肝 炎防 治 指 南（年 版）。资 料 收 集收 集 患 者 的 一 般 资 料，包 括 性 别、年 龄、吸 烟 史、饮 酒 情 况、高 血 压 情 况、糖 尿 病 情况、合 并 肝 病 情 况 等，其 中 过 量 饮 酒 定 义 为 平 均 酒 精摄 入 （女）及 （男）。收 集 患 者 的 血 清学 检 验 数 据，包 括 肝 功 能（、），肾 功 能（、），糖 代 谢 指 标（、），脂 代 谢 指 标（、）及、等。数 据 采 集肝 脏 硬 度 值（）及 受控 衰 减 参 数（）由公 司 生 产 的 机 型 进 行 测 量，由 经 验 丰 富 的 医 生 进 行 测 量，保证 每 次 测 量 均次 有 效 激 发，成 功 率且 。其 他 对 比 模 型本 研 究 构 建 模 型 将 与、肝 脏 脂 肪 变 指 数（）、纤 维 化 评 分（）三 种 无 创 诊 断 模 型 进 行 对 比，公 式 如 下，：；（）（女性，；型 糖 尿 病，）；（年龄）（）（，）陈 智 恒，等代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 发 生 脂 肪 性 肝 炎 的 无 创 诊 断 模 型 构 建 及 分 析（）（）（）。统 计 学 方 法应 用 软 件 进 行 统 计 学分 析。计 数 资 料 组 间 比 较 采 用检 验；符 合 正 态 分 布的 计 量 资 料 以 表 示，两 组 间 比 较 采 用 成 组检验，不 符 合 正 态 分 布 的 计 量 资 料 以（）表示，两 组 间 比 较 采 用 检 验。基 于语 言 软 件 及 相 关 程 序 包，利 用回 归 对 变 量 进行 降 维 处 理，筛 选 具 有 非 零 系 数 特 征 的 变 量，并 进 一步 将 其 纳 入 多 因 素回 归 分 析，筛 选 出 最 佳 诊断 因 素，构 建 列 线 图 诊 断 模 型，绘 制 受 试 者 工 作 特 征曲 线（曲 线），计 算曲 线 下 面 积（），并进 一 步 采 用 加 强法 对 模 型 进 行 内 部 验 证，绘 制曲 线 显 示 校 准 度。最 后 分 析 模 型 在开 发 队 列 与 、两 个亚 组 队 列 人 群 中 的 表 现，采 用软 件 与 其 他模 型 进 行曲 线 对 比。表 示 差 异 有 统计 学 意 义。结 果 一 般 资 料共 纳 入患 者例，无 脂 肪性 肝 炎 组例，脂 肪 性 肝 炎 组例。两 组 间、比较 差 异 均 有 统 计 学 意 义（值 均）；方面，两 组及比 较 提 示 差 异 均 具 有 统 计 学 意义（值 均 ）；病 理 学 方 面，两 组 的 纤 维 化 等级、脂 肪 变 积 分、小 叶 炎 症 积 分、气 球 样 变 积 分 及总 分 差 异 均 有 统 计 学 意 义（值 均 ）。亚 组 队列 方 面，有、无 脂 肪 性 肝 炎 组 分 别 为、例，有、无 脂 肪 性 肝 炎 组 分 别 为、例（表）。表 患 者 有 无 发 生 脂 肪 性 肝 炎 基 线 资 料 对 比 项 目无 脂 肪 性 肝 炎 组（）脂 肪 性 肝 炎 组（）统 计 值值年 龄（岁）（）（）男 例（）（）（）（）（）（）吸 烟 例（）（）（）过 量 饮 酒 例（）（）（）高 血 压 例（）（）（）糖 尿 病 例（）无（）（）糖 尿 病 前 期（）（）糖 尿 病 期（）（）例（）（）（）例（）（）（）纤 维 化 等 级 例（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）脂 肪 变 积 分 例（）（）（）（）（）（）（）（）（）临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，续 表项 目无 脂 肪 性 肝 炎 组（）脂 肪 性 肝 炎 组（）统 计 值值小 叶 炎 症 积 分 例（）（）（）（）（）（）（）（）（）气 球 样 变 积 分 例（）（）（）（）（）（）（）总 分（分）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）陈 智 恒，等代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 发 生 脂 肪 性 肝 炎 的 无 创 诊 断 模 型 构 建 及 分 析 脂 肪 性 肝 炎 的回 归 分 析将 一般 资 料、血 清 学 指 标 及数 据 共个 变 量 纳入回 归 分 析，进 行 降 维 处 理 后 筛 选 出个 具 有非 零 系 数 特 征 的 变 量，即、（图）。图 脂 肪 性 肝 炎 的分 析 脂 肪 性 肝 炎 的 多 因 素回 归 分 析对回 归 所 筛 变 量 进 一 步 纳 入 多 因 素回 归分 析，结 果 显 示：（）、（）、（）、（）是患 者 发 生脂 肪 性 肝 炎 的 最 佳 诊 断 因 素（值 均）（表）。发 生 脂 肪 性 肝 炎 的 诊 断 模 型 构 建 及 内部 验 证根 据 多 因 素回 归 分 析 结 果，将、及 其 对 应 权 重 系 数，采 用软 件 进 行模 型 构 建 及 列 线 图 可 视 化（图），将 模 型 命 名 为，绘 制曲 线。结 果 显 示，模 型 诊 断脂 肪 性 肝 炎 概 率 的为（：）（），敏 感 度 为，特 异度 为（表），提 示 诊 断 模 型 区 分 度 良 好。进一 步 使 用 加 强法 对 模 型 开 发 队 列 数 据 进 行 次 有 放 回 的 重 抽 样，获 得 个 与 开 发 队 列 样本 量 相 等 的 数 据 集 作 为 内 部 验 证 集，结 果 显 示，的高 估 值 调 整 值 为，用 原 始 模 型 的 模 型 表 现 高 估 值 调 整 值，获 得 内 部 验 证 后 的 模 型 表 现，故内 部 验 证，提 示 内 部 验 证 后 的模 型 区分 度 依 旧 良 好。绘 制校 准 曲 线（图），拟 合 优 度 检 验，提 示模型 校 准 度 良 好，诊 断 概 率 与 真 实 概 率 拟 合 一 致 性 优。模 型 在 和 亚 组 人 群 中 的 表 现结 果 显 示，模 型 在 及 亚 组 人 群 中 诊 断概 率 的分 别 为（：）、（：），统 计 学 有 意 义（值均）（表）。模 型 与 其 他 模 型 比 较将模 型 分别 在、人 群 中与、三 种 模 型 进 行 比 较，绘 制曲线，结 果 显 示，模 型 在 三 种 人 群 中 的 诊 断 概 率均 高 于 另 外 三 种 模 型（表、图），提 示模型 区 分 度 更 优。表 脂 肪 性 肝 炎 的 多 因 素回 归 分 析 项 目值值 临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，图 模 型 列 线 图 可 视 化 图 模 型 的曲 线 与曲 线 表 模 型 在 和 人 群 的 表 现 组 别例 数敏 感 度（）特 异 度（）（）值组 （）组 （）组 （）表 模 型 与、模 型 比 较 ，项 目组（）（）值 组（）（）值 组（）（）值（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）陈 智 恒，等代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 发 生 脂 肪 性 肝 炎 的 无 创 诊 断 模 型 构 建 及 分 析图 模 型 与、模 型 的曲 线 对 比 ，讨 论目 前，在 全 球 范 围 内 患 病 率 逐 年 上 升，正 成为 全 球 第 一 慢 性 肝 病，据 统 计，亚 洲 人 群 的患 病率 为，而 因转 诊 的 行 病 理 检 查 的亚 洲 患 者 中，脂 肪 性 肝 炎 的 发 生 率 高 达 。本 研 究 结 果 显 示，在 总人 群 及、两 个 亚 组 中 脂 肪 性 肝炎 的 发 生 率 分 别 为（）、（）、（），与 文 献 报 道 脂 肪 性 肝 炎 的 发 生 率相 近。脂 肪 性 肝 炎 是疾 病 进 展 的 主 要 途 径，随 着 炎 症 的 持 续 存 在，可 进 展 为 肝 硬 化、肝 细 胞 癌 和终 末 期 肝 病。然 而，目 前 尚 无 可 供 准 确 判 别脂 肪 性 肝 炎 的 单 项 指 标，故 探 索 准 确 可 靠 的无 创 诊 断 模 型 尤 为 必 要。本 研 究 中，脂 肪 性 肝 炎 组 肝 功 能 指 标 中 的、及 代 谢 异 常 指 标 中 的、均 比 无 脂 肪 性 肝 炎 组 高（值 均）；病 理 学 方面，脂 肪 性 肝 炎 组 纤 维 化、脂 肪 变、小 叶 炎 症、气 球 样 变 程度 也 均 高 于 无 脂 肪 性 肝 炎 组（值 均）。本 研 究 先后 通 过回 归 及 多 因 素回 归，进 行脂 肪 性 肝 炎 诊 断 变 量 的 筛 选，在 降 低 自 变 量 间 共 线 性 的影 响 下，最 终 筛 选 出、四 个 最 佳 诊断 变 量，通 过 列 线 图 形 式 构 筑无 创 诊 断 模 型，模 型 提 示 当 时 对 应 积分，积 分，积 分，积分，相 加 为分，此 时 对 应 风 险，提 示 出 现 脂 肪 性 肝 炎 风 险 极 高。瞬 时 弹 性 成 像 技 术 是 近 年 来 最 有 前 景 的 量 化 肝脏 纤 维 化 及 脂 肪 变 的 无 创 测 量 手 段，已 广 泛 用 于 临 床且 数 据 易 得，其 所 测 量 的和在 分 别 反 映 纤维 化 及 肝 脂 肪 变 性 程 度 方 面 已 被 证 实 具 有 较 高 的 准确 性 与 敏 感 度，故 可 作 为 肝 脏 病 理 活 检 的 部 分 替代 手 段。一 项 综 合例 肝 脏 病 理 的 研 究指 出，评 分 上 升 与 纤 维 化 等 级 增 加 具 有 高 度 共 线 性，表明 脂 肪 性 肝 炎 与 纤 维 化 进 展 密 不 可 分，故 在发 生 脂 肪 性 肝 炎 时，常 表 现 为与均 有 所 升高，与 本 研 究 结 果 一 致。作 为 体 内 脂 肪 的 替 代 度 量 之 一，是 诊 断肥 胖 症 的 关 键 指 标。升 高 是 包 括在 内 的多 种 代 谢 疾 病 的 主 要 危 险 因 素，一 项 全 球 性 研 究中 指 出，在 单 纯 脂 肪 肝 和 脂 肪 性 肝 炎 人 群 中 的 肥 胖 比例 分 别 为 和，说 明升 高 与 脂 肪肝 的 形 成 和 脂 肪 性 肝 炎 的 发 生 均 具 有 高 度 相 关 性。升 高 引 起 肝 脏 脂 肪 蓄 积，并 进 一 步 形 成 脂 毒 性，导 致 线 粒 体 功 能 障 碍 和 氧 化 应 激，是发 生 脂肪 性 肝 炎 的 关 键 机 制，而主 要 存 在 于 肝细 胞 的 线 粒 体 中，当 肝 细 胞 出 现 炎 症 损 伤 甚 至 坏 死时，线 粒 体 中 的将 释 放 出 来，导 致 血 清升高，故是 反 映 脂 肪 性 肝 炎 的 可 靠 灵 敏 指 标之 一，。综 上，基 于 病 理 学 证 实 的模 型，作 为 诊 断发 生 脂 肪 性 肝 炎 的 风 险 量 化 工 具，数 据 易得，操 作 简 便，诊 断 效 能 良 好，且 优 于、模 型，符 合 临 床 实 际 所 需，值 得 推 广 应 用。但 不可 否 认，本 研 究 也 存 在 一 定 的 局 限 性，例 如 样 本 量 有限，且 数 据 为 单 中 心，仅 进 行 了 内 部 验 证，缺 少 外 部验 证 评 估 模 型 的 泛 化 能 力，未 来 期 望 可 进 一 步 通 过临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，多 中 心 研 究、扩 大 样 本 量 等 方 法 来 对模 型 进一 步 优 化。伦 理 学 声 明：本 研 究 方 案 于年月日 经 由 广 东省 中 医 院 伦 理 委 员 会 审 批，批 号 为 。利 益 冲 突 声 明：本 文 不 存 在 任 何 利 益 冲 突。作 者 贡 献 声 明：陈 智 恒、施 梅 姐、池 晓 玲 负 责 课 题 设计，拟 定 写 作 思 路，资 料 分 析，撰 写 论 文；高 博 文、桂蓓、萧 焕 明、谢 玉 宝、黎 胜 参 与 收 集 并 核 对 数 据，修 改论 文；池 晓 玲 指 导 撰 写 文 章 并 最 后 定 稿。参 考 文 献：，：，（）：，（）：，（）：马艳芹，谢永鹏，梁旭阳，等 非酒精性脂肪肝转归肝硬化患者血清瘦素及受体基因表达特征研究 临床军医杂志，（）：，（）：窦科峰，杨西胜 外科医师应重视对代谢相关脂肪性肝病的认识 中华消化外科杂志，（）：，；，；，（），（）：中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会 肝纤维化诊断及治疗共识（年）临床肝胆病杂志，（）：?，?，（），：，（）（），（）：，（）：，（）：，；，：，（）：中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，中国医师协会脂肪性肝病专家委员会 非酒精性脂肪性肝病防治指南（年更新版）临床肝胆病杂志，（）：，；，（），（）：中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会 慢性乙陈 智 恒，等代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病 发 生 脂 肪 性 肝 炎 的 无 创 诊 断 模 型 构 建 及 分 析型肝炎防治指南（年版）临床肝胆病杂志，（）：（）（）（）：，（）：瞬时弹性成像技术（）临床应用共识专家委员会 瞬时弹性成像技术（）临床应用专家共识（年）中国肝脏病杂志（电子版），（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：（），（）（）：，：，：，（）：?，（）：，?，（）：，（）：，（）：，：，（）：收 稿 日 期：；录 用 日 期：本 文 编 辑：林姣引 证 本 文：，（）：陈智恒，高博文，桂蓓，等 代谢相关脂肪性肝病发生脂肪性肝炎的无创诊断模型构建及分析 临床肝胆病杂志，（）：临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，