2023年肿瘤生化与分子生物学PPT（教学课件）.ppt

肿瘤细胞生化与分子生物学的异常变化肿瘤细胞生化与分子生物学的异常变化 及中医药防治肿瘤的常见策略及中医药防治肿瘤的常见策略 我国：我国：2022年起城市恶性肿瘤的死亡率超越了心脑年起城市恶性肿瘤的死亡率超越了心脑 血管病。血管病。恶性肿瘤中死亡率最高的是：男性：肺癌；恶性肿瘤中死亡率最高的是：男性：肺癌；女性：乳腺癌女性：乳腺癌 恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一 最近有报道：最近有报道：上海肿瘤发病中上海肿瘤发病中，肺癌占据第一，肺癌占据第一，其次为肠癌。其次为肠癌。美国美国：恶性肿瘤死亡率仅次于心血管疾病：恶性肿瘤死亡率仅次于心血管疾病 有专家预测：到有专家预测：到2033年，中国肺癌的发生可能会出现“井喷年，中国肺癌的发生可能会出现“井喷 很早以前注意到：肿瘤是一种基因病。很早以前注意到：肿瘤是一种基因病。究竟是何原因导致肿瘤究竟是何原因导致肿瘤？当这些基因受到体内外理化因素、或生物因素当这些基因受到体内外理化因素、或生物因素主要指肿瘤病毒等影响时，基因结构或其表达发主要指肿瘤病毒等影响时，基因结构或其表达发生改变，失去对细胞生长的正常控制，导致组织异常生改变，失去对细胞生长的正常控制，导致组织异常增生、癌变。增生、癌变。这些基因有何作用这些基因有何作用？调控细胞生长、增殖！调控细胞生长、增殖！肿瘤发生是内在基因与外部环境相互作用的结果肿瘤发生是内在基因与外部环境相互作用的结果。一、理化因素或生物因素的致癌作用一、理化因素或生物因素的致癌作用 环境因素环境因素DNA损伤而未能及时修复损伤而未能及时修复可可致基因突变致基因突变引发肿瘤。引发肿瘤。发生率不同，有个体差异！发生率不同，有个体差异！说明不同的个体，易感性不一样。说明不同的个体，易感性不一样。肿瘤的发生与环境因素和遗传基因的易肿瘤的发生与环境因素和遗传基因的易感性有关！感性有关！一常见化学致癌物及其致癌机制一常见化学致癌物及其致癌机制 1常见的化学致癌物常见的化学致癌物 香烟、煤烟、汽车尾气：香烟、煤烟、汽车尾气：3,4-苯并芘苯并芘 化疗药、杀虫剂：化疗药、杀虫剂：烷化剂烷化剂 染料、橡胶：染料、橡胶：苯胺、氨基联苯胺苯胺、氨基联苯胺 食品添加剂、染料：食品添加剂、染料：氨基偶氮苯氨基偶氮苯 亚硝酸盐：亚硝酸盐：亚硝胺类亚硝胺类 霉变花生、玉米、谷类：霉变花生、玉米、谷类：黄曲霉素黄曲霉素 熏烤、烧焦后的高蛋白食品：熏烤、烧焦后的高蛋白食品：亚硝胺类亚硝胺类 装潢材料：装潢材料：甲醛、苯、等甲醛、苯、等-2.致癌机制致癌机制 1DNA分子中的鸟嘌呤碱基突变分子中的鸟嘌呤碱基突变 DNA分子中的分子中的鸟嘌呤鸟嘌呤是最易遭受致癌剂攻击的部位是最易遭受致癌剂攻击的部位：在在N1、N3、O6、N7、C8位上发生加合反响，使位上发生加合反响，使DNA分子发生损伤突变。分子发生损伤突变。C HNNNNHN H3C HNNNNHOHH2NOH NNNHOH NNNHONN1 3 6 7 8 癌基因受化学致癌物异常激活：癌基因受化学致癌物异常激活：类型：点突变：类型：点突变：如烷化剂引起如烷化剂引起GAGA，苯并芘引起，苯并芘引起GTGT，结肠癌结肠癌K K-rasras癌基因的癌基因的GAGA。基因扩增、基因扩增、DNADNA重排、染色体易位、插入激活插重排、染色体易位、插入激活插入启动子、增强子入启动子、增强子 2 2癌基因被异常激活和抑癌基因失活癌基因被异常激活和抑癌基因失活 突变及其常见肿瘤：突变及其常见肿瘤：突变及其常见肿瘤：突变及其常见肿瘤：3促癌剂的作用促癌剂的作用 化学致癌物存在条件下，可加速促癌化学致癌物存在条件下，可加速促癌类化合物的致癌性，促进肿瘤细胞的生长、类化合物的致癌性，促进肿瘤细胞的生长、癌变。癌变。如给小鼠背上涂布微量二甲基苯并蒽如给小鼠背上涂布微量二甲基苯并蒽再继续涂布佛波醇酯再继续涂布佛波醇酯TPA可使几可使几乎所有小鼠都发生肿瘤。乎所有小鼠都发生肿瘤。又如有些物质本身不诱发肿瘤，但有促进发生的作用：又如有些物质本身不诱发肿瘤，但有促进发生的作用：糖精促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生等。糖精促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生等。二物理因素的致癌作用二物理因素的致癌作用 物理因素有电磁波辐射，以及电子、质子、中子等物理因素有电磁波辐射，以及电子、质子、中子等 二战中广岛，原子弹二战中广岛，原子弹 建筑材料中的铀建筑材料中的铀-238238 氡氡-222222 DNA氧化交联、损伤氧化交联、损伤 c-Jun、k-ras被异常激活、过表达被异常激活、过表达 紫外线引起紫外线引起DNA链断裂、交联、染色体畸变，引起皮链断裂、交联、染色体畸变，引起皮肤癌、黑色素瘤等。肤癌、黑色素瘤等。1909年，年，Rous实验发现，含有鸡肉瘤病毒的无细实验发现，含有鸡肉瘤病毒的无细胞滤液能诱发小鸡长肉瘤，这种病毒被称为胞滤液能诱发小鸡长肉瘤，这种病毒被称为Rous肉瘤肉瘤病毒。病毒。1958年说明：年说明：Rous病毒中含有一个特殊基因病毒中含有一个特殊基因“src,其表达产物可使细胞转化长肉瘤。其表达产物可使细胞转化长肉瘤。癌基因癌基因oncogene，onc 是指能引起细胞转化、并长出癌瘤的一类基因。是指能引起细胞转化、并长出癌瘤的一类基因。1966年：年：Rous荣获诺贝尔奖荣获诺贝尔奖 三病毒的致癌作用三病毒的致癌作用 病毒癌基因病毒癌基因viral oncogene,V-onc 病毒中含有的癌基因，可以引发癌症。病毒中含有的癌基因，可以引发癌症。1976年年Bishop,J.M，Varmus,H.E：正常细胞中也有与正常细胞中也有与v-onc同源的基因，被称为细胞癌基因同源的基因，被称为细胞癌基因cellular oncogene,C-onc。C-onc广泛存在于各种动物细胞中，是正常基因组的一局广泛存在于各种动物细胞中，是正常基因组的一局部。部。1989年：年：Bishop,J.M，Varmus,H.E荣获诺贝尔奖荣获诺贝尔奖.原癌基因原癌基因Proto-oncogene，Proto-onc 在正常细胞中以非激活状态存在的细胞癌在正常细胞中以非激活状态存在的细胞癌基因，称为基因，称为Proto-onc，对细胞无害。，对细胞无害。当原癌基因在理化因素刺激下发生基因当原癌基因在理化因素刺激下发生基因突变而被过度激活，引起细胞过度增殖、转突变而被过度激活，引起细胞过度增殖、转化为癌细胞，此时称为化为癌细胞，此时称为癌基因癌基因。已发现有多种病毒与人类肿瘤有关，例如：已发现有多种病毒与人类肿瘤有关，例如：C C型型KNAKNA病毒：与白血病有关病毒：与白血病有关 人类疤疹病毒人类疤疹病毒型型HSVHSV-2 2：与子宫颈癌有关：与子宫颈癌有关 EBEB病毒：是一种人群感染率较高的致癌性疱疹病毒病毒：是一种人群感染率较高的致癌性疱疹病毒,与儿与儿童的童的BurkittBurkitt淋巴瘤、成人的鼻咽癌有关，淋巴瘤、成人的鼻咽癌有关，乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒HBVHBV与原发性肝癌有关，与原发性肝癌有关，艾滋病病毒的感染：与淋巴瘤、卡波奇肉瘤的发生也有关艾滋病病毒的感染：与淋巴瘤、卡波奇肉瘤的发生也有关.1 1通过癌基因表达产物促进恶性转化通过癌基因表达产物促进恶性转化 致癌病毒主要通过病毒癌基因编码致癌病毒主要通过病毒癌基因编码产物蛋白质对细胞各环节发生作用。产物蛋白质对细胞各环节发生作用。癌基因表达的产物蛋白质癌基因表达的产物蛋白质:大多是生长因子及其受体类、蛋白大多是生长因子及其受体类、蛋白激酶类、小激酶类、小G G蛋白、核转录因子及核受体蛋白、核转录因子及核受体等，参与细胞信号转导各个环节，促进等，参与细胞信号转导各个环节，促进细胞过度增殖，引起癌瘤的生长。细胞过度增殖，引起癌瘤的生长。2.致癌机制致癌机制 2 通过插入激活而致癌通过插入激活而致癌 小鼠乳腺肿瘤病毒小鼠乳腺肿瘤病毒MMTV原本不含癌基因。原本不含癌基因。MMTV的癌基因的癌基因V-src序列的两端含有重复序列的两端含有重复调控序列调控序列LTR,具有增强子样功能。具有增强子样功能。当其插入宿主细胞当其插入宿主细胞DNA分子中后，可促进宿主细分子中后，可促进宿主细胞基因胞基因 int 过表达。过表达。MMTV的插入的插入生长因子生长因子int基因过表达基因过表达 促进细胞过度增殖。促进细胞过度增殖。3 病毒癌基因与细胞癌基因的同源性病毒癌基因与细胞癌基因的同源性 在进化过程中，病毒感染宿主细胞后，可从宿主在进化过程中，病毒感染宿主细胞后，可从宿主细胞获得一局部细胞癌基因序列，即称为病毒癌基因细胞获得一局部细胞癌基因序列，即称为病毒癌基因V-onc。然后病毒癌基因再去感染宿主细胞，容易促进宿然后病毒癌基因再去感染宿主细胞，容易促进宿主细胞增殖、转化、癌变。主细胞增殖、转化、癌变。四遗传特性决定肿瘤的易感性四遗传特性决定肿瘤的易感性 癌瘤的发生受体内、外因素的影响：体内因素遗传性/先天性：是指遗传性缺陷DNA修复机制或细胞周期调控缺陷。体外因素后天性：是指外界的一些理化因素和生物致癌因素。在肿瘤发生过程中，体外的环境因素往往是启动因素，而个人的遗传特性决定肿瘤的易感性。肿瘤易感个体：肿瘤易感个体：1 1可能通过遗传，获得了突变的、易致癌可能通过遗传，获得了突变的、易致癌的关键基因的关键基因 2 2这种突变基因对环境变化很敏感这种突变基因对环境变化很敏感 3 3这种突变基因易发生癌变生长这种突变基因易发生癌变生长 由于上述原因，使这类个体发生癌变的由于上述原因，使这类个体发生癌变的机率增高。机率增高。因而同样暴露于相同的致癌物环境下，因而同样暴露于相同的致癌物环境下，有的易生癌、有的不生癌。说明环境与遗有的易生癌、有的不生癌。说明环境与遗传基因相互作用在致癌过程中非常重要。传基因相互作用在致癌过程中非常重要。五五DNA修复缺陷导致基因组的不稳定性修复缺陷导致基因组的不稳定性 DNA修复缺陷修复缺陷导致基因组不稳定导致基因组不稳定基因断裂、基基因断裂、基因重排因重排肿瘤发生风险肿瘤发生风险 2022年来自华中科大同济医学院一篇论文，报道了年来自华中科大同济医学院一篇论文，报道了 7个遗传性非息肉结肠癌个遗传性非息肉结肠癌HNPCC家系的病例资料：家系的病例资料：缺陷缺陷DNA错配修复系统错配修复系统基因组不稳定性基因组不稳定性肿肿瘤发生风险瘤发生风险家属聚集性：家属聚集性：7个个HNPCC家系：共有癌症患者家系：共有癌症患者23例，肿瘤灶例，肿瘤灶27处处 其中其中1个家系连续三代人生癌，个家系连续三代人生癌，4个家系连续两代人个家系连续两代人生癌。生癌。二、肿瘤生化与细胞学特点二、肿瘤生化与细胞学特点 一癌组织中多种酶活性与物质代谢发生改一癌组织中多种酶活性与物质代谢发生改变变 1糖酵解抑制有氧氧化糖酵解抑制有氧氧化 2糖异生作用减弱，出现低血糖糖异生作用减弱，出现低血糖 3核苷酸乃至核酸合成能力大大增强核苷酸乃至核酸合成能力大大增强 4肿瘤组织蛋白质合成肿瘤组织蛋白质合成，肌肉组织蛋白分解，肌肉组织蛋白分解 5表达胎型同工酶表达胎型同工酶 原因：原因：与多种相关酶活性异常有关！与多种相关酶活性异常有关！物质代物质代 谢变化谢变化 糖酵解糖酵解 速率速率 糖异生糖异生 糖原合成糖原合成 氨基酸分解氨基酸分解 蛋白质合成蛋白质合成 核苷酸乃至核苷酸乃至 核酸代谢的核酸代谢的 酶活性酶活性 胎型同工酶胎型同工酶 表达表达 1.糖酵解速率增大糖酵解速率增大 正常时：糖的有氧氧化抑制糖酵解正常时：糖的有氧氧化抑制糖酵解,称称Pasteur效应效应 恶性肿瘤组织：恶性肿瘤组织：糖酵解抑制糖的有氧氧化糖酵解抑制糖的有氧氧化Crabtree效应效应 肿瘤组织肿瘤组织LDH活性活性，糖酵解很活泼，依赖糖，糖酵解很活泼，依赖糖酵解产能提供合成代谢的能量所需。酵解产能提供合成代谢的能量所需。肝癌细胞糖酵解速率是正常组织的肝癌细胞糖酵解速率是正