2023年肿瘤形成的基本理论（教学课件）.ppt

肿瘤形成的根本理论肿瘤形成的根本理论 陈陈 莉莉 南通大学根底医学院南通大学根底医学院 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 肿瘤肿瘤(tumor，neoplasm)是一类常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。在欧美一些国家，癌症的死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。在我国，随着人口的老龄化，肿瘤的发病率和死亡率都有增加。继心血管疾病之后，肿瘤是另一威胁人类健康和生命的主要疾病。在世界范围内，至少有l3的人在其一生中患上肿瘤；肿瘤是14的男性和l5的女性的死亡原因。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 据我国1998年全国卫生事业开展情况统计公报的资料，城市地区居民恶性肿瘤死亡率居死因第一位，为139.2810万，男性为1669210万，女性为1099910万。农村地区居民恶性肿瘤死亡率居死因第三位，为10557/10万，男性为13302/10万，女性为777610万。我国最为常见和危害性严重的肿瘤按照死亡率排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病及淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 目前提出的有关肿瘤形成的根本理论：目前提出的有关肿瘤形成的根本理论：1、肿瘤是一种基因病；、肿瘤是一种基因病；2、肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；、肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；3、原癌基因的激活和、原癌基因的激活和(或或)肿瘤抑制基因的肿瘤抑制基因的失活；失活；4、肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种、肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程；基因突变积累的过程；5、肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结、肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。果。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 肿瘤的根本特征肿瘤的根本特征 一一、肿瘤细胞的根本特征肿瘤细胞的根本特征-异型性异型性 肿瘤实质肿瘤实质parenchyma肿瘤细胞肿瘤细胞 决定肿瘤的生物学特征决定肿瘤的生物学特征，确定其良恶性确定其良恶性 识别肿瘤组织起源识别肿瘤组织起源histogenesis，肿瘤分类肿瘤分类、命名与诊断命名与诊断。癌细胞表型的改变通常与其基因型的改癌细胞表型的改变通常与其基因型的改变相一致变相一致，含有异常畸变或数量不等的染含有异常畸变或数量不等的染色体；在显微镜下色体；在显微镜下，癌细胞表现出快速异癌细胞表现出快速异常失控性生长的特征常失控性生长的特征，表现异型性表现异型性。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 二、肿瘤肉眼形态二、肿瘤肉眼形态 大小、色泽、部位、速度、外形、硬度 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 三、肿瘤间质三、肿瘤间质mesenchymamesenchyma，stromastroma 循环血液成分水、血浆蛋白和各类不同数量的炎细胞 结缔组织和血管、淋巴管、骨、软骨等。细胞间质中大分子物质如胶原蛋白等。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 肿瘤细胞生存的微环境。肿瘤细胞生存的微环境。营养支持肿瘤实质；营养支持肿瘤实质；调节瘤细胞与宿主细胞之间液体、气体及细胞调节瘤细胞与宿主细胞之间液体、气体及细胞等物质交换；等物质交换；肿瘤浸润的屏障。上皮性肿瘤基底膜在肿瘤发肿瘤浸润的屏障。上皮性肿瘤基底膜在肿瘤发生浸润时常有基底膜断裂、不完整和缺失。生浸润时常有基底膜断裂、不完整和缺失。尽管肿瘤间质成分根本相同，但不同尽管肿瘤间质成分根本相同，但不同肿瘤间质在数量上表现有很大的差异，如硬癌、肿瘤间质在数量上表现有很大的差异，如硬癌、胰腺癌、胃癌，其间质成分可以占肿瘤的胰腺癌、胃癌，其间质成分可以占肿瘤的90%90%以上，相反如乳腺髓样癌，除有大量淋巴细胞以上，相反如乳腺髓样癌，除有大量淋巴细胞外，其它间质成分很少。外，其它间质成分很少。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 四四、肿瘤的生物学行为肿瘤的生物学行为-异质性异质性 恶性肿瘤异质性恶性肿瘤异质性heterogeneity：肿瘤：肿瘤含细胞表型不尽相同的细胞亚群含细胞表型不尽相同的细胞亚群，后者后者在细胞增殖率在细胞增殖率、形态形态、核型核型、细胞外表细胞外表标记物标记物、生化代谢生化代谢、浸润转移能力以及浸润转移能力以及对化疗对化疗、放疗等方面的反响均不一致放疗等方面的反响均不一致。由于肿瘤异质性使瘤细胞亚群虽然是同由于肿瘤异质性使瘤细胞亚群虽然是同一转化细胞克隆的后代一转化细胞克隆的后代，但在细胞繁殖但在细胞繁殖过程中形成了具有不同生物学特点的亚过程中形成了具有不同生物学特点的亚克隆克隆，例如例如2/3的肺癌中常有的肺癌中常有2种或种或2种以种以上癌细胞表型上癌细胞表型，甚至同一细胞中有鳞和甚至同一细胞中有鳞和腺二种分化现象腺二种分化现象。肿瘤分化越低肿瘤分化越低，异质异质性越明显性越明显。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 第一节第一节 肿瘤是多步骤发生、多基因突变肿瘤是多步骤发生、多基因突变的演进性疾病的演进性疾病 参与细胞生长调控的蛋白质大致分为参与细胞生长调控的蛋白质大致分为5类类：生长因子生长因子(growth factors，GFs)、生长因子受体生长因子受体(growth factor receptor GFR)、细胞内信号转导子细胞内信号转导子(intracellular signal transducers)、细胞核转录因子细胞核转录因子(nuclear transcription factor)细胞周期蛋白质细胞周期蛋白质(cell cycle protein)。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 在细胞生长、复制的过程中，可能随机地存在着破坏细胞生长、分裂调控机制的基因突变。如果这种突变发生，所产生的是“基因受损(gene damage)的子细胞，当“基因受损不断累积，细胞将失控性增长与分裂，显示其异质性的生物学行为。这些不是简单地源于失控性的细胞生长，而是来自细胞演化过程中参与细胞生长调控的蛋白质的紊乱。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 肿瘤病因和多步骤发生肿瘤病因和多步骤发生、多基因突变的演进性机制多基因突变的演进性机制 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 单个的基因改变尚缺乏以造成细胞的完全恶性转化。要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因的改变，包括几个癌基因的激活，两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。所谓肿瘤是一类“多基因疾病，包括三层含义，肿瘤的发生源于遗传物质或基因的改变(genetic changes)；这种改变是多步骤(multistep)完成的；所有的基因变化最终导致细胞的失控性生长。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 反复的屡次打击(multihit)。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性倾向性。一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，100的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。显性遗传的规律出现。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，例如Rb、P53、APC等。这类肿瘤的发生需要二次突变(常染色体遗传肿瘤的隐性发病)。其特点为早年(儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。累及DNA修复基因：Bloom综合征(先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍)时易发生白血病及其他恶性肿瘤；毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基内幕胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。以上三种遗传综合征均。累及p53基因 LiFraumeni综合征患者易发生肉瘤、白血病和乳腺癌。结肠腺瘤易发生结肠癌等 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，例如Rb、P53、APC等。这类肿瘤的发生需要二次突变(常染色体遗传肿瘤的隐性发病)。其特点为早年(儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。累及DNA修复基因：Bloom综合征(先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍)时易发生白血病及其他恶性肿瘤；毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基内幕胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。以上三种遗传综合征均。累及p53基因 LiFraumeni综合征患者易发生肉瘤、白血病和乳腺癌。结肠腺瘤易发生结肠癌等 抑癌基因在遗传学上属隐性基因(癌基因是显性基因)，生物学特征是抑制细胞增殖。抑癌基因的隐性遗传学特征使一对等位基因中的任何一个基因的丧失或破坏，都缺乏以使其抑制细胞增殖的功能失活，因另一个等位基因的完好仍能产生抑癌基因产物，并发挥其功能；只有一对等位基因全遭丧失或破坏，才能使其抑制细胞增殖的功能丧失。这一发现强有力地支持了Knudson的“二次打击学说，也说明肿瘤的发生是由于一个等位基因的结构破坏或功能丧失和接踵而至的另一个等位基因功能减弱或结构受损的结果。事实上遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 第三节第三节 肿瘤的克隆演化理论和干细胞学说肿瘤的克隆演化理论和干细胞学说 一、肿瘤细胞的单克隆增生一、肿瘤细胞的单克隆增生 2020世纪世纪8080年代末，科学家们推测，年代末，科学家们推测，原癌基因和抑癌基因在同一细胞内的先后突原癌基因和抑癌基因在同一细胞内的先后突变是肿瘤发生的原因。肿瘤的发生、开展果变是肿瘤发生的原因。肿瘤的发生、开展果然是一个细胞克隆演化的过程。首先，一个然是一个细胞克隆演化的过程。首先，一个细胞有了一个基因突变，使其能在一般正常细胞有了一个基因突变，使其能在一般正常细胞缺乏以分裂的条件下进行分裂，继而子细胞缺乏以分裂的条件下进行分裂，继而子代细胞也有了同样的不正常分裂能力，使分代细胞也有了同样的不正常分裂能力，使分裂继续下去；随后，细胞群中又有某一个再裂继续下去；随后，细胞群中又有某一个再次发生基因突变，使其生长、分裂的能力进次发生基因突变，使其生长、分裂的能力进一步加强；如此，最终开展成为恶性肿瘤细一步加强；如此，最终开展成为恶性肿瘤细胞。从而使“二次打击学说上升为“克隆胞。从而使“二次打击学说上升为“克隆演化理论演化理论(clonal evolution theory)(clonal evolution theory)，或，或“多步骤理论“多步骤理论(multistep theory)(multistep theory)。癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 1990年Fearon和Vogelstein提出了结直肠癌发生的根本模式：遗传改变的潜在序列为体细胞的生长提供了有利条件，使它们成为了肿瘤中的优势细胞，谓之克隆扩张。绝大多数结直肠癌发生的起始步骤是粘膜细胞内的APC基因突变，起动细胞克隆形成粘膜增生，继之发生DNA甲基化状态(DNA methylation 癌症自愈的秘密,点击这里：dingning100 )改变，使之极易发生另外