2023年维持治疗对FL患者的意义 周道斌（教学课件）.ppt

维持治疗对滤泡性淋巴瘤患者的意义维持治疗对滤泡性淋巴瘤患者的意义 周道斌周道斌 北京协和医院 血液科 内内 容容 FL患者是否需要维持治疗？患者是否需要维持治疗？FL维持治疗现状维持治疗现状 国际临床诊治指南对国际临床诊治指南对FL维持治疗的观点维持治疗的观点 滤泡性淋巴瘤患者是否需要维持治疗？滤泡性淋巴瘤患者是否需要维持治疗？滤泡性淋巴瘤治疗的现状滤泡性淋巴瘤治疗的现状 FL作为惰性非霍奇金淋巴瘤作为惰性非霍奇金淋巴瘤NHL的自然病程决定：的自然病程决定：接受一线治疗的患者，即使治疗有效，但再复发率高；接受一线治疗的患者，即使治疗有效，但再复发率高；复发后再治疗，即使治疗有效复发后再治疗，即使治疗有效,但复发间隔越来越短；但复发间隔越来越短；FL患者的预期寿命较正常人群短，中位生存期约为患者的预期寿命较正常人群短，中位生存期约为10年；年；时间 疾病活动 疾病缓解 一线治疗 二线治疗 三线治疗 FL维持治疗的意义维持治疗的意义延长生存获益延长生存获益 维持治疗延缓疾病的进展维持治疗延缓疾病的进展 维持治疗带来总生存获益维持治疗带来总生存获益 维持治疗有时机进行二线治疗维持治疗有时机进行二线治疗 维持治疗提高治疗期生活质量维持治疗提高治疗期生活质量 是否需要维持治疗？是否需要维持治疗？时间 疾病活动 疾病缓解 一线治疗 二线治疗 三线治疗 1）维持治疗能否延缓疾病的进展延缓疾病的进展？是否需要维持治疗？是否需要维持治疗？时间 活动 缓解 一线治疗 二线治疗 三线治疗 时间 活动 缓解 一线治疗 二线治疗 三线治疗 2)维持治疗能否带来总生存获益总生存获益？滤泡性淋巴瘤维持治疗现状滤泡性淋巴瘤维持治疗现状 来自随机对照临床试验的数据来自随机对照临床试验的数据 FL维持治疗目前临床研究维持治疗目前临床研究 Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy(PRIMA):a phase 3,randomised controlled trial Salles G,et al.Lancet.2022 Jan 1;377(9759):42-51 PRIMA研究研究 一线一线FL患者的维持治疗患者的维持治疗 研究背景研究背景 开放标签的国际多中心随机研究开放标签的国际多中心随机研究 入组标准：入组标准：年龄年龄18岁以上岁以上 未经治疗的未经治疗的FL1、2或或3a 满足至少一项高肿瘤负荷的评判标准满足至少一项高肿瘤负荷的评判标准 ECOG体能评分体能评分PS0-2分分 血液系统功能根本正常血液系统功能根本正常 排除标准：排除标准：3b级级FL或已转为或已转为DLBCL 中枢神经系统受累或生存预期少于中枢神经系统受累或生存预期少于6个月个月 既往肿瘤病史既往肿瘤病史已充分治疗的非黑色素皮肤癌或宫颈癌除外已充分治疗的非黑色素皮肤癌或宫颈癌除外 非淋巴瘤引起的肝肾功能低下非淋巴瘤引起的肝肾功能低下 既往对鼠来源制品的过敏史既往对鼠来源制品的过敏史 HIV感染或活动性感染或活动性HBV/HCV感染感染 入组前一月内接受任何大型手术或使用皮质激素剂量大于入组前一月内接受任何大型手术或使用皮质激素剂量大于20mg每日每日 主要终点：主要终点：PFS 次要终点：次要终点：EFS、OS、至下一次化疗时间至下一次化疗时间、至下一次抗淋巴瘤治疗时至下一次抗淋巴瘤治疗时间间、维持治疗结束时的应答率维持治疗结束时的应答率、平安性平安性、毒性以及生活质量毒性以及生活质量 研究设计研究设计 随随 访访 1202 患者患者 8xR-6xCHOP-21（n=791*）8xR-CVP-21（n=227*）8xR-6xFCM-28（n=29*）随随 机机 化化 利妥昔单抗维持（利妥昔单抗维持（MR）组（）组（n=501）末次诱导治疗后末次诱导治疗后8周开始，利妥昔单抗周开始，利妥昔单抗 375 mg/m2，iv，每，每8周一次，共周一次，共12次次 观察（观察（Obs）组（）组（n=508）观察观察 利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗 R+化疗化疗诱导治疗诱导治疗 每每8周一次临床检查周一次临床检查 每每6月一次月一次CT扫描扫描 每每12个月一次生活质量问卷个月一次生活质量问卷(为期为期2年年)每每3月一次临床检查月一次临床检查 每每6月一次月一次CT扫描扫描 每每12个月一次生活质量问卷个月一次生活质量问卷(为期为期3年年)达到达到 CR/PR 患者患者(n=1019)结果结果1：初治患者：初治患者疾病进展风险降低疾病进展风险降低45%风险人数 利妥昔单抗 505 472 445 423 404 307 207 84 17 0 观察 513 469 415 367 334 247 161 70 16 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 时间(月)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 PFS HR 0.55(95%CI 0.44-0.68)p0.0001 利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持 观察 74.9%74.9%57.6%结果结果2：总生存并无显著差异总生存并无显著差异 风险人数 利妥昔单抗 505 499 492 483 474 365 246 108 22 1 观察 513 507 501 492 472 381 243 97 26 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 时间(月)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 OS HR 0.87(95%CI 0.51-1.47)P=0.60 利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持 观察 PRIMA研究研究 利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效FL患者有临床获益患者有临床获益 疾病进展风险显著降低达疾病进展风险显著降低达45%,三年三年PFS为为74.9%74.9%，显著高显著高于观察组于观察组57.6%。OS未观察到显著差异。未观察到显著差异。Rituximab Maintenance Treatment of Relapsed/Resistant Follicular Non-Hodgkins Lymphoma:Long-Term Outcome of the EORTC 20981 Phase III Randomized Intergroup Study van Ores,et al.J Clin Oncol 28:2853-2858 EORTC 20981研究研究 复发复发/难治性难治性FL患者的维持治疗患者的维持治疗 研究背景研究背景 国际多中心随机研究国际多中心随机研究 入组标准：入组标准：年龄年龄18岁以上岁以上 对至多对至多2种非蒽环类化疗治疗耐药的复发种非蒽环类化疗治疗耐药的复发/难治性难治性FL确诊时为确诊时为1、2或或3级，级，III-IV期，期，CD20阳性阳性 ECOG体能评分体能评分PS0-2分分 排除标准：排除标准：既往蒽环类药物、利妥昔单抗或自体干细胞移植治疗史既往蒽环类药物、利妥昔单抗或自体干细胞移植治疗史 血液肿瘤细胞数量大于血液肿瘤细胞数量大于10 x109/L 有病症的中枢神经系统淋巴瘤有病症的中枢神经系统淋巴瘤 组织学转化组织学转化 IgG水平在水平在3g/L以下以下 HIV感染阳性感染阳性 严重共患疾病严重共患疾病 主要终点：主要终点：PFS 次要终点：次要终点：OS 研究设计研究设计 随随 访访 465 患者患者 6xR-CHOP-21（n=234）6xCHOP-21（n=231）随随 机机 化化 利妥昔单抗维持（利妥昔单抗维持（MR）组（）组（n=167）末次诱导治疗后末次诱导治疗后7周左右开始，利妥昔单周左右开始，利妥昔单抗抗 375 mg/m2，iv，每，每3月一次月一次 观察（观察（Obs）组（）组（n=167）观察观察 利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗 诱导诱导治疗治疗 维持治疗至疾病复维持治疗至疾病复发或治疗满发或治疗满2年年 中位随访时间达中位随访时间达6年年 达到达到 CR/PR 患者患者(n=334)结果结果1：复发患者：复发患者疾病进展风险降低疾病进展风险降低45%风险人数 利妥昔单抗 167 131 111 95 75 46 21 7 观察 167 96 63 47 38 26 10 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间(年)100 80 60 40 20 0 PFS HR 0.55 P0.0001 利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持 观察 3.73.7年年 1.3年 结果结果2：总生存无显著变化：总生存无显著变化 风险人数 利妥昔单抗 167 161 150 141 124 86 44 13 观察 167 155 139 128 104 67 28 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间(年)100 80 60 40 20 0 OS HR 0.70 P=0.07 利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持 观察 74%74%64%EORTC 20981研究总结研究总结 利妥昔单抗维持治疗能够显著改善复发或难治性利妥昔单抗维持治疗能够显著改善复发或难治性FL患者的患者的PFS，但，但OS未观察到显著差异。未观察到显著差异。疾病进展风险显著降低达疾病进展风险显著降低达45%，中位，中位PFS为为3.7年，显著高于年，显著高于观察组观察组(中位中位PFS1.3年年)。OS未观察到显著差异，但有别离的趋势。未观察到显著差异，但有别离的趋势。维持治疗的维持治疗的PFS优势优势 可否转化为可否转化为OS获益？获益？为什么为什么PFS优势未转化为优势未转化为OS获益？获益？FL是一种中位生存时间长达是一种中位生存时间长达10年的疾病，年的疾病，利妥昔单抗利妥昔单抗维持治疗能带来显著的维持治疗能带来显著的PFS获益获益 为什么为什么PFS优势未转化为优势未转化为OS获益？获益？FL是一种中位生存时间长达是一种中位生存时间长达10年的疾病，利妥昔单抗维持年的疾病，利妥昔单抗维持治疗能带来显著的治疗能带来显著的PFS获益获益 PRIMA研究，初治研究，初治FL患者维持治疗患者维持治疗2年，随访年，随访3年，未观察年，未观察到到OS显著性显著性p=0.60 未必不存在未必不存在OS获益，获益，也许需要更长随访时间去检测？也许需要更长随访时间去检测？为什么为什么PFS优势未转化为优势未转化为OS获益？获益？FL是一种中位生存时间长达是一种中位生存时间长达10年的疾病，利妥昔单抗维持年的疾病，利妥昔单抗维持治疗能带来显著的治疗能带来显著的PFS获益获益 PRIMA研究，初治研究，初治FL患者维持治疗患者维持治疗2年，随访年，随访3年，未观察年，未观察到到OS显著性显著性p=0.60 EORTC研究，复发研究，复发FL患者维持治疗患者维持治疗2年，随访年，随访6年，年，OS显显著性著性p=0.07随访随访3年时年时p0.05 维持治疗的时间是否充分？维持治疗的时间是否充分？是否需要更长随访时间去检测？是否需要更长随访时间去检测？在单个随机对照临床试验中，维持治疗的在单个随机对照临床试验中，维持治疗的PFS优势转化为优势转化为OS获益有待长期随访和进获益有待长期随访和进一步观察才有可能揭示一步观察才有可能揭示 有没有其它证据更快获得大致的方向？有没有其它证据更快获得大致的方向？另一种医学方法：荟萃分析另一种医学方法：荟萃分析 Rituximab Maintenance for the Treatment of Patients With Follicular Lymphoma:An Updated Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials Vidal L,et al.J Natl Ca