2023年混悬剂（教学课件）.ppt

第七节第七节 混悬剂混悬剂 混悬剂混悬剂(suspension)系指系指难溶性固体药物难溶性固体药物以微粒状以微粒状态分散于分散介质中形成的态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂非均匀的液体制剂；微粒一般在微粒一般在0.510mm,小者可为小者可为0.1mm,大者可达大者可达50mm以上；属于热力学不稳定体系；分散介质多以上；属于热力学不稳定体系；分散介质多为水，也可用油。为水，也可用油。2 2、制成混悬剂的条件：、制成混悬剂的条件：难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时；药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固态药两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固态药物时；物时；毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。混悬剂的质量要求混悬剂的质量要求 混悬剂中微粒大小根据用途有不同要求。混悬剂中微粒大小根据用途有不同要求。粒子沉降速度应很慢，沉降后不应结块，轻摇后粒子沉降速度应很慢，沉降后不应结块，轻摇后应迅速分散。应迅速分散。有一定的粘度。有一定的粘度。混悬剂的物理稳定性问题混悬剂的物理稳定性问题 混悬剂中微粒与分散介质之间存在着物混悬剂中微粒与分散介质之间存在着物理界面，使混悬微粒具有较高的外表能，理界面，使混悬微粒具有较高的外表能，处于不稳定状态。处于不稳定状态。影响混悬剂物理稳定性的因素影响混悬剂物理稳定性的因素 1微粒的沉降微粒的沉降 微粒沉降速度可按微粒沉降速度可按Stockes定律计算：定律计算：V=2r2(1-2)g/9 V为沉降速度，为沉降速度，r为微粒半径，为微粒半径，1和和2 分别为微粒和分别为微粒和介质的密度，介质的密度，g为重力加速度，为重力加速度，为分散介质粘度。为分散介质粘度。Stockes公式的运用条件：公式的运用条件：混悬微粒子均匀的球体混悬微粒子均匀的球体;粒子间无静电干扰；沉粒子间无静电干扰；沉降时不发生湍流，各不干扰降时不发生湍流，各不干扰;不受器壁影响。不受器壁影响。(2)(2)微粒的荷电和相互作用微粒的荷电和相互作用 混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，荷电，具有双电层结构，-电势。使微粒间产生排斥作用。电势。使微粒间产生排斥作用。在一般情况下，微粒间主要作用为静电作用，同种电荷的微在一般情况下，微粒间主要作用为静电作用，同种电荷的微粒间表现为相斥。粒间表现为相斥。同时微粒间也存在着范德华引力，但须到达较小同时微粒间也存在着范德华引力，但须到达较小距离才能发生作用。距离才能发生作用。V=Vr+Va V：为位能。：为位能。Vr：排斥力位能。：排斥力位能。Va：吸引力位能。：吸引力位能。当当VrVa时，不易聚集。时，不易聚集。当当VAVR时，很快聚集在一起，不易再分散。时，很快聚集在一起，不易再分散。当当Vr稍大于稍大于Va时，时，V趋向很小时，可形成疏松的趋向很小时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。聚集体，振摇易分散。(3)(3)絮凝与反絮凝絮凝与反絮凝 絮凝絮凝(flocculation)系混悬微粒形成系混悬微粒形成絮状聚集体的过程，参加的电解质称絮絮状聚集体的过程，参加的电解质称絮凝剂。絮凝状态有以下特点：形成絮凝凝剂。絮凝状态有以下特点：形成絮凝快，有明显的沉降面，沉降体积大，经快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。混悬剂的混悬剂的电势一般应控制在电势一般应控制在2025mV范围内，使混悬剂恰好能产生范围内，使混悬剂恰好能产生疏松的聚集体絮凝作用。疏松的聚集体絮凝作用。反絮凝系向絮凝状态的混悬剂中参加电解质，反絮凝系向絮凝状态的混悬剂中参加电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，参加的电解使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，参加的电解质称反絮凝剂。质称反絮凝剂。絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、洒石酸氢有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、洒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。盐、磷酸盐及氯化物等。4 4微粒成长与晶型的转变微粒成长与晶型的转变 在混悬剂中，当大小微粒共存时，微粒的溶解度与其微在混悬剂中，当大小微粒共存时，微粒的溶解度与其微粒的直径有关，在体系中微粒的半径相差愈多，溶解度粒的直径有关，在体系中微粒的半径相差愈多，溶解度相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐溶解变得愈小，大微相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐溶解变得愈小，大微粒变变得愈来愈大，粒变变得愈来愈大，1 1、沉降速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。故制备混、沉降速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。故制备混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大小的一致性。悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大小的一致性。2 2、在结晶过程中发生了晶型的转变，不仅影响混悬剂的、在结晶过程中发生了晶型的转变，不仅影响混悬剂的稳定性，而且使药物吸收发生变化。稳定性，而且使药物吸收发生变化。4 4分散相的浓度和温度分散相的浓度和温度 分散相浓度的增加，使微粒碰撞几率增大，分散相浓度的增加，使微粒碰撞几率增大，沉降速度增加大，混悬剂的稳定性降低。沉降速度增加大，混悬剂的稳定性降低。温度的变化不仅改变药物的溶解度和分解速温度的变化不仅改变药物的溶解度和分解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，从而使混悬剂的稳定性降低。悬剂的网状结构，从而使混悬剂的稳定性降低。混悬体系要求混悬体系要求 1、位能较低，、位能较低，电势一般在电势一般在2025mV范围内范围内 2、沉降速度较慢、沉降速度较慢 3、微粒大小均匀，防止大量结晶生成、微粒大小均匀，防止大量结晶生成 4、适当的药物含量、适当的药物含量 5、储存应防止温度剧烈变化、储存应防止温度剧烈变化 三、混悬剂常用的稳定剂三、混悬剂常用的稳定剂 混悬剂为不稳定体系，为了保持一定稳定状态，混悬剂为不稳定体系，为了保持一定稳定状态，常需参加一定物质，这种物质称为稳定剂。常需参加一定物质，这种物质称为稳定剂。(一助悬剂一助悬剂 1、概念、概念 用以增加分散媒的粘度，降低药物微粒的沉降速用以增加分散媒的粘度，降低药物微粒的沉降速度，并能被吸附在微粒外表，形成保护膜，阻碍度，并能被吸附在微粒外表，形成保护膜，阻碍微粒合并和絮凝，或使混悬剂具有触变性，维持微粒合并和絮凝，或使混悬剂具有触变性，维持微粒均匀分散，这此被参加混悬液中的物质叫助微粒均匀分散，这此被参加混悬液中的物质叫助悬剂悬剂(suspending agents)。2、种类、种类 (1)低分子助悬剂：如甘油、糖浆。低分子助悬剂：如甘油、糖浆。(2)高分子助悬剂：高分子助悬剂：天然助悬剂：树胶类，如天然助悬剂：树胶类，如515%阿拉伯胶、阿拉伯胶、0.51%西黄芪胶；植物多糖类，如西黄芪胶；植物多糖类，如2%淀粉浆、淀粉浆、0.350.5%琼琼脂、；脂、；5070%海藻酸钠等。海藻酸钠等。合成助悬剂：纤维类，如甲基纤维素合成助悬剂：纤维类，如甲基纤维素(MC,与鞣质有配与鞣质有配伍变化伍变化)、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)；其它如聚乙烯吡咯烷酮；其它如聚乙烯吡咯烷酮PVP；聚乙烯醇；聚乙烯醇(PVA)、卡波普、葡聚糖等。、卡波普、葡聚糖等。硅酸类硅酸类 胶体胶体=氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。特点：配伍禁忌少，特点：配伍禁忌少，不必加防腐剂，有润湿性，可塑性，成品不粘瓶。不必加防腐剂，有润湿性，可塑性，成品不粘瓶。缺点：遇缺点：遇酸或酸式盐能降低其水化性能。酸或酸式盐能降低其水化性能。触变胶触变胶 触变胶可看作凝胶与溶液的等温互变系统。在机械力触变胶可看作凝胶与溶液的等温互变系统。在机械力(不需不需加温加温)的作用下可使凝胶变为溶胶，不需冷却，经静置一段时的作用下可使凝胶变为溶胶，不需冷却，经静置一段时间，又由溶胶变成凝胶，可使混悬液中的微粒稳定地分散于间，又由溶胶变成凝胶，可使混悬液中的微粒稳定地分散于分散介质中。分散介质中。如如2%单硬脂酸铝植物性油凝胶经振摇成溶胶，单硬脂酸铝植物性油凝胶经振摇成溶胶，静置成凝胶。静置成凝胶。有些塑性流动和假性流动的高分子化合物水溶有些塑性流动和假性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性，可以选择使用。液常具有触变性，可以选择使用。二润湿剂二润湿剂 润湿剂就是增加疏水性药物微粒与分散媒间的润湿性，以产润湿剂就是增加疏水性药物微粒与分散媒间的润湿性，以产生较高的分散效果。润湿剂能降低药物微粒与分散介质之间生较高的分散效果。润湿剂能降低药物微粒与分散介质之间的外表张力，增加疏水性药物的亲水性，有助于疏水性药物的外表张力，增加疏水性药物的亲水性，有助于疏水性药物的润湿和分散。的润湿和分散。常用的润湿剂多为外表活性剂，如聚山梨常用的润湿剂多为外表活性剂，如聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂、泊洛酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂、泊洛沙姆等。沙姆等。外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠。外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠。内服制剂常内服制剂常用吐温类。用吐温类。三絮凝剂与反絮凝剂：三絮凝剂与反絮凝剂：在混悬液中，当参加一定量的电解质时，可使电在混悬液中，当参加一定量的电解质时，可使电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所参振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所参加的电解质称为絮凝剂。加的电解质称为絮凝剂。反絮凝剂：倘假设参加一定量的电解质后可使微反絮凝剂：倘假设参加一定量的电解质后可使微粒在电位开高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称粒在电位开高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝这种电解质称为絮凝剂。为反絮凝这种电解质称为絮凝剂。特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂如：枸橼酸盐，酸式枸橼酸盐等。也可是反絮凝剂如：枸橼酸盐，酸式枸橼酸盐等。四、混悬剂的制备：四、混悬剂的制备：一制备原那么一制备原那么 首先使粉粒润湿并在液体分散介质中均匀分散。首先使粉粒润湿并在液体分散介质中均匀分散。其次采用下述三种措施之一，防止结块。其次采用下述三种措施之一，防止结块。混悬的粉粒分散在助悬剂中，使其具有较大的粘度，混悬的粉粒分散在助悬剂中，使其具有较大的粘度，不易沉降。不易沉降。控制絮凝，在上述体系中参加絮凝剂。控制絮凝，在上述体系中参加絮凝剂。在上述体系中再参加助悬剂，但应注意配伍禁忌。在上述体系中再参加助悬剂，但应注意配伍禁忌。二制备方法二制备方法 1 1、分散法、分散法 将固体药物粉碎成微粒，再混悬于分将固体药物粉碎成微粒，再混悬于分散介质中的方法。散介质中的方法。步骤：固体步骤：固体粉碎粉碎分散。分散。(1)(1)不加助悬剂的分散法不加助悬剂的分散法 A A、适用范围：粘液性较强的药物；有毒药物；、适用范围：粘液性较强的药物；有毒药物；要求粒径的药物；亲水性药物。要求粒径的药物；亲水性药物。B、制备方法、制备方法 加液研磨法：一份药物加加液研磨法：一份药物加 0.40.6 份液体研磨份液体研磨粒径可达粒径可达0.15mm大小。大小。水飞法：适用质重、水飞法：适用质重、硬度大的药物，在加水硬度大的药物，在加水研磨后，参加大量水研磨后，参加大量水(或分散介质或分散介质)搅拌静置、搅拌静置、倾倾出上层液，出上层液，将残留于底部的粗粉再研磨，反复如将残留于底部的粗粉再研磨，反复如此直到符合分散度为止。此直到符合分散度为止。枯燥研磨：枯燥研磨：550 m m。(2)加