2023年抗肿瘤药（教学课件）.ppt

抗恶性肿瘤药 Cancer Chemotherapy 恶性肿瘤恶性肿瘤(malignant tumor)(malignant tumor)是致瘤因素作用于机体所引起的某种体细胞是致瘤因素作用于机体所引起的某种体细胞异常增生而形成的新生物异常增生而形成的新生物(new growth)_病因学病因学_ 外部因素外部因素 机体因素机体因素 物理：电离辐射、UV 遗传 化学：联苯胺 免疫 生物：病毒 内分泌 _ 营养、精神 病因与恶性肿瘤病因与恶性肿瘤 类类 型型 百分比百分比（%）职业所致肿瘤（各器官职业所致肿瘤（各器官)15 起因不明肿瘤起因不明肿瘤(恶性淋巴瘤、白血病、肉瘤）恶性淋巴瘤、白血病、肉瘤）1015 生活方式所致肿瘤生活方式所致肿瘤 与烟叶有关的（肺、胰腺、膀胱、肾）与烟叶有关的（肺、胰腺、膀胱、肾）21 与饮食有关的与饮食有关的 硝酸盐、亚硝酸盐、低维生素硝酸盐、亚硝酸盐、低维生素C C、霉菌毒素（胃、肝）、霉菌毒素（胃、肝）5 高脂、低纤维、煎或烘烤食物高脂、低纤维、煎或烘烤食物（大肠、胰腺、乳腺、前列腺、卵巢）（大肠、胰腺、乳腺、前列腺、卵巢）45 多种因素多种因素 烟与酒（口腔、食管）烟与酒（口腔、食管）5 烟与石棉：生产烟、石棉、铀矿（肺、呼吸道）烟与石棉：生产烟、石棉、铀矿（肺、呼吸道）5 医源性肿瘤（放射、药物）医源性肿瘤（放射、药物）1 引自引自?黄家驷黄家驷 外科学外科学?第四版第四版132132页页 恶性肿瘤的生物学特征恶性肿瘤的生物学特征 1.癌细胞的自主性癌细胞的自主性 2.浸润与转移浸润与转移 3.癌细胞特性的遗传癌细胞特性的遗传 4.癌细胞的分化异常癌细胞的分化异常 5.癌细胞膜的功能异常癌细胞膜的功能异常 6.癌细胞的生化代谢异常癌细胞的生化代谢异常 历史、现实和未来历史、现实和未来 公元前公元前12世纪，我国世纪，我国?周孔周孔?中已载有专治肿疡的医生，中已载有专治肿疡的医生，当时称之为“疡医当时称之为“疡医。现代肿瘤化学治疗的开展始于上世纪现代肿瘤化学治疗的开展始于上世纪40年代：年代：第一座里程碑：第一座里程碑：1946年年Gilman&Philips 应用氮芥治应用氮芥治疗淋巴瘤疗淋巴瘤 第二座里程碑第二座里程碑:50年代末，环磷酰胺、氟尿嘧啶的年代末，环磷酰胺、氟尿嘧啶的合成合成 第三座里程碑第三座里程碑:70年代，广谱抗瘤药阿霉素、顺铂年代，广谱抗瘤药阿霉素、顺铂的应用的应用 当前最受重视的是紫杉醇和喜树碱当前最受重视的是紫杉醇和喜树碱 将来开展趋势：将来开展趋势：1.新一代生物反响调节剂新一代生物反响调节剂(BRM)2.基因治疗基因治疗 3.导向治疗导向治疗 综合治疗原那么和模式综合治疗原那么和模式 非转移局部肿瘤非转移局部肿瘤 局部治疗局部治疗:手术、放疗或化疗手术、放疗或化疗氟尿嘧啶、秋水氟尿嘧啶、秋水仙油膏仙油膏 转移性局部肿瘤：全身措施转移性局部肿瘤：全身措施 全身性肿瘤：化疗全身性肿瘤：化疗 局部复发：手术局部复发：手术+放疗放疗 肿瘤早期肿瘤早期 多数手术可治愈，过度化疗或放疗反而有害多数手术可治愈，过度化疗或放疗反而有害 肿瘤迅速进展期、晚期肿瘤迅速进展期、晚期 化疗化疗+放疗，待肿瘤稳定或缩小后再手术放疗，待肿瘤稳定或缩小后再手术 脱氧核苷酸脱氧核苷酸 酶等酶等 嘧啶合成嘧啶合成 微管微管 核苷酸核苷酸 抑制嘌呤合成抑制嘌呤合成 抑制抑制dTMP合成合成 抑制嘌呤合成抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变抑制核苷酸转变 抑制微管功能抑制微管功能 嵌入嵌入DNA 抑制抑制RNA合成合成 抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶 抑制抑制DNA合成合成 与与DNA交叉联结交叉联结 损伤损伤DNA及及 阻碍恢复阻碍恢复 抑制抑制dTMP合成合成 DNA RNA(tRNA,mRNA,核蛋白体核蛋白体)蛋白蛋白 使门冬酰胺酶脱氢使门冬酰胺酶脱氢 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 核苷酸核苷酸 嘌呤合成嘌呤合成 核苷酸核苷酸 脱氧核苷酸脱氧核苷酸 脱氧核苷酸脱氧核苷酸 DNA 抑制抑制DNA聚合酶聚合酶 抑制抑制RNA功能功能 RNA(tRNA,mRNA,核蛋白体核蛋白体)抗肿瘤药物的作用机制及分类x 一、影响核酸一、影响核酸(DNA，RNA)生物合成的药物生物合成的药物 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等巯嘌呤等 抑制二氢叶酸复原酶的药，如甲氨蝶呤等抑制二氢叶酸复原酶的药，如甲氨蝶呤等 抑制抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷多聚酶的药，如阿糖胞苷 抑制核苷酸复原酶的药，如羟基脲抑制核苷酸复原酶的药，如羟基脲 二、直接破坏二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药物 有烷化剂、丝裂霉素有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。、博来霉素等。三、干扰转录过程阻止三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物合成的药物 有多种抗癌抗生素，如放线菌素有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红及蒽环类的柔红 霉素、阿霉素等。霉素、阿霉素等。四、影响蛋白质合成的药物四、影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，纺锤丝是一种微管结构，由由 微管蛋微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物药物 干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱如三尖杉酯碱 干扰氨基酸供给的药物干扰氨基酸供给的药物 如如L-门冬酰胺酶。门冬酰胺酶。五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 有肾上腺皮质激素、雄激素有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。、雌激素等。抗肿瘤药物的作用机制及分类x 细胞增殖周期动力学细胞增殖周期动力学 CCSA：只杀灭某一增殖周期的 恶性肿瘤细胞 CCNSA：杀灭各增殖周期的恶性 肿瘤细胞 时相时相 经历时间经历时间 生化事件生化事件 G0（休眠期休眠期）G1（DNA合成前期合成前期）不定不定 数小时至数天数小时至数天 休止状态休止状态 RNA 与蛋白质合成与蛋白质合成 S（DNA合成期合成期）530 小时小时（最长达（最长达60小时）小时）DNA合成合成 G2（DNA合成后期合成后期)12.5 小时小时 RNA与蛋白质合成与蛋白质合成 M (细胞分裂期细胞分裂期）0.51.5 小时小时 染色体装配染色体装配（DNA与其他成分平均分配与其他成分平均分配在两个子细胞中在两个子细胞中）细胞增殖周期时相及特点细胞增殖周期时相及特点 细胞增殖周期与药物作用细胞增殖周期与药物作用 常用的细胞周期非特异性药物常用的细胞周期非特异性药物x 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 放线菌素 阿霉素 表柔比星 红比霉素 烷化剂烷化剂 马利兰 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 异环磷酰胺 苯丙氨酸氮芥 氮芥 亚硝脲类亚硝脲类 司莫司丁 卡莫司丁 洛莫司丁 杂类杂类 氮烯咪胺 顺氯氨铂 卡铂 喜树碱类 常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物x M期特异性药物期特异性药物 长春花生物碱 长春新碱 长春花碱 长春花碱酰胺 秋水仙碱衍生物 三甲基秋水仙碱 G2期特异性药物期特异性药物 博来霉素 平阳霉素 S期特异性药物期特异性药物 阿糖胞苷 5-氟尿嘧啶 呋喃氟尿嘧啶 鬼臼霉素 Vp-16 依托泊苷 Vm-26（表鬼臼毒）替尼泊苷 G1期特异性药物期特异性药物 左旋门冬酰胺酶 肾上腺皮质类固醇 巯嘌呤 甲氨蝶呤 6-巯代鸟嘌呤 羟基脲 泼尼松 抗肿瘤药量效曲线抗肿瘤药量效曲线 常用的抗恶性肿瘤药物常用的抗恶性肿瘤药物 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 甲氨蝶呤methotrexate,又名氨甲蝶呤，amethopterin,MTX)最早用于临床并取得成功的抗叶酸制剂 【药理作用】化学结构与叶酸相似，不可逆性抑制二氢叶酸复原酶，使5,10-甲酰四氢叶酸缺乏，导致嘌呤及dTMP合成障碍，引起DNA、RNA及 蛋白质合成障碍使细胞阻断在S期 强细胞免疫抑制剂【抗瘤谱】急性白血病、绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤【不良反响】骨髓抑制 第一个根据一定设想合成的抗代谢药且是目前应用最广的抗嘧啶类药物 【药理作用】“伪品掺入，S期 【抗瘤谱】消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌 【不良反响】骨髓抑制 氟脲嘧啶fluorouracil,5-FU)【药理作用】抑制嘌呤核苷酸合成，S期 【抗瘤谱】儿童急性淋巴细胞白血病 绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 【不良反响】消化道反响、骨髓抑制 巯嘌呤mercaptopurine,6-MP)商品名：乐疾宁【药理作用】抑制DNA合成，S期 【抗瘤谱】慢性粒细胞性白血病、黑色素瘤 【不良反响】骨髓抑制，消化道反响 羟基脲羟基脲hydroxycarbamide,hydrozyurea,HU)商品名：商品名：Hydrea 【药理作用药理作用】抑制抑制DNA多聚酶多聚酶 【抗瘤谱抗瘤谱】急性白血病急性白血病 【不良反响不良反响】骨髓抑制骨髓抑制 阿糖胞苷阿糖胞苷cytarabine,cutosine arabinoside,Ara-C)破坏破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物 一、烷化剂alkylating agents)化学性质活泼，使DNA形成交叉联结或脱嘌呤从而链断裂，或复制时碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害 1.环磷酰胺cyclophosphamide)【药理作用】CCNSA，免疫抑制作用【抗瘤谱】恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等【不良反响】骨髓抑制、消化道反响、化学性膀胱 炎 2.塞替派thiotepa,thiophosramide,TSPA)选择性高，抗瘤谱广 3.白消安busulfan,马利兰,muleran)磺酸酯类，作用机理同烷化剂 4.亚硝脲类nitrosoureas)：脂溶性高，易透过血脑屏障 卡莫司汀carmustine,卡氮芥,BCNU)洛莫司汀(lomustine,环已亚硝脲,CCNU)司莫司汀(semustine)甲环亚硝脲(methyl-CCNU)二、抗生素类 1.博来霉素bleomycin,BLM,)争光霉素，国产平阳霉素与博来霉素近似。【药理作用】CCNSA,引起DNA链断裂，阻止DNA复制 【不良反响】过敏性休克样反响 2.丝裂霉素mitomycin,mitomycin C,MMC)【药理作用】CCNSA,光谱，具烷化作用，与 DNA交叉联结，抑制DNA复制，也能使局部DNA断裂 【不良反响】明显而持久的骨髓抑制及胃肠道 反响 三、金属化合物 顺铂cisplatin,顺氯氨铂 【药理作用】二价铂与DNA 形成交叉联结，破坏 DNA结构和功能。CCNSA。【不良反响】消化道反响、肾脏毒性、骨髓抑制、听力减退 卡铂carboplatin,碳铂 第二代铂类药物，消化道、耳、肾毒性低，以骨髓抑制为主 四、喜树碱类 【药理作用】干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase ),破坏DNA结构，并抑制DNA合成，S期 【不良反响】胃肠道反响、骨髓抑制、血尿 喜树碱camptothecine)原形自尿排泄，用于胃癌、厂癌、绒毛膜上皮癌、急、慢性粒性白血病 羟喜树碱hydroxycamptothecine)粪便排泄，用于原发性肝癌、头颈部癌、白血病 嵌入嵌入DNADNA干扰干扰RNARNA转录的药物转录的药物 一、放线菌素D(dactinomucin,actinomycin D,更生霉素 嵌入DNA相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)之间，阻碍RNA多聚酶，抑制RNA合成，从而阻碍蛋白质合成CCNSA,窄谱，用于肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病骨髓抑制明显 二、蒽环类二、蒽环类 1.柔红霉素柔红霉素daumorubicin,DNR)破坏模板功能，用于急性淋巴细胞及粒破坏模板功能，用于急性淋巴细胞及粒细胞白血病骨髓抑制