2023年抗真菌药物特性及其应用（教学课件）.ppt

抗菌药物临床应用管理培训讲义 2022-7-13 抗真菌药物特性及其应用 主要内容 抗真菌药物简介 抗真菌治疗策略 抗真菌治疗药物筛选原那么 系统性抗真菌药物分类 多烯类 两性霉素及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等 吡咯类 克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑 氟胞嘧啶 5-氟胞嘧啶 烯丙胺类 萘替芬、特比萘芬、布特萘芬 棘白菌素类-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂 卡泊芬净Caspofungin、米卡芬净micafungin、安尼芬净(anidulafungin)羊毛甾醇 乙酰-Co-A K+两性霉素B 麦角固醇 核酸合成 抗真菌药物作用位点 5-氟胞嘧啶 角鲨烯 三唑类 (1,3)-D-葡 聚糖合成 棘白菌素类 两性霉素B1 作用机制：通过与真菌细胞膜上的麦角固醇 结合，形成细胞膜通道，导致细胞内重要物 质渗漏，真菌死亡。体外抗菌活性：广谱抗菌活性，对念珠菌、隐球菌、多数曲霉、双相真菌等均有较强的 抑制作用。对于局部接合菌和镰刀菌也有一 定效果。对皮肤癣菌效果不明。两性霉素B2 药代动力学：半衰期长(24h)，可每日单次给 药，蛋白结合率90%，血药浓度相对较低，不 进入脑脊液。不良反响：毒副作用显著：即刻反响发热、静脉炎及肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。严重肝病患者禁用。临床应用：敏感真菌的深部感染：如侵袭性曲 霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。耐药趋势：土曲霉、赛多孢霉天然耐药。两性霉素B脂质基制剂 为减少AmB的毒副作用，开展了三种以脂质为 运载工具的AmB 抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量需达 3-5倍 多分布于网状内皮系统，减少了在肾组织中的 分布，降低肾毒性 在一定程度上减轻发热等急性反响，但个别制 剂耐受性差 与磷脂复合构成带状结构 颗粒大小:1.6-11 m Amphotec ABCD 两性霉素B脂质体复合物 两性霉素B胶状分散剂 Ambisome L-AMB 两性霉素B脂质体 与胆固醇硫酸酯结合形成 小脂质片状物，盘状颗粒 颗粒大小:0.12-0.14m 包裹在含磷脂的脂质微 粒中，单层的脂质体 颗粒大小:0.08 m Abelcet,ABLC 两性霉素B的三种脂质基制剂 两性B含量 每日剂量 两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone 27 0.5-1mg/kg 两性霉素B含脂复合体 ABLC Abelcet 33 5mg/kg (用5糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD Amphotec 50 3-6mg/kg 两性霉素B脂质体 L-AmB AmBisome 10 1mg/kg开始 4mg/kg(3-5)(总1-2g)两性霉素B及三种脂质基制剂比较 氟胞嘧啶 作用机制：干扰真菌DNA合成，抑制真菌生长 体外抗菌活性：对隐球菌属、念珠菌属包括光滑念珠 菌有效，对暗色真菌、曲菌等有一定作用。药代动力学：口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，可进 入脑脊液，炎症时达血浓度的5090 不良反响：胃肠道反响、皮疹、肝毒性、血液系统、神 经系统损害等。严重肾功能不全者禁用。临床应用：主要与两性霉素B 联合使用发挥协同作用。耐药趋势：单用本品易引起耐药性 吡咯类药物 咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 氟康唑1 体外抗菌活性：对新生隐球菌、多数念珠菌和 皮肤癣菌、马拉色菌有效。对皮炎芽生菌、粗 球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌 有抗菌作用。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏 感。药代动力学：口服及静脉给药生物利用度相近 90%，食物不影响吸收。分布迅速而广 泛，能透过血脑屏障。蛋白结合率约12%，排 除半衰期一般为30小时，90%以上经肾脏排出。氟康唑-2 不良反响：最常见胃肠道反响，头痛以及一过性血清 转氨酶升高、皮疹等。唑类药物过敏史者禁用。妊娠 期、哺乳期慎用。临床应用：念珠菌感染治疗及高危人群的预防；脑膜 以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。耐药趋势：克柔念珠菌和光滑念珠菌天然不敏感，临 床有白念珠菌获得性耐药的报道。伊曲康唑1 体外抗菌活性：抗菌谱广，对于念珠 菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有 效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有 效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制 作用。药代动力学：口服胶囊吸收差(约37 )，口服混悬液生物利用度55，蛋 白结合率99.8%，T1/2 15-20h，屡次 给药后可达3040h。主要在肝内代 谢，尿中排出99%，T1/2 10-16h,分 布 容 积 0.25-0.27L/kg。大局部药在肝脏代谢，尿排出99%肺浓度/血浆浓度 11 无数据 23 1(动物)无数据 脑组织浓度/血浆浓度 23 无数据 无数据 0.06(动物)无数据 脑脊液浓度/血浆浓度 0.5 0.50.9 极少 极少 极少 以原形从肾脏排泄 2%80%1%50%曲霉引起 Kume et al.Jpn J Med Mycol.2022;47:15 念珠菌 院内血源感染第四位 死亡率第一位 院内血流感染前4位病原体 Wisplinghoff H et al.Clin Infect Dis.2003;36:1103-1110 尸检结果x2 36.8%住院时检测1 73%12.3%侵袭性真菌感染归因死亡率 31%IFD患者 生前未得到 确切诊断 另一项尸检结果发现 x 1999-2003年年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示 Pagano et al.Hematologica.2022;91:1068-1075 Chamilos et al.Hematologica.2022;91:986-989 IFD发生率诊断率 侵袭性真菌感染发病率/检出率 12x小时后平均死亡率为小时后平均死亡率为33.1%一项对念珠菌血流感染患者的回忆性研究 如何降低IFD死亡率？P=0.169 早期治疗 可明显降低 死亡率 11.1 x自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时 一项自2001年至2004年对157例念珠菌血流感染患者进行的回忆性、队列研究，比较分析开始 抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。Morrell M et al.Antimicrob Agents Chemother.2022;49:3640-3645 30 病原学证据 早期诊断是关键 高危患者 预防用药 拟诊 经验性治疗 临床诊断 抢先治疗 确诊 靶向治疗 临床/影像学表现 病原学证据(培养及非培养)无菌部位培养阳性 组织病理学阳性 早期诊断和治疗已成为当今医学领 域共同关注的重大问题!IFD诊断及治疗策略诊断及治疗策略 Ben,et al.Clin Infect Dis.2022;46:181321 抗真菌治疗策略 预防 对高危病人做抗真菌药物预防 经验性治疗 对未知原因持续发热的粒缺病人 对广谱抗生素无效病人 抢先治疗 对疑心早期的IFD进行有效的治 疗，需要有实验室证据，影像学证 据，或者两者都有。确诊治疗 对诊断证据要求非常高 病例较少 过度治疗的风险 多途径提高真菌病诊断水平 确诊 拟诊 疑诊 确诊 拟诊 疑诊 提高诊断方式 积累临床经验 抗真菌药物简介 抗真菌治疗策略 抗真菌治疗药物筛选原那么 蕈类 酵母菌 真 菌 霉菌 原生动物 真核微生物 显微藻类 各种真菌 真菌的特性 是一种具有真正的细胞核和细胞器的真核生物。不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性 繁殖方式。菌体根本结构为丝状的菌丝体和/或孢子，其细 胞壁含有几丁质甲壳质和葡聚糖。种类繁多，估计自然界中有150万种以上，但已 被人类发现和描述过的的真菌只有10万种左右。其中对人类具有致病性的仅300余种。真菌感染的分类 根据真菌侵犯人体的部位分为四类：浅表真菌病 皮肤真菌病 皮下组织真菌病 系统性真菌病 浅部真菌病 深部真菌病 临床常见的条件性真菌感染 念珠菌病:曲霉菌病:最常见，血源感染的第4位。常见于干细胞移植、实体器官 移植、大剂量化疗患者。隐球菌病:艾滋病人患病率为10-20%。接合菌病毛霉病:多见于重症糖尿 病、烧伤病及器官移植病人。临床有增多趋势的条件性真菌感染 非白念念珠菌感染 毛孢子菌感染 地霉感染 镰刀菌感染 枝顶孢霉感染 赛多孢霉感染 暗色真菌感染 马尔尼菲青霉感染 抗真菌治疗药物筛选原那么 根据药物特性、抗菌谱、病原菌和本地 区流行趋势，病原学诊断依据重要;根据询证医学原那么，尽可能遵循指南;兼顾药物经济学因素；调整药物时应以临床病症改善、真菌学 去除为主要依据，体外药敏结果只起参 考作用。2022 IDSA指南 确诊念珠菌病的治疗推荐：念珠菌血症 念珠菌病类型 首选用药 替代用药 备注 念珠菌血症 非中性粒细胞减少 患者 氟康唑(A-I)负荷剂量 800 mg (12 mg/kg)，随后 每日400 mg(6 mg/kg)棘白菌素类如卡泊芬 净(A-I)负荷剂量70 mg，随后50 mg/d 脂质体剂型两性酶素B(LFAmB)35 mg/kg/d 两性酶素B脱氧胆酸(AmB-d)0.51.0 mg/kg/d 伏立康唑400 mg(6 mg/kg)，2次/d，共两剂；随后200 mg(3mg/kg)，2次/d(A-I)对于近期有过唑类暴露史的 中重度患者选择棘白菌素类;初始选择棘白菌素类治疗后 可转换为氟康唑;尽可能把掉所有导管.念珠菌血症治疗疗程,等首 次血培养阴性,和临床病症 消失后再用14天 所有病人推荐眼部检查 念珠菌血症 中性粒细胞减少患 者 棘白菌素类如卡泊芬 净：负荷剂量70 mg，随 后50 mg/d(A-II)脂质体剂型两性霉素 B(LFAmB)：35mg/kg/d(A-II)氟康唑(B-III)负荷剂量800 mg(12 mg/kg)随后400 mg(6 mg/kg/d)伏立康唑(B-III)400mg(6 mg/kg)，2次/d，共2剂 大局部患者优先考虑棘白菌素类 或LFAmB;氟康唑用于病情不严重或者近期 没有唑类暴露史的患者;伏立康唑推荐在需要额外覆盖曲 霉时;建议拔掉导管但有争议.随后200 mg(3mg/kg)，2次/d Clinical Infectious Diseases 2022;48:000000 2022 IDSA指南 可疑念珠菌病的治疗推荐：经验性治疗 指南 经验性抗真菌治疗推荐 替代用药 首选用药 念珠菌病管理指南可疑念珠菌病的经验性抗真菌治疗 非中性粒细胞减少患者 中性粒细胞减少患者 氟康唑：负荷剂量800mg(12 mg/kg),随后每日400mg(6mg/kg)(B-III)棘白菌素类如卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后50 mg/d(B-III)LFAmB：35 mg/kg/d(A-I)卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后 50mg/d(A-I)伏立康唑：6mg/kg，静脉2次/d，共 两剂；随后3mg/kg，2次/d(B-I)如果患者对其他抗真菌药不耐受或无法获 得其他抗真菌药，以下是替代选择：AmB-d(0.51.0 mg/kg/d)或 LFAmB(35 mg/kg/d)(B-III)氟康唑：负荷剂量800mg(12mg/kg),随后每 日400mg(6mg/kg)(B-I)伊曲康唑：每日200mg(3mg/kg)，2次/d AmB-d：有效的替代选择，但是毒性危险 高于 LFAmB(A-I)x 对于接受三唑类预防治疗的患者不应使用三唑类进行经验治疗(B-II)Clinical Infectious Diseases 2022;48:000000 感染类型 治疗 首选 备选 侵袭性肺曲霉病 伏立康唑第一天 6mg/kgIV q12h,随后 4mg/kg IV q12h；口服剂 量为200mg q12h 一次 L-AMB(3-5 mg/kg/d IV),ABLC(5 mg/kg/d IV),卡 泊芬净第一天 70mg IV,随后 50 mg/d IV),米卡芬净100 150 mg/d