2023年抗感染药物临床用药进展王明贵（教学课件）.ppt

抗感染药物临床应用进展 王明贵 复旦大学华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室 主要内容 抗菌药物抗菌药物 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 近年上市或完成近年上市或完成期临床试验的新抗期临床试验的新抗菌药菌药 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路 近近3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药 近近3年上市抗病毒药年上市抗病毒药 主要内容 抗菌药物抗菌药物 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 已上市或完成已上市或完成期临床试验的新抗菌药期临床试验的新抗菌药 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路 近近3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药 近近3年上市抗病毒药年上市抗病毒药 美国批准上市的新抗菌药物 1983-2022 1616141410107 76 60 02 24 46 68 81010121214141616No.of New antibacterial agentsNo.of New antibacterial agents1983-871983-871988-921988-921993-971993-971998-20021998-2002 2003-20072003-2007Period(per 5-years)Period(per 5-years)Modified from Spellberg B.CID 2004;38:1279 03 吉米沙星吉米沙星 Gemifloxacin 03 达托霉素达托霉素 Daptomycin 04 替利霉素替利霉素 Telithromycin 05 替吉环素替吉环素 Tigecycline 07 多立培南多立培南 Doripenem 07 Retapamulin 抗菌新药研发周期抗菌新药研发周期10-12年年 费用费用10亿美元亿美元 idea medicine 10-12 years Basic research Pre-clinical and clinical development Phase I Phase II Phase III 0 15 5 10 Pre-clinical pharmacology Pre-clinical safety Testing and optimizing substances 1-2 products Clinical pharmacology and safety 100 research projects 耐药菌产生周期耐药菌产生周期2年年 对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药 抗菌药抗菌药 上市上市 国家国家 抗菌活性抗菌活性 适应证适应证 利奈唑胺利奈唑胺 Linezolid 2000 美国美国 MRSA,VRE,PRSP CAP、HAP、SSTI VRE感染、糖尿病足感染感染、糖尿病足感染 达托霉素达托霉素 Daptomycin 2003 美国美国 MRSA,万古敏感肠球菌万古敏感肠球菌 复杂性皮肤软组织感染复杂性皮肤软组织感染 血流感染、右侧心内膜炎血流感染、右侧心内膜炎 替加环素替加环素 Tigecycline 2005 美国美国 GPC:MRSA,VRE GNB:不动有效，铜绿耐药不动有效，铜绿耐药 厌氧菌：有效厌氧菌：有效 复杂性皮肤软组织感染复杂性皮肤软组织感染 复杂性腹腔感染复杂性腹腔感染 替利霉素替利霉素 Telithromycin 2001 2004 德国德国 美国美国 对红霉素、青霉素耐药肺对红霉素、青霉素耐药肺链有效链有效 AECB、急性细菌性窦炎、急性细菌性窦炎CAP 新糖肽类：新糖肽类：dalbavancin 完成完成III期，期，telavancin 进行进行III期期 oritavancin 完成完成II期期 禁用于重症肌无力患者禁用于重症肌无力患者 注意肝毒性、意识丧失、视注意肝毒性、意识丧失、视力障碍力障碍 其他近年上市的广谱新抗菌药 抗菌药抗菌药 上市上市 国家国家 抗菌活性抗菌活性 适应证适应证 厄他培南厄他培南 Ertapenem 2001 美国美国 与亚胺培南相仿与亚胺培南相仿 铜绿、不动、肠球耐药铜绿、不动、肠球耐药 腹腔感染、盆腔感染腹腔感染、盆腔感染 cSSTI、CAP、cUTI 比阿培南比阿培南 Biapenem 2002 日本日本 与亚胺培南相仿与亚胺培南相仿 腹腔感染、腹腔感染、LRTI cUTI 多立培南多立培南 Doripenem 2005 2007 日本日本 美国美国 与亚胺培南相仿与亚胺培南相仿 对铜绿假单胞菌作用略增强对铜绿假单胞菌作用略增强 复杂性尿路感染复杂性尿路感染 复杂性腹腔感染复杂性腹腔感染 吉米沙星吉米沙星 Gemifloxacin 2003 美国美国 对多重耐药肺炎链球菌有活对多重耐药肺炎链球菌有活性性 AECB、CAP(包括多重包括多重耐药肺炎链球菌所致耐药肺炎链球菌所致)巴洛沙星巴洛沙星 Balofoxacin 2002 韩国韩国 抗菌活性及适应证与环丙沙星基本抗菌活性及适应证与环丙沙星基本相仿相仿 帕珠沙星帕珠沙星 Pazufloxacin 2002 日本日本 半衰期半衰期1.7-2.1 h 鲁利沙星鲁利沙星 Prulifloxacin 2002 日本日本 头孢托仑酯头孢托仑酯 cefditonren pivoxil:第三代口服头孢菌素，第三代口服头孢菌素，2001美国上市，美国上市，1991日本上市日本上市 主要内容 抗菌药物抗菌药物 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 近年上市或完成近年上市或完成期临床试验的新抗菌药期临床试验的新抗菌药 头孢比普头孢比普 多立培南多立培南 替加环素替加环素 阿奇霉素缓释口服混悬液阿奇霉素缓释口服混悬液 已上市药物的新指证：达托霉素、厄他培南、已上市药物的新指证：达托霉素、厄他培南、莫昔沙星莫昔沙星 头孢比普头孢比普Ceftobiprole 为广谱头孢菌素为广谱头孢菌素,与与PBP2a的结合力强的结合力强 第一个对第一个对MRS有效的头孢菌素有效的头孢菌素 对革兰阳性菌的抗菌活性强：对对革兰阳性菌的抗菌活性强：对MRS、VRSA及及VISA均均具抗菌活性，具抗菌活性，MRSA MIC90 2 mg/L 对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱与第三、四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿与第三、四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿 半衰期为半衰期为3 h，70以上由尿液排出以上由尿液排出 目前已完成目前已完成期临床试验期临床试验,治疗治疗HAP、CAP及复杂性皮及复杂性皮肤软组织感染肤软组织感染 主要不良反响为恶心等胃肠道反响、静脉炎主要不良反响为恶心等胃肠道反响、静脉炎 多立培南 Doripenem 抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相仿，对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类仿，对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类 对肾脱氢肽酶稳定性高对肾脱氢肽酶稳定性高 半衰期半衰期0.9h，给药后，给药后24h内约内约70由尿液排出，蛋由尿液排出，蛋白结合率白结合率8 2022年年 日本上市日本上市 在美国由强生公司研发，在美国由强生公司研发，2022.10.17批准上市，用批准上市，用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染 给药方案为给药方案为0.5g，q8h 不良反响主要为胃肠道反响、头痛、皮疹、静脉炎不良反响主要为胃肠道反响、头痛、皮疹、静脉炎 替吉(加)环素 Tigecycline 甘氨酰环素类甘氨酰环素类(glycylcyclines)抗菌谱极广抗菌谱极广 MRS、PRSP、VRE 多重耐药革兰阴性菌多重耐药革兰阴性菌 脆弱拟杆菌等厌氧菌脆弱拟杆菌等厌氧菌 肺炎支原体等非典型病原体肺炎支原体等非典型病原体 糖非发酵菌糖非发酵菌 对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性 铜绿假单胞菌对其耐药铜绿假单胞菌对其耐药 替吉(加)环素 Tigecycline 屡次给药时半衰期约为屡次给药时半衰期约为40h 主要以原形排出，主要以原形排出，59粪便排出，粪便排出，33尿液排出尿液排出 2022年美国年美国FDA批准用于批准用于 复杂性皮肤软组织感染复杂性皮肤软组织感染 复杂性腹腔感染复杂性腹腔感染 此后又进行此后又进行3项项期临床试验：期临床试验：治疗社区和医院获得性肺炎治疗社区和医院获得性肺炎 万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染 耐药革兰阴性菌感染耐药革兰阴性菌感染 给药方案为给药方案为100mg负荷剂量负荷剂量 继以继以50mg q12h静滴静滴 主要不良反响为胃肠道反响主要不良反响为胃肠道反响 阿奇霉素缓释口服混悬液 Azithromycin extended-release oral suspension 阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶2g，用药，用药前以前以60ml水溶解，单次空腹口服水溶解，单次空腹口服 2022年年FDA批准批准 轻中度急性细菌性窦炎轻中度急性细菌性窦炎 轻中度社区获得性肺炎轻中度社区获得性肺炎 主要不良反响为胃肠道反响，发生率为主要不良反响为胃肠道反响，发生率为17临床试验中对照药物为临床试验中对照药物为10，包括腹泻，包括腹泻或稀便或稀便12、恶心、恶心4、腹痛、腹痛3、呕吐、呕吐1 已上市药物新指证 达托霉素达托霉素 daptomycin 2003年年FDA批准本品用于复杂性皮肤软组织感染批准本品用于复杂性皮肤软组织感染 2022年批准用于金葡菌所致的血流感染，右侧感染性心内膜炎年批准用于金葡菌所致的血流感染，右侧感染性心内膜炎 不用于肺部感染不用于肺部感染 厄他培南厄他培南 ertapenem 2001年年FDA批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染 2022年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感染，用于染，用于3个月至个月至17岁的儿童患者，岁的儿童患者，15mg/kg，Bid 静滴静滴 莫西沙星莫西沙星 moxifloxacin 1999年年FDA批准用于细菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性批准用于细菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性肺炎及单纯性皮肤软组织感染肺炎及单纯性皮肤软组织感染 2022年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染 主要内容 抗菌药物抗菌药物 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 近年上市或完成近年上市或完成期临床试验的新抗期临床试验的新抗菌药菌药 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路 近近3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药 近近3年上市抗病毒药年上市抗病毒药 43rd ICAAC专题 Chicago,IL,2003 Why is Big Pharma Getting Out of Anti-infective Drug Discovery 为什么大制药公司退出抗感染药的研发？47th ICAAC专题 将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源Where will future antibiotics come from:sources of new antimicrobials 从微生物产物中寻找新类别抗菌药，防止交叉耐药从微生物产物中寻找新类别抗菌药，防止交叉耐药 对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、药动学及低毒性的药物药动学及低毒性的药物 由由Streptomyces hamaiiensis发酵产生新的酯肽类发酵产生新的酯肽类缩肽类，缩肽类，depsipeptides)抗生素抗生素A54556，具新的，具新的作用机制，即作用于细菌的蛋白酶作用机制，即作用于细菌的蛋白酶 对对A54556进行结构修