2023年合成抗菌药（教学课件）.ppt

人工合成抗菌药人工合成抗菌药 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 磺胺类药物磺胺类药物 甲氧苄啶甲氧苄啶 硝基呋喃类硝基呋喃类 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 第一代第一代 萘啶酸萘啶酸1962，已弃用，已弃用 第二代第二代 吡哌酸吡哌酸1974 第三代含第三代含“F 诺氟沙星、培氟沙星诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、环丙沙星、氧氟、氧氟沙星、沙星、依诺沙星依诺沙星、氟罗沙星、氟罗沙星、洛美沙星、洛美沙星 第四代第四代 克林沙星、加替沙星等克林沙星、加替沙星等 药动学药动学 吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率余吸收率80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑氧氟、环丙、培氟关节、前列腺、脑氧氟、环丙、培氟 达治疗浓度达治疗浓度 代谢与排泄：差异较大，氧氟、环丙胆汁中浓代谢与排泄：差异较大，氧氟、环丙胆汁中浓 度高度高 共同特点共同特点 1、抗菌作用、抗菌作用 1抗菌谱广：抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌环丙、司帕等原体、支原体、分枝杆菌环丙、司帕等 2作用机制独特抑制作用机制独特抑制DNA盘旋酶，与其他抗盘旋酶，与其他抗 菌药间无明显交叉耐药性菌药间无明显交叉耐药性 3PAE较长较长 2、给药途径广口服、注射均可、给药途径广口服、注射均可 3、生物利用度较高，通透性较好、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反响较小、不良反响较小 抗菌作用第三代抗菌作用第三代 1、抑菌谱广、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球淋球强；绿脓环丙、氧氟强；绿脓环丙、氧氟 G+菌：金葡、链球菌：金葡、链球敏感敏感 分枝：环丙、氧氟、左氧氟、司帕分枝：环丙、氧氟、左氧氟、司帕 支原体、衣原体、立克次体敏感支原体、衣原体、立克次体敏感 2、机制：、机制：1抑制细菌抑制细菌DNA盘旋酶，盘旋酶，细菌直径细菌直径 12 M DNA分子长度分子长度 1000 M 后者需要高度扭转、形成超螺旋结构后者需要高度扭转、形成超螺旋结构 装配在菌体内盘旋酶装配在菌体内盘旋酶 A A 3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 临床应用临床应用 敏感菌感染：敏感菌感染：1.呼吸道感染呼吸道感染、胃肠道感染伤寒、副伤寒、胃肠道感染伤寒、副伤寒、细菌性肠炎、菌细菌性肠炎、菌、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染、淋病、淋病、皮肤软组织感染等皮肤软组织感染等显效显效 2.骨髓炎、关节感染骨髓炎、关节感染 不良反响不良反响 1、胃肠道反响、胃肠道反响 2、中枢神经系统、中枢神经系统 兴奋病症：兴奋病症：可逆，可能是药物可逆，可能是药物 阻断了阻断了GABA的的A受体所致受体所致 3、过敏反响、过敏反响 光敏性皮炎尤为皮肤蓄积者，如洛美光敏性皮炎尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星沙星、司帕沙星 4、其他、其他 可能引起骨关节病动物实验，可致关节可能引起骨关节病动物实验，可致关节 痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母 防止用防止用 药物相互作用药物相互作用 1、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，防止合用、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，防止合用 2、与非甾体抗炎药合用、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发兴奋、惊厥的发 生率生率 3、H 2受体阻断药及受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低降低其生其生 物利用度，防止同服物利用度，防止同服 常用药物特点常用药物特点 诺氟沙星诺氟沙星Norfloxacin，氟哌酸，氟哌酸 第一个含第一个含“F喹诺酮类喹诺酮类 F为为3545%，血浓度较低，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般皮肤软组织、眼科感染，疗效一般 环丙沙星环丙沙星Ciprofloxacin F较高，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。较高，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：抗菌作用：对对G-杆菌最强：杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及伤寒及TB杆菌有效杆菌有效 应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药药 氧氟沙星氧氟沙星Ofloxacin，氟嗪酸，氟嗪酸 F比诺氟沙星高比诺氟沙星高 分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度，达有效浓度，尿液浓度高与左氧氟尿液浓度高与左氧氟沙星并列首位沙星并列首位 抗菌作用：比诺氟沙星强一般菌抗菌作用：比诺氟沙星强一般菌 应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药杆菌第二线药 左氧氟沙星左氧氟沙星Levofloxacin，可乐必妥，可乐必妥 1、为氧氟沙星的左旋异构体、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星消消 旋体的旋体的2倍倍 3、不良反响少、不良反响少 洛美沙星洛美沙星Lomefloxacin 特点：特点：1、生物利用度高、生物利用度高90100%2、抗菌活性同氧氟沙星、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在长，存在PAE，1次次/d 4、光敏反响发生率较高、光敏反响发生率较高 氟罗沙星氟罗沙星Fleroxacin，多氟沙星，多氟沙星 特点：特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，、体内抗菌活性强，氧氟、环丙氧氟、环丙 3、生物利用度高近、生物利用度高近100%4、t1/2长，长，1次次/d 应用：似氧氟，去应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体，加厌氧菌，支、衣原体 感染感染 司帕沙星司帕沙星Sparfloxacin，司氟沙星，司氟沙星 特点：特点：1、抗菌活性及抗菌谱、抗菌活性及抗菌谱 1对对G+菌作用强葡萄球、链球菌作用强葡萄球、链球环丙，环丙，2对支原体、衣原体强；对支原体、衣原体强；TB分支杆菌有分支杆菌有效效 2、t1/2长，长，1次次/d 3、应用、应用1敏感菌含厌氧菌及耐药菌敏感菌含厌氧菌及耐药菌 2支原体、衣原体感染支原体、衣原体感染 3第二线抗第二线抗TB药药 4、不良反响、不良反响 光敏性皮炎光敏性皮炎 磺磺 胺胺 类类 药药 优点：优点：1、抗菌谱较广、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑、某些感染有显效：流脑SD 伤寒伤寒SMZ+TMP 3、使用方便口服制剂，稳定性强、使用方便口服制剂，稳定性强 缺点：缺点：1、不良反响较多：肾损害，过敏、不良反响较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性耐药性 抗菌谱抗菌谱较广多数较广多数G+、G-菌菌 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、淋球菌、鼠疫杆菌链霉素首选鼠疫杆菌链霉素首选 次敏：次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒布鲁、流感、伤寒SMZ、绿脓绿脓SML、SD-Ag 沙眼衣原体沙眼衣原体 无效：无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体杆菌；立克次体、螺旋体、支原体 选择性：选择性：SD脑膜炎球菌脑膜炎球菌 SMZ伤寒伤寒 SML、SD-Ag绿脓绿脓 作用原理作用原理 抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成抑制核酸、蛋白质合成 嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 二氢二氢 喋啶喋啶 L谷谷 氨酸氨酸+N H2COOH二氢叶酸二氢叶酸 二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶 四氢四氢叶酸叶酸 一一碳碳转转移移酶酶 合成蛋白质合成蛋白质 二氢叶酸二氢叶酸 合成酶合成酶 外源性叶酸外源性叶酸（人及动物）（人及动物）NH2SO2NH2磺胺类磺胺类砜类砜类（-）PABA 解释根据作用原理解释根据作用原理 1酶提高识别力酶提高识别力与磺胺亲和力与磺胺亲和力 2细菌改变代谢途径：自身制造细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等增加酶量，利用外源叶酸等 1、抗菌谱广？、抗菌谱广？2、毒性低？、毒性低？3、首剂加倍？、首剂加倍？4、耐药性交叉？、耐药性交叉？多数细菌有多数细菌有PABA途径途径 人体靠外源叶酸，不能自己合成人体靠外源叶酸，不能自己合成 亲和力低亲和力低5000-25000倍倍 同一机制同一机制 分分 类类 1、用于全身感染的磺胺易吸收、用于全身感染的磺胺易吸收 短效短效t1/2 10 h：中效中效 t1/2 10-24 h：长效长效 t1/224 h：2、用于肠道感染的磺胺难吸收、用于肠道感染的磺胺难吸收 3、外用磺胺、外用磺胺 磺胺异噁唑磺胺异噁唑SIZ 4次次/d 2次次/d 磺胺嘧啶磺胺嘧啶SD 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑SMZ 磺胺多辛磺胺多辛SDM 1次次/3-7d 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶SASP 磺胺米隆磺胺米隆SML 磺胺醋酰磺胺醋酰SA 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银SD-Ag 临临 床床 应应 用用 1、流脑、流脑 首选首选SD，PNG 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 2、呼吸道感染、呼吸道感染 选用中、短效选用中、短效 如如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染尿路感染 SIZ，SMZ+TMP 4、肠道感染、肠道感染 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒伤寒SMZ+TMP 5、外用、外用1创面感染化脓、绿脓、烧伤创面感染化脓、绿脓、烧伤 SML，SD-Ag后者强、刺激性小、后者强、刺激性小、兼有收敛作用兼有收敛作用 2 眼部感染眼部感染 SA 不良反响不良反响 1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以致结晶尿、血尿、管型尿，以SD 多见多见 1多饮水：大于多饮水：大于1.5L/d 尿量、尿量、药浓药浓 2碱化尿液碱化尿液NaHCO3；预防结晶尿；预防结晶尿 3老年、肾功能不全慎用老年、肾功能不全慎用 2、过敏反响：皮疹、固定型药疹、药热等，、过敏反响：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史注意用药史 3、造血系统：粒细胞、造血系统：粒细胞，血小板，血小板，再障，再障，缺缺G-6-PD可致溶血性贫血可致溶血性贫血 4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5、神经系统：头晕、乏力、神经系统：头晕、乏力 甲氧苄啶甲氧苄啶trimethoprin,TMP1968 特点：特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸复原酶，与磺胺、机制：抑制二氢叶酸复原酶，与磺胺 合用协同增效合用协同增效 SD+TMP，SMZ+TMP 嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 二氢二氢 喋啶喋啶 L谷谷 氨酸氨酸+N H2COOH二氢叶酸二氢叶酸 二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶 四氢四氢叶酸叶酸 一一碳碳转转移移酶酶 合成蛋白质合成蛋白质 二氢叶酸二氢叶酸 合成酶合成酶 外源性叶酸外源性叶酸（人及动物）（人及动物）NH2SO2NH2磺胺类磺胺类砜类砜类（-）PABA 3、应用：与磺胺合用，不单用、应用：与磺胺合用，不单用 1呼吸道呼吸道2流脑流脑3泌尿道泌尿道 4伤伤寒寒 4、不良反响：、不良反响：1大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可可逆逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 2动物实验可致畸鼠、孕妇禁用动物实验可致畸鼠、孕妇禁用 硝基呋喃类硝基呋喃类 抗菌谱广、作用强、不易