2023年中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学（教学课件）.ppt

中毒性肝损害中毒性肝损害/肝衰竭肝衰竭 诊断与治疗诊断与治疗 Acute Hepatic FailureAcute Hepatic Failure 泰山医学院急诊医学泰山医学院急诊医学、法医学教研室法医学教研室 泰山医学院附属医院急诊科泰山医学院附属医院急诊科271000271000 史继学史继学 史继学简介史继学简介 中国国际交流促进会胃病专业委员会中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长副会长 中华医学会急危重病专家委员会中华医学会急危重病专家委员会委员委员 中国国际人道救援医学会中国国际人道救援医学会委员委员 中国毒理学会中毒救治专业委员会中国毒理学会中毒救治专业委员会常委常委 中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员委员 山东省医学会急诊医学专业委员会山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员副主任委员 山东省中西医结合学会急救医学专业委员会山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员副主任委员 山东省医师协会急救医学医师分会山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员副主任委员 山东省中医药学会急诊专业委员会山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员副主任委员 山东省医师协会中毒与职业病学分会山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员副主任委员 山东省预防医学会中毒救治专业委员会山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员副主任委员 山东省毒理学会中毒救治专业委员会山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员副主任委员 国家核生化医学救治辅助决策系统专家库国家核生化医学救治辅助决策系统专家库成员成员 泰山医学院急诊医学、法医学教研室泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任主任/教授教授/硕士生导师硕士生导师 泰山医学院附属医院急诊科泰山医学院附属医院急诊科 主任主任/主任医师主任医师 肝损伤的致病因素肝损伤的致病因素 药物药物 毒性毒性 肝脏损伤肝脏损伤 肝硬化肝硬化 病毒性病毒性 自身免疫性自身免疫性 酒精性酒精性 肝炎肝炎 病毒性病毒性 自身免疫性自身免疫性 酒精性酒精性 缺血再灌缺血再灌注损伤注损伤 全身性感全身性感染、休克染、休克 抗肿瘤放抗肿瘤放化疗化疗 陈贻胜陈贻胜 中华消化杂志中华消化杂志 2000；205：335336 排斥反响排斥反响 肝内胆管病变肝内胆管病变 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎硬化性胆管炎 移植物排异移植物排异 结节病结节病 全胃肠外全胃肠外营养营养 胆道梗阻胆道梗阻 药物药物/中毒性肝损害定义中毒性肝损害定义 药物药物/中毒性肝损害中毒性肝损害drug inuced drug inuced liver injury,DILIliver injury,DILI 是指由于药物或毒物及其代谢是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。物后发生程度不同的肝脏损害。中草药没有毒性；中草药没有毒性；有毒药物才会损害肝脏；有毒药物才会损害肝脏；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物都在肝脏代谢解毒；药物都在肝脏代谢解毒；药物可损害肝脏，但并不严重；药物可损害肝脏，但并不严重；药物毒性作用是可以预测的；药物毒性作用是可以预测的；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物引起毒副作用药物引起毒副作用ADRADR是医疗事故。是医疗事故。存在误区存在误区 AHFAHF定义定义 多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害能损害 既往无肝病史既往无肝病史 病后病后2 2周内周内出现出现IIII度以上肝性脑病综合征度以上肝性脑病综合征 根据肝衰竭病理组织学的特征 和病情开展的速度分类 类型 定义 急性肝功能衰竭 急性起病,2周以内出现度以上 肝性脑病为特征的肝功能衰竭 亚急性肝功能衰竭 起病较急,15日26周出现肝功 能衰竭的临床表现 慢加急性功能衰竭 在慢性肝病根底出现急性肝功能 失代偿 慢性肝功能衰竭 在硬化根底上,出现慢性肝功能 失代偿 中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志 20222022，2424：422422 流行病学流行病学 据报道据报道11001100多种药物、化学物、毒素以及越来越多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病多中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致爆发性肝衰竭占药物和毒素所致爆发性肝衰竭占20%20%-40%40%全球所有药物不良反响中，药物性肝病总发生率全球所有药物不良反响中，药物性肝病总发生率3%3%-9%9%Lewis JH.Drug-induced liver disease.Best Practice of Medicine.January 2000.药物性肝病的发生率药物性肝病的发生率 每年每年14/100,00014/100,000位居民发生位居民发生DILIDILI 其中其中12%12%需要住院，需要住院，6%6%死亡死亡 发病率是每年上报发病率是每年上报DILIDILI的的1616倍倍,但仍低于实际数量但仍低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455.法国法国SgroSgro等等19971997 20002000调查调查8130181301例居民例居民 几种药物引起肝病发生率几种药物引起肝病发生率 发生率（发生率（1/101/10万例病人万例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林异烟肼、氯丙嗪、丹曲林 200200-20002000 雌激素雌激素 1010-2525 酮康唑酮康唑 5 5-5050 双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林 1 1-1010 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林酚、双氯西林 0.50.5-3 3 米诺环素米诺环素 0.10.1-1 1 姚光弼姚光弼,主编主编.临床肝脏病学临床肝脏病学.上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2004.3,P514 药药 物物 15%85%药源性肝损药源性肝损 国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反响响1010%1515%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热仅次于皮肤粘膜损害和药物热 其它肝炎其它肝炎9090 其它肝炎其它肝炎60 一般人群中一般人群中1010肝炎为药物性肝损害肝炎为药物性肝损害 老年人群中老年人群中4040肝炎为药物性肝损害肝炎为药物性肝损害 50%死亡死亡 药物性药物性25 美国美国15152525的爆发性肝功能衰竭由药物不的爆发性肝功能衰竭由药物不 良反响引起良反响引起，病死率高达病死率高达5050 因素因素 影响影响 举例举例 年龄年龄 6060岁易患，病情重岁易患，病情重 儿童多见儿童多见 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类水杨酸类 性别性别 女性多见女性多见 男性多见男性多见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 剂量剂量 血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关 部分与剂量有关部分与剂量有关 增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化 某些草药某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A 遗传遗传 家族史家族史 与与HLAHLA明显有关明显有关 线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史 氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸 丙戊酸丙戊酸 其他反应其他反应 交叉过敏反应交叉过敏反应 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 药物性肝病易患因素药物性肝病易患因素 Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003 因素因素 影响影响 举例举例 酗酒酗酒 肝毒性阈值降低，发肝毒性阈值降低，发生率生率 ，预后差，预后差 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 肥胖肥胖 发生率发生率 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿饥饿 发生率发生率 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 肝脏病肝脏病 肝损伤肝损伤 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 糖尿病糖尿病 肝纤维化肝纤维化 甲氨喋呤甲氨喋呤 HIV/HIV/艾滋艾滋病病 过敏反应过敏反应 磺胺药磺胺药 肾功能减退肾功能减退 肝毒性、纤维化肝毒性、纤维化 四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤 合并用药合并用药 异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 肝移植肝移植 血管毒性血管毒性 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 药物性肝病易患药物性肝病易患因素因素 Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003 AHFAHF的病因的病因 毒毒 物：物：四氯化碳、毒覃、磷四氯化碳、毒覃、磷 药药 物：物：能能治治病，也能病，也能致致病病 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、苯妥英、抗结核药、中草药中草药 血管病变：血管病变：Budd ChiariBudd Chiari 病毒性肝炎病毒性肝炎 代谢性疾病：代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝 其他疾病：其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤 AHFAHF的病因的病因 Bernal W,et al.Lancet 2022;376:190201 非对乙酰氨基酚药物非对乙酰氨基酚药物 Bernal W,et al.Lancet 2022;376:190201 发生机制发生机制 直接毒性作用直接毒性作用 不再用的不再用的“毒药毒药，如锑剂如锑剂 必须使用的必须使用的“毒药毒药，如各种肿瘤化疗药如各种肿瘤化疗药 被挖掘的新被挖掘的新“毒药毒药，如三氧化二砷如三氧化二砷砒霜砒霜、斑蝥斑蝥 无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准都慎重地批准“毒药毒药上上市市 释出释出酶类酶类 药物药物 大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合 肝细胞肝细胞 P450 亲电子基团亲电子基团 自由基自由基 氧自由基（氧自由基（O2）膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶 损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能 Ca+自稳机制自稳机制 膜泵系统膜泵系统 线粒体线粒体 细胞骨架破坏细胞骨架破坏 细胞死亡细胞死亡 诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化 可预测性可预测性 剂量依赖性剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)、四氯化碳四氯化碳、氯仿氯仿,2 2-硝基丙烷硝基丙烷、三氯乙烷三氯乙烷 直接毒性作用特点直接毒性作用特点 间接毒性作用间接毒性作用 药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏 1 1相酶被诱导或抑制相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒低毒或无毒药物变得有毒,或者相反或者相反 2相酶减少或缺乏相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积毒性代谢产物堆积 “增毒“增毒CYP450CYP450 P450P450诱导剂药诱导剂药 P