2023年下尿路征候群药物应用（教学课件）.ppt

自主神经系统药物自主神经系统药物 在下尿路功能障碍疾患的应用在下尿路功能障碍疾患的应用 第二军医大学长征医院泌尿外科第二军医大学长征医院泌尿外科瞿创予瞿创予 任吉忠任吉忠 一、下尿路功能障碍病症一、下尿路功能障碍病症 (LUTS)(LUTS)尿频尿频 尿急尿急 尿痛尿痛 尿失禁尿失禁 排尿排尿 困难困难 排尿排尿 踌躇踌躇 尿中断尿中断 尿线细尿线细 尿不尽尿不尽 尿淋漓尿淋漓 尿潴留尿潴留 一、下尿路功能障碍病症一、下尿路功能障碍病症 (LUTS)(LUTS)贮尿期病症原因贮尿期病症原因 膀胱原因膀胱原因 尿道原因尿道原因 膀胱过动症膀胱过动症 感觉性尿急迫感觉性尿急迫 低顺应性低顺应性 过度移动过度移动 括约肌乏力括约肌乏力 排尿期病症原因排尿期病症原因 膀胱功能异常膀胱功能异常 尿道或括约肌功能异常尿道或括约肌功能异常 收缩无力收缩无力 梗阻梗阻 一、下尿路功能障碍病症一、下尿路功能障碍病症 (LUTS)(LUTS)LUTDLUTD治疗主要进展治疗主要进展 药物应用药物应用 电调节治疗电调节治疗 自主神经系统自主神经系统 慢性排尿功能障碍慢性排尿功能障碍 一、下尿路功能障碍病症一、下尿路功能障碍病症 (LUTS)(LUTS)以上为最新神经性的分类以上为最新神经性的分类8 8种种，按病变，按病变部位及和谐状况分类，有以下特点：部位及和谐状况分类，有以下特点：脑桥上脑桥上1 1：逼尿肌强，括约肌弱：逼尿肌强，括约肌弱 脊髓脊髓1 1：逼尿肌强，括约肌强：逼尿肌强，括约肌强 腰骶椎腰骶椎3 3：逼尿肌弱或强：逼尿肌弱或强2/12/1，括约肌强，括约肌强中弱中弱1/1/11/1/1 骶以下骶以下1 1：逼尿肌弱，括约肌弱：逼尿肌弱，括约肌弱 单纯括约肌单纯括约肌2 2：逼尿肌中，括约肌强或弱：逼尿肌中，括约肌强或弱 自主神经系统药物应用包括肾自主神经系统药物应用包括肾上腺素能和胆碱能受体药物上腺素能和胆碱能受体药物，此外此外，辣椒辣素辣椒辣素、树脂毒素树脂毒素腔内用药腔内用药。本文主要介绍肾本文主要介绍肾上腺素能上腺素能、毒蕈碱样胆碱能毒蕈碱样胆碱能受体阻滞剂和受体阻滞剂和 氨基羟丁酸氨基羟丁酸GABAGABA能受体冲动剂的应能受体冲动剂的应用用。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 自主神经系统主要递质受体是肾上自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体腺素能受体ARAR及胆碱能受体及胆碱能受体 AR:AR:1AR(1AR(1a 1a、1b1b、1d)1d)2AR(2AR(2a 2a、2b2b、2c)2c)ARAR：1AR 1AR 2AR 2AR 3AR 3AR 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 冲动剂：冲动剂：ARAR肾上腺素肾上腺素 麻黄素麻黄素:1AR(1a:1AR(1a、1b1b、1d)1d)管通管通米多君米多君，去氧肾上腺素，去氧肾上腺素 Ro 115Ro 115-124012401A/1L1A/1L治疗治疗SUI SUI 2AR(2a 2AR(2a、2b2b、2c)2c)可乐定、右美托咪定可乐定、右美托咪定 ARAR异丙肾上腺素：异丙肾上腺素：1AR 1AR 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 2AR 2AR 特布他林特布他林 3AR BRL373443AR BRL37344 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 阻滞剂：阻滞剂：AR AR 酚苄明，酚苄明，1AR 1AR 特拉唑嗪，多沙唑特拉唑嗪，多沙唑 嗪、乌拉地尔，嗪、乌拉地尔，(1a REC15/2739 1a REC15/2739、1a/1d 1a/1d 坦索罗辛坦索罗辛 )2AR 2AR 育亨宾、阿替美唑育亨宾、阿替美唑 ARAR普萘洛尔：普萘洛尔：1 1AR AR 美托洛尔美托洛尔 2 2AR ICZ118551AR ICZ118551 3 3AR CGP20712AAR CGP20712A 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 在前列腺及其外组织，在前列腺及其外组织，1 1肾上肾上腺素能受体腺素能受体 1AR1AR兴奋引起兴奋引起细胞肥大、增生或减少凋亡。在细胞肥大、增生或减少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌那么有收缩尿道及前列腺平滑肌那么有收缩的作用。此外，在前列腺还有生的作用。此外，在前列腺还有生长调节的作用长调节的作用 。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 1 1肾上腺素能受体肾上腺素能受体 1AR1AR阻阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿病症、解除烦生长，在改善排尿病症、解除烦恼的方面发挥重要的作用。恼的方面发挥重要的作用。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 在膀胱出口梗阻、神经源性在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在贮尿期膀胱逼尿肌功能在贮尿期由由 3 3ARAR介导的松弛转化为介导的松弛转化为 1d1dARAR介导的收缩，易出现介导的收缩，易出现不稳定膀胱。不稳定膀胱。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 1aAR1aAR及及 1dAR1dAR阻滞剂对阻滞剂对LUTSLUTS治疗有利，前者有松治疗有利，前者有松弛前列腺平滑肌、减轻梗弛前列腺平滑肌、减轻梗阻的作用，而后者可减轻阻的作用，而后者可减轻贮尿期刺激病症。贮尿期刺激病症。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 1AR1AR存在于神经突触后膜，大鼠丘存在于神经突触后膜，大鼠丘脑、延脑、中缝背核、盆神经节及脑、延脑、中缝背核、盆神经节及其末梢均有分布其末梢均有分布 ，2AR2AR存在于蓝斑、存在于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后，孤束核、延脑、背根节及突触前后，起负反响作用，减弱交感神经效应。起负反响作用，减弱交感神经效应。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 效应：对膀胱，效应：对膀胱，1AR1AR阻滞剂鞘内用药效果优于阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。但最新资料神经，两途径相仿，利于排尿。但最新资料20222022，坦索罗辛与舍尼亭合用无助于，坦索罗辛与舍尼亭合用无助于OABOAB治疗。治疗。2AR2AR在神经系统起负反响，抑制交感神经在神经系统起负反响，抑制交感神经效应，效应，2AR2AR冲动剂克罗尼定鞘内用药可使脊冲动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。髓损伤逼尿肌亢进减少。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 坦索罗辛为坦索罗辛为 1 1a/a/1 1dARdAR阻滞剂阻滞剂，临 床 使 用 效 果 优 于 单 纯临 床 使 用 效 果 优 于 单 纯 1 1aARaAR阻滞剂阻滞剂。1 1bARbAR主要主要分布在血管上分布在血管上，老年人其表老年人其表达增多达增多，其阻滞剂应尽量防其阻滞剂应尽量防止止，以免血压改变以免血压改变。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理 胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体受体MRMR，NRNR两种。两种。MRMR是一种是一种G G蛋白蛋白鸟嘌呤核苷酸结合蛋白鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，接受乙酰胆碱接受乙酰胆碱ACHACH的刺激，与之结合的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应后对细胞内靶酶发挥效应激活磷脂酶激活磷脂酶或抑制环化酶或抑制环化酶，经一定细胞内反响，经一定细胞内反响，导致细胞内导致细胞内Ca2+Ca2+浓度升高浓度升高 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理 如果递质与如果递质与G G蛋白结合后对蛋白结合后对靶酶的效应相反，即抑制靶酶的效应相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，其磷脂酶或激活环化酶，其结果是导致细胞内结果是导致细胞内CaCa2+2+浓度浓度降低。降低。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理 平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要，舒舒张时张时120120170170nmol/L,nmol/L,收缩时收缩时500500 1 1 000000nmol/L,nmol/L,而细胞外钙浓度是而细胞外钙浓度是1 1.5 52 2mmol/L,mmol/L,相差相差1010 000000倍倍。其维持有赖其维持有赖于细胞膜的钙通道泵及于细胞膜的钙通道泵及NaNa+/Ca/Ca2 2+交换系交换系统统，神经体液因素通过一系列事件使神经体液因素通过一系列事件使细胞膜细胞膜CaCa2 2+通道开放通道开放，CaCa2 2+能依浓度梯能依浓度梯度而行度而行,进入细胞内进入细胞内。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理 平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生，其所需能量肌丝交叉桥化后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白由肌动蛋白活化的肌球蛋白-MgMg-ATPATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙而肌球蛋白的磷酸化必须有钙-钙调钙调蛋白蛋白-肌球蛋白轻链激酶复合体的催肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。化才能完成。CaCa2+2+浓度升高即导致平浓度升高即导致平滑肌收缩，下降即致松弛。滑肌收缩，下降即致松弛。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理 在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递质或受体有递质或受体有M M3 3R R、1 1ARAR、血血管紧张素管紧张素ATAT、加压素；加压素；抑制环化酶的受体有抑制环化酶的受体有M M2 2R R；活化 环化酶的递 质或受体 有活化 环化酶的递 质或受体 有 3 3ARAR、心房钠尿肽及心房钠尿肽及NONO。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理 毒蕈碱样胆碱能受体毒蕈碱样胆碱能受体MRMR分分为为5 5个亚型个亚型M1RM1RM5RM5R，M1RM1R及及M2/M4RM2/M4R位于交感及副交位于交感及副交感神经末梢突触前，感神经末梢突触前，M2RM2R、M3RM3R、M5RM5R位于突触后平滑肌位于突触后平滑肌细胞膜上。细胞膜上。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理 图1 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理 图2 四、四、LUTDLUTD之之MRMR病理改变病理改变 在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含M2RM2R、M3RM3R，无，无M1RM1R，M2RM2R占占8080，M3RM3R占占2020。在排尿期在排尿期M3RM3R起主要作用，起主要作用，M2RM2R起次要作用。起次要作用。M3RM3R通过二磷酸磷酯酰肌醇通过二磷酸磷酯酰肌醇PIP2PIP2水解水解引起平滑肌收缩。引起平滑肌收缩。M2RM2R通过抑制环化酶，对抗交感神经通过抑制环化酶，对抗交感神经 3AR3AR介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。效应。四、四、LUTDLUTD之之MRMR病理改变病理改变 在某些病理状态在某些病理状态，如膀胱去如膀胱去神经后神经后，M M2 2R R，或或M M2 2/M/M3 3R R组组合可能对膀胱收缩唱主角合可能对膀胱收缩唱主角。四、四、LUTDLUTD之之MRMR病理改变病理改变 BOOBOO：逼尿肌灶性去神经逼尿肌灶性去神经，去神经超敏去神经超敏 膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、去神去神经超敏经超敏、逼尿肌逼尿肌MRMR密度减低；密度减低；神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经去神经超敏超敏、逼尿肌逼尿肌MRMR密度减低；密度减低；糖尿病：逼尿肌糖尿病：逼尿肌MRMR密度增加密度增加、MRM