TACE联合卡瑞利珠单抗及酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肝细胞癌的疗效分析.pdf

影像诊断与介入放射学 圆园23 年第 32 卷第 4 期窑窑阅韵陨院员园援猿怨远怨 辕 躁援蚤泽泽灶援员园园缘原愿园园员援圆园23援园4援园08基金项目院国家癌症中心攀登基金临床研究课题渊NO.NCC201912B01冤作者单位院233030 安徽蚌埠袁蚌埠医学院渊熊柏柱尧侯昌龙尧吴昱霖冤曰230031 安徽合肥袁中国科学技术大学附属第一医院西区介入科渊侯昌龙尧许军尧周磊尧费一鹏尧谢韬冤通信作者院侯昌龙袁Email:TACE 联合卡瑞利珠单抗及酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肝细胞癌的疗效分析熊柏柱侯昌龙吴昱霖许军周磊费一鹏谢韬揖摘要铱目的本研究旨在回顾性研究经动脉化疗栓塞渊TACE冤联合卡瑞利珠单抗加酪氨酸激酶抑制剂渊TKIs冤治疗晚期肝细胞癌渊HCC冤的有效性和安全性遥 方法回顾性分析 2019 年 3要2022 年 6 月中国科学技术大学附属第一医院收治的 40 例晚期肝细胞癌患者的临床资料遥 根据治疗方法分为 TACE+卡瑞利珠+TKIs 组渊TACE+C+T袁20 例冤和 TACE+卡瑞利珠组渊TACE+C袁20 例冤遥 比较两组患者在肿瘤应答率尧无进展生存期渊PFS冤尧总生存期渊OS冤 和不良事件渊AEs冤方面的差异遥结果TACE+C+T 组患者的中位 PFS 为 11.2渊95%CI院9.1耀13.2冤个月袁而 TACE+C 组患者为 4.7渊95%CI院3.1耀6.3冤个月袁两组差异具有统计学意义渊P约0.001冤遥TACE+C+T 组患者的中位 OS 为 17.8渊95%CI院13.8耀21.7冤个月袁TACE+C 组为 12.8渊95%CI院8.9耀16.7冤个月袁两组差异具有统计学意义渊P=0.039冤遥 TACE+C+T 组的客观缓解率渊ORR冤明显高于 TACE+C 组渊60.0%比 25.0%袁字2=5.013袁P=0.025冤袁两组疾病控制率渊DCR冤之间无统计学差异渊90.0%比 70.0%袁P=0.235冤遥 两组之间各不良反应发生率无统计学差异渊P跃0.05冤袁均未发生死亡或其他严重不良反应袁安全性可控遥 结论TACE 联合卡瑞利珠单抗和TKIs 治疗晚期 HCC 表现出可控的安全性和有效的抗肿瘤疗效袁是晚期 HCC 的治疗选择之一遥揖关键词铱肝细胞癌曰酪氨酸激酶抑制剂曰免疫治疗曰经动脉化疗栓塞揖中图分类号铱R735.7曰R815揖文献标识码铱A揖文章编号铱1005-8001渊2023冤04-0284-06Efficacy of transarterial chemoembolization combined with camrelizumab plus tyrosine kinase inhibitors for intermediate-advanced hepatocellular carcinoma XIONG Baizhu,HOU Changlong,WU Yulin,XU Jun,ZHOU Lei,FEI Yipeng,XIE Tao.BengbuMedical College,Anhui 233000,ChinaCorrespondingauthor:HOU Changlong,Email:揖粤遭泽贼则葬糟贼铱韵遭躁藻糟贼蚤增藻To evaluate the efficacy and safety of transarterial chemoembolization 渊TACE冤 combined with camrelizum鄄ab plus tyrosine kinase inhibitors 渊TKIs冤 for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma 渊HCC冤.MethodsFrom March2019 to June 2020,retrospective analysis was conducted on patients who received TACE combined with camrelizumab plus TKIs渊TACE+C+T,n=20冤 or TACE combined with camrelizumab 渊TACE+C,n=20冤 at the First Affiliated Hospital of University of Scienceand Technology of China.Incidences of treatment-related adverse events 渊AEs冤 were documented.The Kaplan-Meier method wasutilized to estimate bot progression-free survival 渊PFS冤 and overall survival 渊OS冤,while potential prognostic factors for PFS and OS wereidentified.ResultsThe median PFS was 11.2 渊95%CI:9.1-13.2冤 months for patients in the TACE+C+T group compared with 4.7渊95%CI:3.1-6.3冤 months for patients in the TACE+C group,which was significantly longer compared to 4.7 months渊95%CI:3.1-6.3冤for patients in the TACE+C group 渊P0.001冤.The median OS in TACE+C+T group was significantly prolonged compared to that ofthe TACE+C group 渊17.8 vs.12.8 months,P=0.039冤.The objective response rate 渊ORR冤 in the TACE+C+T group was significantly higherthan that in the TACE+C groups 渊60.0%vs.25.0%,字2=5.013,P=0.025冤.There was no statistically significant difference in disease con鄄trol rate 渊DCR冤 between the two groups 渊90.0%vs.70.0%,P=0.235冤.The incidence and severity of adverse events were comparable between the two groups.ConclusionThe combination of TACE camrelizumab and TKIs demonstrated excellent antitumor activity,along with safety profile,in treatment of advanced HCC.This approach represents one of the therapeutic options for advanced HCC.揖运藻赠 憎燥则凿泽铱 Hepatocellular carcinoma;Tyrosine kinase inhibitors;Immunotherapy;Transarterial chemoembolization窑介入放射学 窑肝细胞癌渊hepatocellular carcinoma袁HCC冤是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一咱1暂袁 多数的 HCC患者发现时已经处于晚期阶段袁失去了手术的最佳机会咱2,3暂遥 经动脉化疗栓塞渊transarterial chemoem鄄284影像诊断与介入放射学 圆园23 年第 32 卷第 4 期窑窑bolization袁TACE冤是中国肝癌分期渊China live cancerstaging袁CNLC冤玉b耀芋b 期肝癌的推荐疗法咱4暂袁但是TACE 的疗效会因为手术次数而下降咱5暂袁对于一些肿瘤负荷较重的患者袁TACE 治疗的益处也显著下降咱6暂遥 TACE 作为中晚期肝癌的主要治疗手段袁能否通过联合治疗袁 增强 TACE 的效果是亟待解决的问题遥TACE 对肿瘤造成的缺血性和细胞毒性损伤有助于激发针对肿瘤相关抗原的 T 细胞反应并上调程序性死亡受体 1渊programmed death-1袁PD-1冤的表达咱7暂袁这可能有利于免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤免疫反应遥 另一方面 TACE 阻断肿瘤血供引起的局部缺氧会促进血管内皮生长因子渊vascularendothelial growth factors袁VEGF冤表达袁从而导致新生血管的形成袁可能会引起肿瘤复发或转移袁而与索拉非尼或仑伐替尼等具有抗增殖和抗血管生成活性的多激酶抑制剂的联合应用被认为可有效地逆转 TACE 缺氧诱导的血管生成咱8暂遥 既往研究表明袁TACE 治疗后联合系统治疗的效果优于单独TACE 或系统治疗咱9暂遥 但是缺乏 TACE 联合卡瑞利珠单抗渊camrelizumab冤和酪氨酸激酶抑制剂渊tyro鄄sine kinase inhibitors袁TKIs冤对比 TACE 联合卡瑞利珠单抗的研究袁 本研究回顾性分析 TACE 和卡瑞利珠单抗联合 TKIs 治疗晚期 HCC 的临床数据袁并与 TACE 联合卡瑞利珠单抗治疗晚期 HCC 进行对比分析遥1资料与方法1.1一般资料回顾性分析 2019 年 3 月要2021 年 6 月于中国科学技术大学第一附属医院接受 TACE 联合卡瑞利珠单抗和 TKIs 治疗渊TACE+C+T冤或 TACE 联合卡瑞利珠单抗渊TACE+C冤治疗的 40 例晚期HCC 患者遥 纳入标准院1冤临床诊断分期为 CNLC 芋a耀芋b 的 HCC渊具有典型 HCC 影像学特征袁即增强CT/MRI 为野快进快出冶的强化方式袁或穿刺活检证明 为 HCC咱4暂冤曰2冤美 国 东 部 肿 瘤 协 作 组 渊EasternCooperative Oncology Group袁ECOG冤评分为 0 或 1曰3冤Child-Pugh A 级或 B 级曰4冤未接受治疗尧对先前的治疗已进展或不耐受袁 并至少有一个可测量的病变袁 由修改后的实体瘤反应评估标准渊modifiedResponseEvaluationCriteriainSolidTumours袁mRECIST冤定义遥 排除标准院1冤病理证实合并其他恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史的患者曰2冤联合治疗期间进展前接受其他治疗的患者袁 如放疗或肝切除术曰3冤随访期间影像学或实验室检查资料缺失曰4冤随访时间小于 12 周遥1.2治疗方案TACE 过程如下院采用改良 Seldinger 技术行股动脉穿刺并置入导管鞘袁 随后将导管插入肿瘤供血动脉袁行 DSA 明确病灶后袁于肿瘤供血动脉注入奥沙利铂渊100耀200 mg冤袁再注入盐酸表柔比星渊10耀40 mg冤与罂粟乙碘油渊10耀20 mL袁江苏恒瑞医药冤制成的乳化剂适量进行肿瘤栓塞袁最后使用明胶海绵颗粒渊杭州艾力康医药冤适量加强栓塞袁直到 DSA 造影肿瘤染色消失遥系统治疗在 TACE 术后 3 d 内进行袁卡瑞利珠单抗渊江苏恒瑞医药冤以 200 mg的剂量静脉注射每 3 周一次遥 TACE+C+T 组使用 TKIs 口服的初始日剂量为索拉非尼 800 mg渊拜耳医药冤袁阿帕替尼500 mg渊江苏恒瑞医药冤或仑伐替尼 12 mg渊南京正大天晴制药冤遥 联合治疗后每 8耀12 周进行一次增强 CT 或 MRI袁根据疗效评估决定是否继续接受原方案治疗遥1.3随访和疗效评估随访时间截止至 2022 年 12 月 31 日遥 在治疗前尧 初始治疗后 8 周和之后每 8耀12 周进行一次增强 CT 或 MRI遥 根据 mRECIST袁 与治疗前相比袁所有靶病灶均未见动脉期增强袁则完全缓解渊complete response袁CR冤曰 靶病灶增强扫描动脉期的直径之和减少超过 30%袁则部分缓解渊partialresponse袁PR冤曰靶病灶增强扫描动脉期的直径之和减少小于 30%或增加小于 20%袁则疾病稳定渊stabledisease袁SD冤曰 靶病灶增强扫描动脉期的直径之和增加超过 20%袁 或出现新发病灶袁 则疾病进展渊progressive disease袁PD冤遥 客 观 缓 解 率 渊objectiveresponserate袁ORR冤计算为渊CR+PR冤/病例总数伊100%遥疾病控制率渊disease control rate袁DCR冤计算为渊CR+PR+SD冤/病例总数伊100%遥 不良事件渊adverse events袁AEs冤根据不良事件通用术语标准渊CommonTerminologyCriteria for Adverse Events袁CTCAE冤5.0 版本进行评估遥无进展生存期渊progression-free survival袁PFS冤定义为从首次联合治疗开始到疾病进展或死亡的时间遥 总生存期渊overall survival袁OS冤为首次联合治疗开始到患者死亡或随访截止时间遥 本研究的主要285影像诊断与介入放射学 圆园23 年第 32 卷第 4 期窑窑表 2两组治疗相关不良事件咱例渊%冤暂高血压腹泻食欲下降疲劳反应性毛细血管增生症甲状腺功能减退血糖升高声嘶手足综合征血小板减少中性粒细胞减少白细胞减少淋巴细胞减少谷草转氨酶升高谷丙转氨酶升高胆红素升高TACE+C+T 组渊n=20冤4渊20.0冤5渊25.0冤5渊25.0冤4渊20.0冤2渊10.0冤8渊40.0冤5渊25.0冤03渊15.0冤10渊50.0冤9渊45.0冤10渊50.0冤14渊70.0冤8渊40.0冤7渊35.0冤9渊45.0冤TACE+C 组渊n=20冤7渊35.0冤2渊10.0冤1渊5.0冤1渊5.0冤3渊15.0冤8渊40.0冤4渊20.0冤1渊5.0冤08渊40.0冤11渊55.0冤11渊55.0冤12渊60.0冤9渊45.0冤5渊25.0冤7渊35.0冤0.4800.4070.1820.3421.0001.0001.0001.0000.2310.5250.5270.7520.5070.7490.4900.519TACE+C+T 组渊n=20冤7渊35.0冤0001渊5.0冤00003渊15.0冤2渊10.0冤2渊10.0冤1渊5.0冤2渊10.0冤1渊5.0冤0TACE+C 组渊n=20冤8渊40.0冤1渊5.0冤00000007渊35.0冤2渊10.0冤3渊15.0冤4渊20.0冤2渊10.0冤1渊5.0冤1渊5.0冤0.7441.000-1.000-0.2731.0001.0000.3421.0001.0001.000玉耀域级Pn渊%冤P芋耀郁级研究终点为 OS袁 次要研究终点为 PFS尧ORR尧DCR和不良反应遥1.4统计分析使用 SPSS 20.0 进行统计学分析遥 符合正态分布的计量资料采用均数依标准差渊曾依泽冤表示袁并用独立的 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行比较袁计数资料以例数或百分率表示袁 组间比较采用卡方检验或 Fisher 精确检验袁 使用 Kaplan-Meier 分析绘制了两组的生存曲线遥 所有统计检验均为双尾袁P0.05 具有统计学意义遥2结果2.1患者特征两组在人口统计学尧 临床和肿瘤特征方面无差异渊表 1冤遥 其中 TACE+C+T 组中袁TKIs 的使用情况为阿帕替尼 13 例尧 索拉非尼 5 例尧 仑伐替尼 2例遥 TACE+C+T 组患者的 TKIs 治疗的中位时间为7.3 个月渊1.5耀17.3 个月冤袁卡瑞利珠单抗治疗的中位时间为 7 个周期渊2耀17 周期冤遥 TACE+C 组卡瑞利珠单抗治疗的中位时间为 6 个周期渊3耀13 周期冤遥2.2两组生存情况的比较患者的中位 PFS袁TACE+C+T 组明显长于TACE+C 组 咱11.2渊95%CI院9.1耀13.2冤个月比 4.7渊95%CI院3.1耀6.3冤个月袁P约0.001袁图 1a暂遥TACE+C+T 组的中男女逸60 岁约60 岁阳性阴性AB0 分1 分逸5 cm约5 cm逸3约3有无有无逸400 ng/mL约400 ng/mL有无逸3 次约3 次TACE+C+T组渊n=20冤18渊90%冤2渊10%冤5渊25%冤15渊75%冤19渊95%冤1渊5%冤16渊80%冤4渊20%冤14渊70%冤6渊30%冤10渊50%冤10渊50%冤10渊50%冤10渊50%冤5渊25%冤15渊75%冤15渊75%冤5渊25%冤8渊40%冤12渊60%冤6渊30%冤14渊70%冤13渊65%冤7渊35%冤TACE+T 组渊n=20冤18渊90%冤2渊10%冤10渊50%冤10渊50%冤18渊90%冤2渊10%冤17渊85%冤3渊15%冤14渊70%冤6渊30%冤15渊75%冤5渊25%冤15渊75%冤5渊25%冤7渊35%冤13渊65%冤14渊70%冤6渊30%冤5渊25%冤15渊75%冤4渊20%冤16渊80%冤11渊55%冤9渊45%冤-2.667-2.667-0.4760.1251.026-0.4171.0000.1021.0001.0001.0000.1020.1020.4900.7230.3110.7160.519表 1两组患者基线临床资料比较渊n冤性别年龄HBsAgChild-Pugh 分级ECOG 评分最大瘤径肝内肿瘤数目门静脉癌栓肝外转移甲胎蛋白腹腔积液TACE 次数统计值P指标注院HBsAg院hepatitis B surface antigen袁 乙型肝炎病毒表面抗原曰ECOG 评分院美国东部肿瘤协作组评分遥286影像诊断与介入放射学 圆园23 年第 32 卷第 4 期窑窑图 1TACE+C+T 组和 TACE+C 组的Kaplan-Meier 生存曲线遥 a)无进展生存期曰b)总生存期遥1葬1b图 25女袁34 岁袁原发性肝癌伴多发肺转移袁治疗方案为 TACE 联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼袁治疗期间持续口服仑伐替尼 12 mg袁卡瑞利珠单抗以每 3 周一次 200 mg袁 共 14 周期遥图 2a)CT 增强动脉期示肝右叶巨块型肝癌曰b)CT 平扫示右肺下叶结节状高密度影袁结合病史考虑肺转移遥图 3首次 TACE遥 a)肝右叶见块状肿瘤染色袁肝右动脉分支参与供血曰b)右肾上极动脉和右肾包膜动脉参与肿瘤供血曰c)尧d)分别栓塞后袁碘油沉积良好袁肿瘤染色消失遥图 4联合治疗 1 个月 CT遥 a)CT 增强动脉期示肝右叶病灶内可见斑片状碘油沉积袁中央见片状坏死区域袁周边见部分强化袁病灶范围整体缩小曰b)CT 平扫示右肺下叶结节状高密度影袁较前明显缩小遥图 5治疗约 14 个月 CT袁肝内病灶控制稳定袁右侧结肠旁沟区及腹膜后多发转移袁评估进展遥 a)CT 平扫肝脏右叶增大变形袁见巨大混杂密度肿块影曰b)CT 增强动脉期袁病灶边缘实性成分不均匀强化曰c)CT 增强动脉期袁右侧结肠旁沟区见软组织影袁轻度强化曰d)CT 增强动脉期袁腹膜后多发软组织影袁轻度强化遥2葬2b3葬3b3c3d4葬4b5葬5b5c5d287影像诊断与介入放射学 圆园23 年第 32 卷第 4 期窑窑位 OS 明显高于 TACE+C 组咱17.8渊95%CI院13.8耀21.7冤比 12.8渊95%CI院8.9耀16.7冤个月袁P=0.039袁图 1b暂遥2.3两组疗效的对比所有患者在首次联合治疗后 8 周评估肿瘤治疗反应遥 TACE+C+T 组 PR 12 例尧SD 6 例尧PD 2例遥 TACE+C 组 PR 5 例尧SD 9 例尧PD 6 例遥 TACE+C+T 组的 ORR 高于 TACE+C 组 渊60.0%比25.0%袁P=0.025冤袁两组 DCR 之间无统计学差异渊90.0%比70.0%袁P=0.235冤遥2.4两组不良反应发生情况根据 CTCAE 5.0 版袁 主要依据频率和严重程度等级来评估治疗期间发生的 AEs遥 如表 2 所示袁两组中最常见的不良事件是淋巴细胞减少尧 血小板减少尧高血压遥两组之间各不良反应发生率无统计学差异渊P跃0.05冤袁 唯一的郁级不良反应为淋巴细胞减少袁发生在 TACE+C 组袁患者在停药并对症治疗后缓解遥 本研究中没有发生与毒性有关的死亡遥3讨论本研究评估了 TACE+C+T 联合治疗晚期HCC的疗效和安全性袁并与 TACE+C 方案进行对比遥结果显示袁TACE 联合卡瑞利珠和 TKIs 治疗可以获得更长的 PFS 和 OS袁这与 Liu 等咱10暂研究相似袁在其结论中 TACE 联合仑伐替尼和卡瑞利珠治疗不可切除的 HCC 的中位 OS 和 PFS 分别为 24 个月和 11.4 个月遥 此外袁TACE+C+T 组在治疗后首次评估也显示出更好的 ORR渊60.0%比25.0%袁P=0.025冤遥 Qu 等咱11暂对 110 例不可切除HCC 进行对比分析袁其中 56 例接受 TACE 联合仑伐替尼和PD-1 单抗治疗袁54 例仅接受 TACE 治疗袁结果联合组的 ORR 高于 TACE 组渊67.9%比 29.6%袁P0.001冤遥在一项多中心研究中咱12暂袁TACE 联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合方案治疗 HCC 在中位OS尧PFS 和ORR 显著高于单独 TACE 治疗组咱中位 OS院渊24.1比15.7冤个月袁P=0.008曰中位 PFS院渊13.5 比 7.7冤个月袁P=0.003曰ORR院59.5%渊50/84冤 比37.4%渊55/147冤袁P=0.002暂遥 在本研究中袁TACE 联合卡瑞利珠和 TKIs组合的 ORR 为 60.0%袁 与上述研究相似遥 另一方面袁当肿瘤直径较大时袁TACE 的效果也会降低咱13暂袁在 TACE 的基础上联合系统治疗也会更好地控制肿瘤渊图 2耀5冤遥因此袁相较于单一的疗法袁TACE联合系统治疗可能是晚期 HCC 有希望的方向之一遥笔者分析这种疗效的差异与 TACE 治疗后肿瘤微环境的改变有关遥 首先袁TACE 栓塞肿瘤供血动脉引起肿瘤坏死降低肿瘤负荷咱14,15暂遥 其次是本研究纳入的多为乙型肝炎患者袁 乙型肝炎患者的T 细胞功能失调会使肿瘤微环境处于免疫抑制状态咱16暂袁而 TACE 可通过产生更合适 T 细胞防御的炎性环境改善这种免疫抑制状态袁 有利于肿瘤免疫治疗咱17暂遥 第三袁面对免疫治疗袁癌细胞会采取各种策略改变或者终止抗肿瘤免疫即野免疫规避机制冶袁从而降低免疫治疗的疗效咱18暂袁研究证明 VEGF在逃避抗肿瘤免疫中起到关键作用咱19暂袁靶向VEGF/VEGFR 轴的药物可以帮助建立免疫支持性肿瘤微环境并提高肿瘤免疫力咱20暂袁同时改善肿瘤血管功能使血管正常化减轻免疫抑制咱21暂遥 由TACE 产生更具炎症性的肿瘤微环境袁联合卡瑞利珠单抗免疫治疗及 TKIs 提高肿瘤免疫力和增强免疫治疗抗肿瘤作用的反馈闭环形成遥 本研究结果也证明袁TACE 联合卡瑞利珠单抗和 TKIs 的协同抗肿瘤作用要优于 TACE 联合卡瑞利珠单抗遥最后袁TACE+C+T 或 TACE+C 的联合应用在安全性方面也是可以接受的袁 没有观察到新的或致死的不良事件遥两组中最常见的不良事件是淋巴细胞减少尧血小板减少尧高血压遥在整个研究过程中袁唯一的郁级不良反应发生在 TACE+C 组遥 值得注意的是本研究中反应性毛细血管增生症的发病率低于既往研究咱22-24暂袁经分析可能是本研究的TACE+C+T 组中选择了更多的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的组合渊13/20袁65.0%冤袁研究证明这种组合模式可以显著降低反应性毛细血管增生症的发生率咱25暂遥总体而言袁患者不良反应是可以耐受的遥本研究也有一些局限性遥 首先袁样本量较小袁而且是一项回顾性研究袁提示可能存在选择偏差遥第二袁随访时间较短袁需要更长的随访时间来验证生存时间遥 未来需要进行前瞻性尧多中心尧随机对照的临床试验来评估三联疗法的疗效遥综上所述袁TACE 联合卡瑞利珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期 HCC 患者效果优异且安全性可控袁 与 TACE 联合卡瑞利珠单抗的治疗方案相比袁患者的治疗反映更好袁生存时间延长袁值得进一步推广遥288影像诊断与介入放射学 圆园23 年第 32 卷第 4 期窑窑4参考文献SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancerstatistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries咱J暂.CA Cancer J Clin,2021,71渊3冤:209-249.ZENG H M,CHEN W Q,ZHENG R S,et al.Changing cancersurvival in China during 2003-15:a pooled analysis of 17population-based cancer registries咱J暂.Lancet Glob Health,2018,6渊5冤:e555-e567.European Association for the Study of the Liver.EASL ClinicalPractice Guidelines:management of hepatocellular carcinoma咱J暂.J Hepatol,2018,69渊1冤:182-236.中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南渊2022 年版冤咱J暂.中华肝脏病杂志,2022,30渊4冤:367-388.中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会.肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识咱J暂.中华内科杂志,2022,61渊8冤:860-866.HAN G H,BERHANE S,TOYODA H,et al.Prediction of sur鄄vival among patients receiving transarterial chemoembolizationfor hepatocellular carcinoma:a response-based approach咱J暂.Hepatology,2020,72渊1冤:198-212.胡鸿涛,郭晨阳,赵晓辉,等.原发性肝细胞癌局部介入治疗与免疫治疗联合的现状尧挑战及应对策略咱J暂.中华内科杂志,2022,61渊5冤:455-459.QIU Z Y,SHEN L J,CHEN S G,et al.Efficacy Of apatinib intranscatheterarterialchemoembolization 渊TACE冤 refractoryintermediate and advanced-stage hepatocellular carcinoma院apropensity score matching analysis咱J暂.Cancer Manag Res,2019,11:9321-9330.朱方,魏娟,赵慧慧,等.仑伐替尼和卡瑞利珠单抗联合TACE 术治疗晚期或不可切除肝细胞癌临床疗效咱J暂.东南大学学报渊医学版冤,2022,41渊4冤:557-561.LIU J F,LI Z,ZHANG W G,et al.Comprehensive treatment oftrans-arterial chemoembolization plus lenvatinib followed bycamrelizumab for advanced hepatocellular carcinoma patients咱J暂.Front Pharmacol,2021,12:709060.QU S P,ZHANG X B,WU Y T,et al.Efficacy and safety ofTACE combined with lenvatinib plus PD-1 inhibitors comparedwith TACE alone for unresectable hepatocellular carcinomapatients:a prospective cohort study咱J暂.Front Oncol,2022,12:874473.JIN Z C,ZHONG B Y,CHEN J J,et al.Real-world efficacyand safety of TACE plus camrelizumab and apatinib in patientswith HCC 渊CHANCE2211冤:a propensity score matching study咱J/OL暂.Eur Radiol,2023渊2023-06-27冤咱2023-07-24暂.https:/doi.org/10.1007/s00330-023-09754-2.WANG Q,XIA D,BAI W,et al.Development of a prognosticscore for recommended TACE candidates with hepatocellularcarcinoma:a multicentre observational study咱J暂.J Hepatol,2019,70渊5冤:893-903.MONTASSERA,BEAUFREREA,CAUCHYF,etal.Transarterial chemoembolisation enhances programmed death-1and programmed death-ligand 1 expression in hepatocellularcarcinoma咱J暂.Histopathology,2021,79渊1冤:36-46.ZHANG L,DING J,LI H Y,et al.Immunotherapy for advancedhepatocellular carcinoma,where are we?咱J暂.Biochim BiophysActa Rev Cancer,2020,1874渊2冤:188441.CHEN Y Y,TIAN Z G.HBV-induced immune imbalance inthe development of HCC咱J暂.Front Immunol,2019,10:2048.SANMAMED M F,CHEN L.A paradigm shift in cancerimmunotherapy:from enhancement to normalization咱J暂.Cell,2018,175渊2冤:313-326.HUGHES P E,CAENEPEEL S,WU L C.Targeted therapy andcheckpoint immunotherapy combinations for the treatment ofcancer咱J暂.Trends Immunol,2016,37渊7冤:462-476.MOTZ G T,SANTORO S P,WANG L P,et al.TumorendotheliumFasLestablishesaselectiveimmunebarrierpromotingtoleranceintumors咱J暂.NatMed,2014,20渊6冤:607-615.KHAN K A,KERBEL R S.Improving immunotherapy outcomeswith anti-angiogenic treatments and vice versa咱J暂.Nat Rev ClinOncol,2018,15渊5冤:310-324.TIAN L,GOLDSTEIN A,WANG H,et al.Mutual regulation oftumourvessel normalizationandimmunostimulatoryrepro-gramming咱J暂.Nature,2017,544渊7649冤:250-254.YANG F,YANG J,XIANG W,et al.Safety and efficacy oftransarterialchemoembolizationcombinedwithimmunecheckpointinhibitorsandtyrosinekinaseinhibitorsforhepatocellular carcinoma咱J暂.Front Oncol,2022,11:657512.REN Z G,XU J M,BAI Y X,et al.Sintilimab plus a bevacizumabbiosimilar 渊IBI305冤 versus sorafenib in unresectable hepatocellu鄄lar carcinoma 渊ORIENT-32冤:a randomised,open-label,phase2-3 study咱J暂.Lancet Oncol,2021,22渊7冤:977-990.XU J M,SHEN J,GU S Z,et al.Camrelizumab in combinationwithapatinibinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma 渊RESCUE冤:a nonrandomized,open-label,phase 域trial咱J暂.Clin Cancer Res,2021,27渊4冤:1003-1011.MENG X R,WU T,HONG Y G,et al.Camrelizumab plus apatinibas second-line treatment for advanced oesophageal squamous cellcarcinoma 渊CAP 02冤:a single-arm,open-label,phase 2 trial咱J暂.Lancet Gastroenterol Hepatol,2022,7渊3冤:245-253.渊收稿日期院2023-05-22冤咱员暂咱圆暂咱猿暂咱源暂咱缘暂咱远暂咱苑暂咱愿暂咱怨暂咱员园暂咱员1暂咱员2暂咱员3暂咱员4暂咱员5暂咱员6暂咱员7暂咱员8暂咱员9暂咱2园暂咱21暂咱22暂咱23暂咱24暂咱25暂289