MONALEESA-7研究：瑞波西利联合内分泌治疗激素受体阳性绝经前晚期乳腺癌的疗效分析.pdf

关键词 晚期激素受体阳性乳腺癌；CDK4/6 抑制剂；靶向治疗中图分类号 R737.9文献标识码 ADOI：10.12019/j.issn.16715144.2023.02.003MONALEESA 7 Study：Analysis of the Efficacy ofRibociclibCombinedWithEndocrineTherapyforHormoneReceptorPositivePremenopausalAdvancedBreast Cancer/Reviewers：YANG Mei，HUANG Shuai，Literature Coworker：SHU MaoKeywords：metastatic hormone receptorpositive breast cancer；CDK4/6 inhibitor；target therapyAuthors address：Department of Breast Cancer，GuangdongProvincial Peoples Hospital（Guangdong Academy of MedicalSciences），Southern Medical University，Guangzhou 510080，China1文献来源Im SA，Lu YS，Bardia A，et al.Overall survivalwith ribociclib plus endocrine therapy in breast cancerJ.N Engl J Med，2019，381（4）：307-316.2证据水平1b。3背景年轻乳腺癌（50岁）患者在所有乳腺癌患者MONALEESA7研究：瑞波西利联合内分泌治疗激素受体阳性绝经前晚期乳腺癌的疗效分析评价者：杨梅，黄帅文献合成者：舒茂（乳腺肿瘤科，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080）杨梅，广东省人民医院乳腺肿瘤科副主任医师，硕士研究生导师，外科学博士，香港大学博士后，美国耶鲁大学访问学者，广东省人民医院杰出青年培育人才。兼任中国抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会常务委员，中国医师协会外科分会乳腺外科委员会青年委员，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员，广东省女医师协会整形美容专业委员会委员，广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员。专业特长为乳腺癌的早期诊断和手术治疗、整形美容修复、规范化疗、内分泌治疗、靶向治疗，乳腺肿瘤良性肿瘤微创手术，患者心理辅导干预等。视患者如亲人，对患者倡导全局整体观，在国内率先开展乳腺癌的遗传风险诊断与遗传抵抗力评估、癌症早期诊断和综合治疗、个性化乳腺整形手术和全程管控。对乳腺癌保乳、良性肿瘤微创切除、精细手术结合人文美学均有独特的见解和造诣。广泛开展国际国内交流合作，主持国家级、省级、市级课题6项，参与多项国家级、省级课题，发表国际学术论著15篇，获得国外专利3项，国内专利3项。循证医学2023年第23卷第2期The Journal of EvidenceBased Medicine，2023，Vol.23，No.278中占比很高，且这部分患者中大约三分之二是激素受体（hormone receptor，HR）阳性（定义为雌激素或孕激素受体表达，或两者都表达），人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性类型。既往对于HR+晚期绝经前乳腺癌患者，内分泌治疗（包括卵巢功能抑制）是标准一线治疗；然而，内分泌治疗耐药时有发生且对疾病进展的控制无法达到需求。随后的研究证明在绝经后晚期HR+乳腺癌患者中，与单独内分泌治疗相比，内分泌治疗加上细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂（cyclindependent kinase 4 and 6 inhibitors，CDK4/6i），显 著改善了患者的无进展生存（progressionfreesurvival，PFS）。在MONALEESA2的期试验中，与安慰剂加来曲唑（letrozole）相比，CDK4/6抑制剂瑞波西利（ribociclib）联合来曲唑显著改善了HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者的PFS。尽管如此，迄今为止，针对 HR+晚期乳腺癌的一线联合靶向治疗的临床试验，只纳入了绝经后患者，缺乏针对 50 岁以下 HR+/HER2-的绝经前晚期乳腺癌 患 者一线联合治疗的临床证据。另外，在MONALEESA7 临床试验关于疗效和安全性的早期分析中，瑞波西利联合内分泌治疗比单独内分泌治疗的PFS显著延长。4目的评估瑞波西利联合内分泌治疗 他莫昔芬或非类固醇芳香化酶抑制剂（nonsteroidal aromataseinhibitor，NSAI）和戈舍瑞林（goserelin）抑制卵巢功能对HR+/HER2-的晚期绝经前乳腺癌患者的疗效和安全性。5研究设计研究条件：从全球30个国家和地区的188个研究机构共纳入 672 例患者参与 MONALEESA7研究（NCT02278120）。研究时间：2014年12月17日至2016年8月1日。研究方法：国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的期临床研究。研究对象：1859岁，入组时为绝经前或围绝经期；经病理组织学或细胞学证实为 HR+/HER2-的乳腺癌；局部区域复发或转移性疾病，无法进行根治性治疗；ECOG PS 评分 0 或 1；可测量的疾病 按照实体瘤疗效评价标准（ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版至少有一个可测量的病变 或至少一个主要的溶骨性病变。排除标准为既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗、晚期乳腺癌后接受过内分泌治疗、炎症性乳腺癌、中枢神经系统转移、有症状的内脏疾病，或临床上有意义的失控心脏病或心脏复极异常等。分层因素为肝或肺转移（是vs.否）、既往晚期疾病化疗（是vs.否）和内分泌联合用药（他莫昔芬vs.NSAI）。干预措施：入组患者1 1随机分配到口服瑞波西利+内分泌治疗组或安慰剂+内分泌治疗组，研究设计见图1。符合入组HR+/HER2-患者（n=672）1 1随机分配瑞波西利组：瑞波西利600 mg/d，连续口服3周，停1周+内分泌治疗（他莫昔芬 20 mg/d 或阿那曲唑1 mg/d）+戈舍瑞林3.6 mg皮下注射（于每周期第1天）（n=335）安慰剂组：安慰剂600 mg/d，连续口服 3 周，停 1 周+内分泌治疗（他莫昔芬 20 mg/d 或阿那曲唑1 mg/d）+戈舍瑞林3.6 mg皮下注射（于每周期第1天）（n=337）RECIST V1.1评价疾病进展，672 例患者全部纳入统计分析图1MONALEESA7研究的随机分层方案设计 评价指标：主要研究终点 PFS 既往文献已经 报 道，关 键 次 要 终 点 为 总 体 生 存 期（overallsurvival，OS），其 他 次 要 终 点 为 客 观 缓 解 率（objective response rate，ORR），临 床 获 益 率（clinical benefit rate，CBR），健康相关的生活质量（healthrelated quality of life，HRQOL）和安全性等。杨梅，等.MONALEESA7研究：瑞波西利联合内分泌治疗激素受体阳性绝经前晚期乳腺癌的疗效分析79循证医学2023 年第23卷第2期变量中位OS（95%）/月KaplanMeier估计总生存率（95%）24个月36个月42个月瑞波西利组（n=335）NE87.2（78.185.6）71.9（66.077.0）70.2（63.576.0）安慰剂组（n=337）40.9（37.8NE）81.8（77.185.7）64.9（58.770.4）46.0（32.058.9）风险比0.71（0.540.95）P0.009 73表1MONALEESA7终点结局缩写：NE，未计算出，not estimated。6主要结果从 20141217 到 20160801，总共 335 例患者被随机分配到瑞波西利试验组，337 例患者被分配到安慰剂组。截止 20181130，中位随访时间为 34.6 个月（最短为 28.0 个月），瑞波西利试验组治疗持续时间的中位数约为2年，比初步分析PFS时延长了 8 个月，安慰剂组治疗的持续时间中位数约为 1 年。瑞波西利组 42 个月的 OS 为 70.2%95%可 信 区 间（confidence interval，CI）63.576.0，安 慰 剂 组 为 46.0%（95%CI 32.058.9）。瑞波西利组的总体生存时间明显长于安慰剂组，死亡风险降低 29%（风险比 0.71，95%CI 0.540.95），见表 1；在亚组分析中，495 例接受芳香化酶抑制剂治疗亚组中，瑞波西利组在42个月时估计的 OS 为 69.7%（95%CI 61.376.7），安慰剂组为43.0%（95%CI 25.959.0），死 亡 风 险 比 为 0.70（95%CI 0.500.98）；在 177 例接受他莫昔芬治疗的患者中，瑞波西利组在 42 个月时估计的 OS为 71.2%（95%CI 58.080.9），安慰剂组为 54.5%（95%CI 36.069.7），死亡风险比为 0.79（95%CI0.451.38），如表2所示。值得特别关注的 3 级或4 级主要不良事件是中性粒细胞减少症（瑞波西利组为 63.5%，安慰剂组为 4.5%）、肝脏毒性反应（分别为 11%和 6.8%）以及 QT 间期延长（分别为1.8%和1.2%）。表2MONALEESA7终点结局亚组分析变量接受芳香化酶抑制剂联合治疗亚组KaplanMeier 估计42个月总生存率（95%）接受他莫昔芬联合治疗亚组KaplanMeier估计42个月总生存率（95%）瑞波西利组（n=335）69.7（61.376.7）71.2（58.080.9）安慰剂组（n=337）43.0（25.959.0）54.5（36.069.7）风险比0.70（0.50.98）0.79（0.451.38）PNENE7结论这项试验显示，在HR+/HER2-的绝经前晚期乳腺癌患者中，使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的 OS 比单独使用内分泌治疗显著提高。在更长时间的随访中，总体安全性良好，相关毒性可管可控。8评论50多年来，激素受体阳性乳腺癌的治疗一直专注于阻断雌激素受体信号通路，当患者对这一信号通路阻断的药物耐药而出现肿瘤进展，同时化疗并不能达到人们预期的改善生存预后的目的，而化疗相关的副作用使得治疗中断的问题也一直存在时，对新的治疗方法和治疗药物的需求就极为迫切。临床前研究发现细胞周期蛋白D1CDK4/6RB1复合物是雌激素信号介导的细胞增殖的主要介质。在激素受体阳性乳腺癌中，雌激素诱导细胞周期蛋白D1的表达，从而促进CDK4/6活性，导致80RB1过度磷酸化并促进细胞增殖。在小鼠模型中，去除细胞周期蛋白D1和CDK4可预防乳腺肿瘤。于是使用 CDK4/6 抑制剂治疗复发或转移性乳腺癌的临床试验就此展开。获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准开展临床试验 CDK4/6 抑制剂主要有三种：哌柏西利（palbociclib），瑞波西利（ribociclib）和阿贝西利（abemaciclib），联合内分泌相比单独内分泌治疗晚期乳腺癌在无疾病生存期上都取得显著改善。MONALEESA7 研究是其中开展的一项随机期试验，研究绝经前或围绝经期患者使用瑞波西利联合内分泌治疗方案对比单独内分泌治疗的总体生存期变化。和其他系列临床研究相比，MONALEESA7研究具有如下特点：第一也是最显著的特点，MONALEESA7研究专注于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。绝经前女性在整个乳腺癌患者中占有相当比例，这部分乳腺癌发生机制和肿瘤生物学行为与绝经后乳腺癌有差异，绝经前HR+/HER2-乳腺癌进展速度较快、侵袭性更强，但这些患者却对预后改善的要求更高，因此不能简单的把绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行卵巢功能抑制以后就跟绝经后 的患者应用完全同样的治疗和管理方案。MONALEESA7研究补充了绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌研究的空白，使得绝经前的这部分患者治疗方案有了直接的循证数据。第二，MONALEESA7 研究率先提供 CDK4/6抑制剂在绝经前晚期 HR+/HER2-乳腺癌的较为完整的总体生存期报告，而既往的研究缺乏这方面的详细分析。结果表明在 HR+/HER2-晚期绝经前乳腺癌患者中，瑞波西利联合内分泌治疗组的总生存期显著超过单独内分泌治疗组，进一步提供了瑞波西利适用人群的有效证据。第三，MONALEESA7研究的PFS亚组分析中，亚裔人群的风险比值为0.40（0.270.66），而非亚洲人群则为0.66（0.490.88），这样的结果对于中国患者来说更是一个意外之喜，当然这些结果也是需要后续的研究进行进一步证实。第四，在临床药物研究中，关注患者的生活质量 也 是 体 现 临 床 试 验 的 伦 理 人 文 精 神，MONALEESA7 试验对患者的生活质量进行了调查，在瑞波西利组335例患者和安慰剂组337例患者进行了EORTC QLQC30评估。与安慰剂相比，瑞波西利组在总体 HRQoL 中 TTD10%（time todeterioration，表示疾病恶化所需的时间）显著延迟（中位数，瑞波西利组和安慰剂组分别为35.8个月和23.3个月）。在疼痛方面，接受瑞波西利治疗的患者相比未接受治疗或接受安慰剂治疗的患者，可以获得更长的疼痛缓解时间（风险比0.65，95%CI0.450.92）；在疲劳方面也有类似的结果，接受瑞波西利治疗的患者疲劳状况也可以得到改善（风险比0.76，95%CI 0.561.02），总的来说瑞波西利治疗在延长患者全局健康状态和关键子领域的TTD方面表现出良好的效果，这对于提高患者的生活质量和治疗效果都有重要意义。但是，MONALEESA7 研究也有必须关注的问题。首先，MONALEESA7 试验在后续随访过程中，使用瑞波西利联合内分泌治疗组患者有126例出现疾病进展或者死亡，占37.6%，这在哌柏西利和阿贝西利的其他研究中都有相似的情况，提示CDK4/6 抑制剂治疗效果也有限，并不能顾及全部，而 MONALEESA7 研究也并没有回答精准筛选 适 应 性 人 群 的 问 题。后 续 有 研 究 对 期MONALEESA2、MONALEESA3和MONALEESA7试验的肿瘤样本进行了基于 PAM50 的回顾性和探索性分析，发现luminal B型、HER2enriched型和基底样型的疾病进展风险分别是 luminal A 型的1.44倍、2.31倍和3.96倍，提示CDK4/6抑制剂有着更加复杂的获益人群，如何确定受益人群仍然需要进一步的研究。其次，使用瑞波西利联合内分泌治疗方案的较多患者出现不良反应，在MONALEESA7试验初期报告中最常见的3级/4级不良事件包括中性粒细胞减少瑞波西利组 335 例患者中的 210 例（63%）/47（14%）和安慰剂组337例患者中的88例（26%）/12（4%）、丙氨酸转氨酶升高 18 例（5%）和5例（1%），甚至出现因为感染等不良反应停止治疗的患者。综上，对于晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6 抑制剂的出现的确给人们带来了新的曙光，而MONALEESA7研究专注于绝经前患者，给瑞波西利在绝经前患者中的使用提供了直接的循证医学证据，但是对于如何更加精准的筛选患者以及治疗带来的相关不良反应管理的问题，需要进一步研究和更多证据。杨梅，等.MONALEESA7研究：瑞波西利联合内分泌治疗激素受体阳性绝经前晚期乳腺癌的疗效分析81循证医学2023 年第23卷第2期参考文献1MAXIMOV P Y，LEE T M，JORDAN V C.The discovery anddevelopmentofselectiveestrogenreceptormodulators（SERMs）for clinical practiceJ.Curr Clin Pharmacol，2013，8（2）：135-155.2BUTT A J，MCNEIL C M，MUSGROVE E A，et al.Downstream targets of growth factor and oestrogen signallingand endocrine resistance：the potential roles of cMyc，cyclinD1 and cyclin EJ.Endocr Relat Cancer，2005，12（1S）：S47-S59.3YU Q，GENG Y，SICINSKI P.Specific protection againstbreast cancers by cyclin D1 ablationJ.Nature，2001，411（6841）：1017-1021.4YU Q，SICINSKA E，GENG Y，et al.Requirement for CDK4kinase function in breast cancer J.Cancer Cell，2006，9（1）：23-32.5SLAMON D J，NEVEN P，CHIA S，et al.Overall survivalwith ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancerJ.N Engl J Med，2020，382（6）：514-524.6FINN R S，MARTIN M，RUGO H S，et al.Palbociclib 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