1例毗邻颗粒链菌菌血症合并化脓性脑膜炎患者抗感染治疗的药学实践.pdf

药学与临床研究合理Pharmaceuticaland Clinical Research用药1例吡邻颗粒链菌菌血症合并化脓性脑膜炎患者抗感染治疗的药学实践任发燕1,严晓敏,姚可芳,刘金春3.4*1江苏省中医院药学部，南京2 10 0 0 0；南京鼓楼医院2 感染科；3药学部，南京2 10 0 0 8；4南京临床药学中心，南京2 10 0 0 8摘要毗邻颗粒链菌可以引起全身多部位感染，因缺乏标准的药敏试验使其治疗变得困难。临床药师以患者的临床疗效和安全性为切入点，结合患者的病情、检查结果和抗菌药物药代动力学/药效学特点协助医师制定合理的抗感染治疗方案，促进临床合理用药，最终患者临床症状、血培养及脑脊液相关检查得到明显改善。关键词毗邻颗粒链菌；菌血症；化脓性脑膜炎；合理用药中图分类号R969.3文献标志码A文章编号号16 7 3-7 8 0 6(2 0 2 3)0 3-3 6 3-0 3毗邻颗粒链菌是一种营养变异链球菌，是人类口咽部、肠道及泌尿生殖道的正常菌群，为条件致病菌，当机体免疫力下降时可引起菌血症、感染性心内膜炎和中耳炎等。毗邻颗粒链菌感染治疗较普通链球菌更加棘手，治疗失败率及死亡率较高2，临床药师应该利用自身优势通过综合分析各类抗菌药物抗菌活性、药代动力学/药效学(pharmacoki-netics/pharmacodynamics,PK/PD）特点及不良反应，协助临床优化抗感染治疗方案，提高临床治愈率。本文通过报道1例毗邻颗粒链菌菌血症合并化脓性脑膜炎患者抗感染治疗的药学实践，探讨临床药师在该类患者抗感染治疗及药学监护中的作用。1病例资料患者，女，2 8 岁，身高16 8 cm，体重53kg，体重指数(body mass index,BMI)18.78kgm。患者 7 d前无明显诱因出现发热，热峰38.5，恶心呕吐，乏力明显，服用藿香正气水无缓解；6 d前至本院急诊就诊，血常规、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP)均无异常，予奥美拉唑护胃、甲氧氯普胺止吐、对乙酰氨基酚退热等对症治疗后仍反复发热，先后给予头孢唑2 gbid ivgtt和克拉霉素缓释片0.5gqdpo抗感染治疗,疗效不佳,为求进一步治疗,收人感*基金项目江苏省研究型医院学会精益化用药科研基金(IY202114)作者简介任发燕，女，主管药师E-mail：r e n f a y a n 8 8 16 3.c o m*通信作者刘金春，男，主管药师E-mail：l i u j i n c h u n n j g l y.c o m收稿日期2023-01-10修回日期2 0 2 3-0 5-14染科。既往史：无特殊。辅助检查：血钠133.9mmolL-l,血钾3.43mmolL-l,呼吸道六项病原体核酸检测阴性。胸部CT：右肺结节。人院诊断：发热(病毒感染？非典型病原体感染？）；电解质紊乱；右肺结节。治疗经过：2 0 2 2 年6 月10 日，人院第1天，予左氧氟沙星0.5gqd ivgtt,联合更昔洛韦0.2 5gbidivgtt抗感染治疗。疗效不佳仍反复发热，血培养回报：两套四瓶均提示毗邻颗粒链菌。药敏结果：青霉素I,头孢曲松S,红霉素R,克林霉素R,利奈唑胺S,万古霉素S。辅助检查：腰椎穿刺脑脊液清亮、透明、无色；脑脊液常规：体液白细胞计数19 4.0 10%L，中性粒细胞比率46.4%；脑脊液生化：葡萄糖1.81mmolL-1,氯化物116.6 mmolL-1,蛋白定量2407.1mgL-l。修正诊断:败血症;化脓性脑膜炎；右肺结节。临床药师建议根据血培养结果调整治疗方案，停用左氧氟沙星、更昔洛韦，加用头孢曲松2.0 gqd ivgtt。患者输注头孢曲松后出现面部红疹伴瘙痒，考虑为过敏反应，停用头孢曲松，加用万古霉素0.5gq6hivgtt。人院第9天，万古霉素血药浓度：5.6 gmL-l，未达到指南推荐10 2 0 gmL-的参考范围,建议调整万古霉素剂量为1gq8h。人院第17 天，患者体温正常后再次出现反跳，热峰38.7,万古霉素血药浓度12.6 gmL-1已达标，脑脊液常规、生化等各项指标均较前显著改善，临床症状与发热不相符，临床药师建议停用万古霉素，临床采纳,调整抗感染治疗方案为利奈唑胺6 0 0 mgq12hpo。人院第2 0 天,患者无发热,利奈唑胺血药3632023Aug;31(4)1例毗邻颗粒链菌菌血症合并化脓性脑膜炎惠者抗感染治疗的药学实践浓度14.7 gmL-,血乳酸2.6 mmolL-l。利奈唑胺血药浓度超标且血乳酸升高，调整利奈唑胺剂量为300mgq12hpo。6 月30 日，患者出院。出院后继续口服利奈唑胺30 0 mgbid维持治疗。7 月4日感染科门诊复查血常规：无异常。利奈唑胺血药浓度2.6gmL-,血乳酸1.2 mmolL-,嘱停用利奈唑胺。患者治疗期间所用主要抗菌药物及疗效监测见图1。403938373635+左氧氟沙星0.5gqd更昔洛韦0.25 g bid头孢曲松万古莓利唑胺图1惠患者治疗期间所用主要抗菌药物及疗效监测2 讨 论2.1抗感染治疗方案选择患者根据药敏结果使用头孢曲松但出现过敏反应，临床药师通过查阅文献发现，毗邻颗粒链菌虽然体外对多数抗菌药物敏感但体内治疗失败率高，主要原因是该菌引起的感染病情进展迅速3。两项大样本临床研究结果显示4,5,毗邻颗粒链菌对头孢菌素类耐药率较高，在治疗过程中青霉素、头孢菌素类等均易出现耐药，而对万古霉素的敏感率达100%,且尚未发现耐万古霉素的菌株。结合患者血培养药敏结果，临床药师建议治疗方案调整为万古霉素，临床予以采纳。患者有发热、头痛、颈抵抗等临床症状,脑脊液常规与生化检查支持细菌性脑膜炎，考虑毗邻颗粒链菌败血症并发细菌性脑膜炎诊断明确。国内外各大指南均推荐细菌性脑膜炎首选抗菌药物有头孢曲松、头孢噻和万古霉素等16.7。患者予万古霉素治疗后体温逐渐恢复正常，治疗有效，但万古霉素血药浓度偏低，临床药师建议调整万古霉素剂量为1gq8h,临床予以采纳。患者在治疗的第10 天再次出现发热，但脑脊液常规与生化较前显著改善，临床医师排除耐药菌感染、新发感染等可能导致发热的原因。颅内感染万古霉素血药浓度在15 2 0 mgL-时可获得较好疗效8,药师考虑患者万古霉素脑脊液浓度可能未达标，但炎症指标正常，脑脊液各项检查均有显著改善，病情反复的可能性不大，体温反跳可能为药364物热。药物热一般发生于用药的第7 10 天，结合患者当前用药，药师检索了文献，未见碳酸钙D3片、奥美拉唑肠溶胶囊、地塞米松和甘露醇致药物热的相关报道，而万古霉素致药物热的报道较多9。考虑万古霉素致药物热可能性大，建议停用万古霉素。临床医生采纳药师建议，调整抗感染治疗方案为利奈唑胺6 0 0 mgq12hpo。利奈唑胺可作为万古霉体温表素耐药，或出现不良反应及无法耐受患者的替代方案，且利奈唑胺脑组织浓度较高，停用万古霉素第2天，患者体温恢复正常。免疫常规提示免疫球蛋白IgE147IUml-,可能与体内存在过敏反应有关。面部红疹伴瘙痒惠者再次发热2g0.5896#2.2根据血药浓度优化给药方案万古霉素是具有一定抗生素后效应（postantibi-oticeffect,PAE）的时间依赖性抗菌药物，PK/PD参数为药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值（ACUo24I/MIC)，目标范围推荐在40 0 6 50 mghL-0。A U C o-2 4l/1g98h0.6gq12h0.3gq12hMIC400mghL-1与有效性相关,6 50 mghL-1与更高的肾毒性风险相关,应用AUCo24h/MIC靶值监测时,推荐使用贝叶斯反馈叫。人院第9天,万古霉素血药浓度：5.6 gmL-l。临床药师通过贝叶斯反馈监测万古霉素AUCo24/MIC=190mghL-l,远低于指南推荐的参考范围，建议调整万古霉素剂量为1gq8h。人院第17 天，复查万古霉素血药浓度12.6 gmL-,贝叶斯反馈监测的AUCo24i/MIC=438mghL-,PK/PD靶值达标，但患者出现药物热，调整抗感染方案为利奈唑胺0.6 gq12h。利奈唑胺同样是具有一定PAE的时间依赖性抗菌药物,PK/PD参数亦为ACUo241/MIC。当谷浓度(Cmim)7mgL-l或AUCo24h300mghL-1 时,血小板减少风险显著增加,建议谷浓度维持在 2 7 mgL-12。人院第2 0 天,利奈唑胺血药浓度14.7 gmL-,血乳酸2.6 mmolL-l。临床药师考虑患者血乳酸升高与利奈唑胺有关，同时利奈唑胺血药浓度超标，建议调整剂量为30 0 mgq12h po。患者感染科门诊随访,复查利奈唑胺血药浓度2.6 gmL-l,血乳酸1.2 mmolL-l,血药浓度达标，血乳酸恢复正常，达到疗程，停用利奈唑胺。2.3药学监护患者使用万古霉素期间临床药师监护其血药浓度及不良反应，协助临床调整万古霉素剂量并判断万古霉素引起的药物热，调整抗感染治疗方案为利奈唑胺。血药浓度高暴露、利奈唑胺疗程大于15d、合并肾功能不全等是该药发生血液系统不良反应的高危因素13,14。患者接受利奈唑胺抗感染治疗后临床药师严密监护其血药浓度和相关不良反应，协助医师调整利奈唑胺剂量。药学与临床研究合理PharmaceuticalandClinicalResearch用药2016 edition of ESCMID guideline:diagnosis and treat-3总结ment of acute bacterial meningitisJ.Clin Microbiol In-毗邻颗粒链菌感染病情进展迅速，早期、精准fect,2017,32(10):726-32.的抗感染治疗是关键。合并脑膜炎时首选头孢曲8 李庆岗，程岗，张剑宁血药浓度监测在万古霉素治疗MRSA颅内感染中的价值J.中国临床神经外科杂松、头孢噻或万古霉素，利奈唑胺可作为万古霉志,2 0 2 1,2 6(4):2 43-5.素不耐受的替代方案。药师在药学监护过程中应密9SHARIFZADEH S,MOHAMMADPOURAH,TA-切监测万古霉素与利奈唑胺的血药浓度,并结合治VANAEE A,et al.Antibacterial antibiotic-induced疗效果、药物PK/PD及不良反应,为患者制订个体drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms化治疗方案，促进临床合理用药，保障患者安全。(DRESS)syndrome:a literature review J.Eur J ClinPharmacol,2021,77(3):275-89.参考文献10】何娜，苏珊，翟所迪，等中国万古霉素治疗药1 CHRISTENSEN JJ,FACKLAM RR.Granulicatella andabiotrophia species from human clinical specimensJ.JClin Microbiol,2001,39(10):3520-3.2 RUDRAPPA M,KOKATNUR L.Infective endocarditisdue to abiotrophia defectiva and its feared complica-tions in an immunocompetent person:rare,but real.J Glob Infect Dis,2017,9(2):79-81.3吕漫，罗洁丽，张友平毗邻颗粒链菌感染一例新医学，2 0 2 0,51(2):154-7.4 ALBERTI MO,HINDLER JA,HUMPHRIES RM.An-timicrobial susceptibilitiesofabiotrophiadefectiva,granulicatella adiacens,and granulicatella elegans J.Antimicrob Agents Chemother,2015,60(3):1411-20.5MUSHTAQ A,GREENWOOD-QUAINTANCE KE,COLENC,et al.Differential antimicrobial susceptibilities ofgranulicatella adiacens and abiotrophia defectivaJ.An-timicrob Agents Chemother,2016,60(8):5036-9.6GILBERT DN.The Sanford Guide to antimicrobialtherapy 2020 M Fang HW.Beijing:Peking UnionMedical College Press,2021.7HU JS,DENG XL,SUN D,et al.Interpretation of the物监测指南（2 0 2 0 更新版)解读.临床药物治疗杂志,2 0 2 1,19(1):12-6.11 RYBAK MJ,LE J,LODISE TP,et al.Therapeuticmonitoring of vancomycin for serious methicillin-resis-tant staphylococcus aureus infections:a revised con-sensus guideline and review by the American Societyof Health-system Pharmacists,the Infectious DiseasesSociety of America,the Pediatric Infectious DiseasesSociety,and the Society of Infectious Diseases Phar-macistsJ.Clin Infect Dis,2020,71(6):1361-4.12 ABDUL-AZIZ MH,ALFFENAAR JC,BASSETTI M,et al.Antimicrobial therapeutic drug monitoring incritically ill adult patients:a position paper J.Inten-sive Care Med,2020,46(6):1127-53.13 HANAI Y,MATSUO K,OGAWA M,et al.A retro-spective study of the risk factors for linezolid-inducedthrombocytopenia and anemia.J Infect Chemother,2016,22(8):536-42.14 IM JH,BAEK JH,KWON HY,et al.Incidence andrisk factors of linezolid-induced lactic acidosis J.IntJ Infect Dis,2015,31:47-52.Pharmaceutical Practice of Anti-infective Treatment for a Case of BacteremiaComplicated with Purulent Meningitis Caused by Granulicatella AdiacensREN Fayan,YAN Xiaomin,YAO Kefang,LIU Jinchun:-4*Department of Pharmacy,Jiangsu Hospital of Traditional Chinese Medicine,Nanjing 210000,China;2Infec-tious Disease Department;3Department of Pharmacy,Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008,China;Nanjing Medical Center for Clinical Pharmacy,Nanjing 210008,ChinaABSTRACT Granulicatella adiacens can cause systemic multisite infection and make treatment difficultbecause of its lack of standard susceptibility tests.Clinical pharmacists took the clinical efficacy and safetyof patients as the starting point,combined with the patients condition,examination results and pharmacoki-netic/pharmacodynamic characteristics of antibacterial drugs to assist physicians to develop reasonable anti-infection treatment plans and promote clinical rational drug use,and finally the patients clinical symptoms,blood culture and cerebrospinal fluid related examination were significantly improved.KEY WORDS Granulicatella adiacens;Bacteremia;Purulent meningitis;Rational medication365